Способ получения производных триазола Советский патент 1987 года по МПК C07D249/08 

113

Изобретение относится к способам получения производных триазола, общей формулы

ОН X

:N T; -CH2-c-c-co-NH(i)

TSi

R

Н

где R - 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 4-хлорфенил; X - водород или метил.

Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений, обладающих повышенной по сравнению с из вестными противогрибкоззой активностью.

Пример 1. А) Получение 3-ци- ано-2-(2,4-дихлорфенил)-1-(IH-1,2,4- триазол-1-ил)бутан-2-ола.

Пропионитрил (1,21 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) подвергают охлаждению до -72 С. Раствор норм-бу- тиллития в нормальном гексане (14,2 мл,1,55 молярньш) медленно добавляют, при этом температура реакционной смеси поддерживается равной -45 С. После перемешивания в течение примерно 30 мин медленно добавляют 2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2 ,4 -ди- хлорацетофенон (2,56 г) в безводном тетрагидрофуране (50 мл) при перемешивании в течение 20 мин, при этом температура смеси поддерживается равной -70 С. Перемешивание продолжают при этой температуре в течение одного часа, затем при -10 С - в течение 30 мин и далее производят добавление ледяной уксусной кислоты (10 мл) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Полученную таким образом реакционную смесь подвергают нагреванию до комнатной температуры (20 С) до достижения величины водородного показателя, равной 8 ед. рН, путем добавления бикарбоната натрия и экс- :трагируют с помощью этилацетата (три раза по 75 мл) .. Соединенные органичес- jKHe экстракты три раза промывают водой, сушат сульфатом магния, выпаривают и к остатку добавляют 20 мл простого эфира, что приводит к получению твердого кристаллического вещества белого цвета и жёлтого раствора. Твердое вещество отфильтровывают, растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и раствор вводят на быстродействующую хроматографичес72

кую колонку размером 11x2 см, заполненную 18 г двуокиси кремния, размер частиц которого соответствует ситу № 230-400. Процесс элюирования осу- ществляют с использованием 5%-ного (объемного) раствора ацетона в простом эфире при давлении 1 фунт/кв. дюйм (0,07 кг/см ). Диастереоизомер 1 соединения (I) элюируют первым в количестве 0,79 г. Т.пл. равна 178- 180°С.

Вычислено,%: С 50,2; Н 3,9; N 18,0.

C,,H,,0

Найдено,%: С 50,0; Н 3,8; N 17,9.

Диастереоизомер 2 соединения (I) элюируют следующим в количестве 0,244 г. Т.пл. равна 202-205°С.

Ьычислено,%: С 50,2; Н 3,9;N18,О.

C,,H,iCl2N O

Найдено,%: С 50,4; Н 3,9; N 17,6.

Б) Получение 3-карбамоил-2-(2,4- дихлорфенил)-1 - (Ш- I , 2,4-триазол-1- ил)бутан- 2-ол полугидрата.

З-Циано-2-(2,4-дихлорфенил)-1- (1Н-I,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ол (700 мл диастереоизомера 1) подвергают Нагреванию в течение 5 ч 30 мин при 90-95 С в 40%-ном (объемном) водном растворе серной кислоты. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре (20 С) в течение 19 ч, после чего добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната нат- рия. При этом величина водородного показателя повышается до 8 ед. рН. Этот раствор подвергают экстрагированию этилацетатом три раза по 50 мл. Смешанные органические экстракты промывают водой, сушат сульфатом магния и выпаривают с получением соединения (I) в количестве 105 мг после растирания с простым эфиром. Т.пл. равна 215-217°С. Вычислено,%: С 46,2; Н 4,5;N 15,6.

C,,.O,5H20,

Найдено,: С 46,8; Н 4,5; N 15,5.

Пример 2, 3-Карбамоил-2-(2,4- дифторфенил)- 1-(1Н-1,2,4-триазол-1- ил)бутан-2-ол 1/4 гидрат с т.пл.,равной 170-172 С получают по примеру 1 путем гидролиза соответствующего нитрила, но с использованием 80%-ной - ВОДНОЙ серной кислоты.

Вычислено,%: С 51,9;Н 4,8; N 18,6.

C,H,,05, l/4HjO

Найдено,%: С -52,0; Н 4,8; N 18,5.

313

П р и м е р .3, Получение 2-(2,4- дифторфенил)-3-(N-метилкарбамоил)-1 - (1Н-1,2,4-триазол-1-ил)бутан-2-ола.

Смесь диастереомерных нитрилов, получаемых по примеру 1 (А), (3,9 г) подвергают нагреванию в серной кислоте (80%, 100 мл) в течение 4 ч при 60°С. Эту реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой (200 мл) и карбонат кальция в количестве 50 г до- бавляют маленькими порциями в условиях внешнего охлаждения (ледяная ванна) . Полученную таким образом смесь фильтруют и отфильтрованный материал подвергают тщательному промыванию водой (200 мл) и метанолом (200 мл). Материал, полученный после промывания, добавляют к фильтрату, выпаривают до сухого продукта и остаток экстрагируют этилацетатом три раза по 100 мл. Эти экстракты соединяют, сушат сульфатом магния и выпаривают до получения твердого вещества белого цвета в количестве 2,73 г. Этот материал абсорбируют на двуокиси кремния в количестве 7 г путем растворения в минимальном количестве смеси, состоящей из хлороформа и метанола при объемном соотношении 5:1, добавляют двуокись кремния и выпаривают растворитель. Двуокись кремния добавляют в качестве суспензии в простом эфире к двуокиси кремния, находящейся в колонке в количестве 25 г, а элюирование осуществляют с помощью простого эфира, содержащего возрастающие количества этанола (2-10%). Часть наименее полярного амидного диастереоизомера элюируют первой в чистом состоянии и рекристаллизовы- вают из этилацетата с получением . бесцветных кристаллов одного изомера соединения (I) в количестве 105 мг. Т.пл. 223-225°С.

Вычисл-ено,%: С 53,0; Н 5,1; N 19,0.

С,, Н,5СШ40гНайдено,%: С 52,8; Н 5,3; N 18,7.

Оставшийся продукт элюируют в виде смеси, содержащей диастереоизо- мер,описанный выше, и его более полярный диастереоизомер при. соотношении 1:4, что определяют с помощью метода ядерно-магнитного резонанса. В результате .рекристаллизации из этилацетата получают, бесцветные кристаллы в количестве 404 мг, имеющие Т.пл., равную 186-189 С.

74

Вычислено,%: С 53,,0; Н 5,1; N19,0. C,,H,C1N40

Найдено,%: С 53,0; Н 5,1; N 19,4. Пример4. А) Получение 1-циа- но-2-(2,4-дихлорфенил)-3-(1Н-1,2,4- триазол-I-ил)-пропан-2-ола.

Схема 1. К 2-(2,4-диxлopфeнил)- 2- ( 1Н- 1 ,2,4-триазол-1-илметил)окси- рана (6,7 г) в диметилформамиде

(198 мл) при 60°С добавляют цианид натрия (2,84гв49мл воды) по каплям в течение 25 мин. Смесь нагревают до 60°С в течение 5 ч. Полученную таким образом реакционную смесь охлаждают,

выливают в воду (900 мл) и экстрагируют этилацетатом (три раза по 150мл). Соединенные органические экстракты промывают насьпценным водным рассолом, сушат с помощью сульфата натрия и выпаривают до сухого продукта, представляющего собой твердое вещество палево-желтого цвета в количестве 6,1 г, которое затем подвергают растиранию с простым эфиром. Полученное

твердое вещество рекристаллизовывают из смеси простой эфир/метанол с получением в результате соединения (I) в количестве 4,13 г (56% от теорети- ческого выхода). Т.пл. 2 7-219°С.

Найдено,%: С 48,3; Н 3,4;N18,4. C,,H,oCL,N,0

Вычислено,%: С 48,5; Н 3,4;N 18,8. Схема 2. Ацетонитрил в количестве 2,25 г растворяют в 100 мл.безводного тетрагидрофурана и полученный раствор охлаждают до -70 С азотом в ацетоновой ванне. Раствор норм-бутил- лития в гексане (39 мл) добавляют по каплям в течение 5 мин. После перемешивания в течение 45 мин при температуре -70 С добавляют по каплям в течение 15 мин 2,4 -дихлоро-2-(lH- l , 2 ,.4-триазол- 1-ил) ацетофенон (12,8г) в безводном тетрагидрофуране.

Перемешивание продолжают в течение 1 ч, при этом температура реакционной смеси равна -70°С. Добавляют по каплям ледяную уксусную кислоту (20 мл) в тетрагидрофуране (20 мл).

Охлаждающую ванну удаляют и реакционную смбсь нагревают до О С, Реакция прекращается путем вьшивания в воду (500 мл). Твердый карбонат натрия добавляют до повышения величины

водородного показателя до 8 ед. рН. После экстракции этилацетатом (три раза по 75 мл) смешанные органические экстракты промьшают насыщенным

51

рассолом (три раза по 50 мл), сушат сульфатом натрия и выпаривают с получением твердого продукта палево- желтого цвета, который тщательно промывают простым эфиром с получением в результате соединения (I) в количестве 6,61 г, что составляет 44,5% от теоретического выхода. Этот продукт идентичен продукту, получаемому по схеме 1, что подтверждается методами ядерно-магнитного резонанса и ИК-спектроскопии.

Б) Получение 1-карбамош1--2(2,4- дихлорфенил)-3-(1H-I,2,4-триазол-1- ил)пропан-2-ола,

. -Циано-2-(2,4-дихлорфенил)-3- (Ш-1 ,2,4-триазол-1-ил)пропан-2-ол (1,0 г) нагревают до 60 С и выдерживают при этой температуре в течение 2,5 ч в серной кислоте (10 мл, 80%-ная). Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, осторожно обрабатывают водой (100 мл) и рН смеси доводят до 9 при помощи твердого гидрата окиси натрия. Полученный раствор экстрагируют метиленхло- ридом (3 раза по 50 мл) и соединенные экстракты выпаривают до смолы, которую подвергают хроматографии на двуокиси кремния, элюированной метил енхлоридом, содержащим 3%(объемных) метанола, с увеличением содержания метанола до 6%. Фракции, содержащие продукт, собирают и выпаривают до получения 0,91 г белого твердого вещества. Оно растворяется в смеси ацетона и метиленхлорида при температуре дефлегмирования, а продукт осаждают добавлением гексана, в результате чего получают мелкие кристаллы (0,61 г). Т.пл. 144-145,5°С.

Проводят элементный анализ (после сушки при температуре 80 С).

Вычислено,%: С 45,7; Н 3,8;N17,8.

C,jHiiCl N40i

Найдено,%: С 45,5; Н 3,8; N 17,5.

Соединение, содержащее R-4-хлорфе нил, Х метил, получают аналогично.

И р и м е р 5. Фармацевтические композиции для лечения грибковых инфекций получают следующим образом.

(а) Капсула: 7 мае.ч. соединения по примеру 1(Б) или 4 (Б) гранулируют с 3 ч. маисового крахмала и 22 ч. лактозы, а затем добавляют 3 ч. маисового крахмала и 1 ч, стеарата магния, после чего смесь снова гранули

476

руют и ею заполняют жесткие желатиновые капсулы.

(б)Крем: 2 мае.ч. соединения по примеру 3 растворяют в 10 ч. пропи- ленгликоля и перемешивают с 88 ч. исчезающего кремового основания.

(в) Цессарий: 2 мае.ч, соединения по примеру 2 суспендируют в 98 ч. теплого ожиженного основания суппозиториев, смесь сливают в формы и отверждают.

Испытания противогрибковой активности.

Соединения формулы (I) могут быть использованы для лечения топических грибковых заболеваний, вызываемых видами Кандида, Трихофитон, Микроспо- рум, Эпидермофитон, или грибковых заболеваний слизистой ткани, вызываемых Кандида альбиканс, а также систематических грибковых инфекций.

Оценка противогрибковой активности соединений (I) в живом организме проводится с помощью серии доз с различным уровнем концентрации, вводимых путем -внутривенной или внутрибрю- шинной инъекции либо путем орального ввода мышам, которым инокулирован штамм Кандида альбиканс.Активность оп- ределяют при вскрытии группы обработанных мьш1ей после смерти по сравнению с группой необработанных мьш1ей через 48 ч. Уровень дозировки, при котором обеспечивается 50%-ная защи- та () от летательного эффекта от инфекции, определяется таким образом.

Для лечения людей противогрибковые соединения (I) могут быть введе- . ны в чистом виде, но в общем случае они вводятся в смеси с фармацевтическим носителем, выбранным в зависимости от предполагаемого способа введения в организм и стандартной фармацевтической практикой. Противогрибковые соединения могут быть введены орально в форме таблеток, содержащих такие наполнители как крахмал или лактоза, в капсулах или гранулах, в чистом виде или в смеси с наполнителями, в форме эликсиров или суспензий, содержащих вкусовые или окрашивающие агенты. Они могут быть введены парентерально, например внутривенно, внутримьщ1ечно или подкожно. При парентеральном вводе оптимальным способом является ввод стерильных водных растворов, которые могут содержать и другие субстанции, напри

713

мер соли или глюкозу, с тем, чтобы сделать эти растворы изотоническими по отношению к крови.

При оральном и парентеральном применении для лечения людей дневная дозировка противогрибковых соединений (I) составляет соответственно от 0,1 до 5 мг на 1 кг живой массы (в разделенных дозах). Эти таблетки или капсулы соединений содержат примерно от 5 мг до 0,5 г активного соединения для приема за один раз, за два раза либо за несколько раз. Врач в каждом конкретном случае может определить действительную дозировку, которая является наиболее пригодной для данного пациента, и зависит от возраста, веса и реакции данного пациента на лекарственный препарат.Указанные выше дозировки приведены в качестве примеров для усредненного случая и в отдельных .случаях могут быть увеличены или уменьшены.

Противогрибковые соединения (I) могут быть введены в организм в форме суппозитариев (свечей) или пессария или могут быть применены топически в форме лосьонов, кремов, лани- ментов или присыпок (порошков). Например, они могут быть введены в организм в виде кремов, в которые введены противогрибковые соединения, состоящих из водной эмульсии полиэти- ленгликолей или жидкого парафина. Они также могут быть введены в концентрации от 1 до 10% в мази, содержащей отбеленный воск (бельй воск) или более мягкое парафиновое основание вместе с необходимыми стабилизаторами и консервантами.

Соединения (I) и их соли характеризуются активностью против большого числа растительных патогенных грибков (плесени), включая, например, различные виды ржи, милдью и плесневого грибка. Соединения являются пригодными для обработки растений и семян с тем, чтобы исключить или воспрепятствовать возникновению этих заболеваний.

Для целей садоводства и сельского хозяйства соединения (I) и.их пригодные для применения в сельском хозяйстве и садоводстве соли представляется предпочтительным использовать в форме композиции, приготовленной таким образом, чтобы она была пригодна для данного специального примене78

ния и удовлетворяла необходимым требованиям. Так,соединения (I) могут быть использованы в форме порошков - дустов или гранул, удобрений для се- мян, водных растворов, дисперсий или эмульсий, применяя методы погружения, опрыскивания, а также аэрозолей и дымов. Композиции также могут быть применены в форме диспергируемых порошков, гранул или концентратов, которые перед использованием необходимо разбавлять. Такие композиции могут содержать такие обычные носители, растворители или добавки, которые хорошо известны и пригодны для применения в сельском хозяйстве и садоводстве и производятся обычными методами.

В таблице приведены величины доз

РДуо (мг/кг), полученные при оральном введении самцам мьшей, зараженным Кандида альбиканс. Для сравнения приведены данные для наиболее эффективного из используемых в настоящее

время препаратов - кетоконазола и

ближайшего аналога по структуре. ,:г

Соединения общей формулы (I) менее токсичны в сравнении с кетокона- золом. Так, величина ДЦ до лгая соединения 4 превышает 750 мг/кг (при

оральном введении мышам), для кетоконазола ЛД 51-1 составляет 620 мг/кг.

Таким образом, соединения общей формулы (I) в 10-20 раз превосходят

известный препарат по противогрибковой активности и при этом менее токсичны .

40

Формула изобретения

Способ получения производных три- азола общей формулы

онх

N N-CH2-t;-С-СО-ЫНт, R Н

где R - 2,4-дихлррфенил, 2,4-дифторфеншт, 4-хлорфенш1; X - водород или метил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

ОН X

К ЬСК2-С-С-Ш,

k

где R и X имеют указанные значения, подвергают контролируемому гидролизу.

н а к а м:

Редактор П.Гереши

Составитель С.Полякова

Техред И.Попович Корректор А.Обручар

Заказ 1983/58 Тираж 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.А/5

Производственно-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная,4

02.02.83 при X - СНд.

Изобретение касается гетероциклических соединений (I),.в частности производных триазола общей формулы: CH N-CH N-N-CHj-C(OH)(X)-CH(Xt)- C(0)NHJ, где X, - 2,4-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил; Х - Н,СНд, которые как обладающие противогрибковой активностью могут быть использованы в сельском хозяйстве. Для выявления биологической активности веществ указанного ряда получены новые (I). Получение их ведут гидролизом соответствующего нитрила в кислой среде, в основном , при кипячении. Выделение (I) ведут экстракцией с последующим упариванием экстракта и хро- матографированием. (I) могут быть использованы для лечения грибковых заболеваний человека, злаковых растений или в садоводстве (против патогенных грибков). В сравнении с ке- токоназолом (Г) менее токсичны и проявляют противогрибковый эффект в 10-20 раз больще. 1 табл. СО см