JO
Содержание ацикловира в моче после орального дозированного введения крысам ацикловира и 6-деэоксиацикло- внра дано в табл.1.
Сравнение содержания в плазме ацикловира после орального дозированного введения крысам б-дезоксиацикло-- вира Показано в табл.2.
Изучение токсичности.
Четырем собакам Бигля (две женские особи и две мужские) дают 6-дезокси- ацикловир per os (один раз в день в течение 5 дней) в количестве 40 мг/кг в день. Отрицательного воздействия
11306477
Изобретение относится к способу получения 2-амино-9-( 2-оксиэтоксиме- тил)-9Н-пурина - нового биологически активного соединения, которое может найти применение в медицине.
Цель изобретения - изыскание новых производных пурина, обладаюпщх НИ31СОЙ токсичностью, высокой противовирусной активностью и более высоким уровнем поглощения из желудочно- кишечного тракта.
Пример 1. 2-Амино-9-(2-окси- этоксиметил)-9Н-пурин.
Смесь 2,48 г (7,13 мм) 2-амино-6- хлор-9-(2-бензош10ксиэтоксиме гил)-пу- на одну мужскую особь и одну женскую рина, 250 мл абсолютного этанола, е обнаружено после их умерщвления в 1,9 кл триэтиламина и 0,6 г 5% палла- конце периода введения препарата и дия на активированном у;гле встряхи- на одну мужскую особь и одну женскую
После их умерщвления через 2 недели 20 после окончания введения препаратам Противовирусное действие, 70 мышей СД1 инфицируют вирусом герпес типа 1 штамма 1С1 300 ЛДд, введя внутрицеребрально 0,025 мл. Мы- шей разделяют на группы по 10 в каждой, одну группу оставляют в качестве контрольной, не зараженной сом, а остальным группам вводят соответственно ацикловир в дозировке 30 100 мг/кг, подкожно (S,C), орально и внутрибрюшинно (i.p), соединение примера 1 (6-дезоксиацикловир) в дозировке 100 мг/кг подкожно (S.C), орально и внутрибрюпшнно (i.p), Опыт- 35 ные группы получают дозы препарата через 2-3 ч после инфицирования и дважды в день в течение 4 дней.Оценку производят через 14 дней и фиксируют время выживания.
40 Полученные результаты представлены в табл.3.
Проведенные биологические испытания 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметйл)- 9Н-пурина (6-дезоксиацикловира) по- 45 казывают, что полученные в условиях предлагаемого способа соединения обладают высокой активностью, малотоксичны и быстрее поглощаются из желудочно-кишечного тракта чем ацикловир, Фо рмула изобретения Способ получения 2-амино-9-(2-ок- сиэтоксиметкп)-9Н-пурина формулы
вают в среде водорода при начальном давлении 3,52 кг/см при комнатной температуре в течение 10 ч. Смесь профильтровЬгвают, добавляют 0,265 г свежего палладиевого катализатора и 1,9 мл триэтиламина и встряхивают в среде водорода еще в течение 6 ч.
Зтанольный раствор после фильтрования через фильтр из целита упаривают в вакууме и полученный белый остаток экстрагируют кипящим бензолом несколько раз. Бензольные экстракты, содержащие 2-амино-9-(2-бен- зоилоксиэтоксиметил)-9Н-пурина, концентрируют, добавляют 20 мл 40%-ного водного метиламина и 20 мл метанола и упаривают в открытой колбе на паровой бане досуха. Полученную смесь растирают с простым дизтиловым эфиром для удаления N-метидбензамида, а затем перекристаллировывают из 100%-ного этанола, получают 0,91 г (60%) 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметш1)- ,9Н-пурин в виде аналитически чистых гранул, т,пл. 186-187, 5°С.
Проводят биологические испытания 2-амино-9-(2-оксиэтоксиметил)-9Н-пу- рина (6-дезоксиацикловира) . ,
Методика проведения экспериментов, Крысам (мужские особи длинных крыс Эванса) дозированно вводят с помощью внутрикишечной иглы препарат и помещают их в метаболические клетки, где происходит разделение мочи и фекалиев. Образцы собранной мочи и плазмы анализируют на содержание ацикловира методом радиоиммунопробы. 6-Деоксиацикловир не взаимодействует с антисывороткой, используемой при проведении этой пробы.
55
. «О
НгТЗ
Н ОШ-ШгОН
отличающийся тем, что 2-амино-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)- 9Н-пурин формулы
Содержание ацикловира в моче после орального дозированного введения крысам ацикловира и 6-деэоксиацикло- внра дано в табл.1.
Сравнение содержания в плазме ацикловира после орального дозированного введения крысам б-дезоксиацикло-- вира Показано в табл.2.
Изучение токсичности.
Четырем собакам Бигля (две женские особи и две мужские) дают 6-дезокси- ацикловир per os (один раз в день в течение 5 дней) в количестве 40 мг/кг в день. Отрицательного воздействия
на одну мужскую особь и одну женскую е обнаружено после их умерщвления в конце периода введения препарата и на одну мужскую особь и одну женскую
55
. «О
НгТЗ
Н ОШ-ШгОН
отличающийся тем, что 2-амино-9-(2-бензоилоксиэтоксиметил)- 9Н-пурин формулы
3 ,
ы N 2 N
CHiOCH HjOCH - §):
Таблица 1
о 5 я
/ Образец, ч Содержание в моче в виде
ацикловира, % (животное)
Ацикловир 6-Дезокси- ацикловир
50-24-67,0(1)
24-48 -.0,2(1)
200-24-69,1(1)
24-48-0,3(1)
250-4819,2(4)
Таблица2
После Концентрация в плазме
введе- 1
ния ацикловира 6-Дезоксиацик- 20 мг/кг,ловира
ч (крыса I) (крыса 3)
,7530
13 0318,6
22,4817,5 4. 0,93 6,7 60,344,06 200,10,25
13064774
деблокируют, обрабатывая метиламином при температуре кипения реакционной сме си,
)
U2 3+3 1+А 2+А 2+5
2+2 3+3 5+4
1+2+1+4 2+5 3+6 1+8 1 выживание
2+2 2+4 2+5 2+7 1 выживание
6-дезоксиацик- ловир (i.p)
1+2+2+3 1+4 4+6 1+8
Редактор 0.Головач
Составитель В.Волкова Техред И.Попович
Заказ 1470/58Тираж 372Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4
ТаблицаЗ
0,289
0,325 0,186 0,242
0,233
Корректор М.Шароши
Изобретение касается производных полициклических азотсодержащих соединений, в частности получения 2-амино-9- 2-оксиэтоксиметилЗ-9Н-пу- рина (ОП), которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - изыскание новых производных пурина, обладающих низкой токсичностью, высокой противовирусной активностью. Синтез ОП ведут обработкой 2-амино-9-(2- бензоилоксиэтоксиметил)-9Н-пурина метиламином в среде метанола при кипении реакционной массы. Выход ОП 6,0%, т.пл. 186-187,. Испытания ОП показывают, что он малотоксичен и обладает высокой активностью, причем он быстрее поглощается из желудочно-кишечного тракта, чем извест- :ньш ацикловир. 3 табл. с S СО с со О5 4 
| Вейганд-Хильгетаг | |||
| Современные методы эксперимента в органической химии | |||
| - М.: Химия, 1968, с.361. |
