Способ получения производных пурина Советский патент 1987 года по МПК C07D473/32 A61K31/52 A61P31/12 

Изобретение относится к способу получения производных пурина - новых биологически активных соединений,, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - новые производные пурина, обладающие более высокой противовирусной активностью при сохранении низкой токсичности.

Пример 1. а) 2-Амино-9-//2- бензоилокси-1-бензоилоксиметилэтокси (метил)-6-хлор-9Н-пурин.

Смесь 7,0 (41,2 ммоль) 2-амино-6- -хлор-9Н-пурина, 4,55 г (34,4 ммоль) сульфата аммония и 200 мл гексаметил дисилазана кипятят в атмосфере азота при перемешивании в течение 5 ч. Полученный продукт сублимируют, добавляют 8,8 г (23,6 ммоль) 2-0-(ацетил метил)-,3-бис-(0-бензоил)глицерина примерно, в 10 мл бензола. Смесь нагревают в течение 1,5 ч на масляной бане при пониженном давлении с перегонной насадкой. Затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную массу разбавляют метанолом и оставляют на паровой бане еще на 30 мин. Затем смесь промывают водой и экстрагируют трижды этилацетатом, органический слой отделяют и сушат с помощью безводного сульфата магния в течение примерно 30 мин, после чего смесь фильтруют, промывают этилацетатом, .а затем быстро упаривают. После пропускания через хроматографи- ческую колонку и злюирования (ацетон 6:1) получают указанное в заготовке соединение в виде аналитически чистого белого кристаллического вещества с „„ 130-131°С.

б) 2-Амино-9-//2-бензоилокси-1-бе зоилоксиметилзтокси(метил)-9Н-пурин

Смесь 3,393 г (7,04 ммоль) 2-ами- но-9-(2-бензоилокси-1-бензоилокси- метилзтокси)метил -6-хлор-9Н пурина 100 мл этанола, 100 мл тетрагидрофу- рана, 1,9 мл триэтиламина добавляют к 0,600 г Pd-C катализатора в колбе Парра. Смесь встряхивают под атмосферой водорода в течение 24 ч. Pd-C отфильтровывают через Целитовый фильтр и добавляют 0,650 г свежего Pd-C в реакционную смесь, после чего в течение 4 дней проводят гидрогнизацию. После пропускания продукта реакции через хроматографическую колонку и использования 100% , 4:1 ,; :ацетон и 100% ацетона почают указанное соединение, Т 132

10

15

133°С, выход 2,037 г (65%).

П р и м е р 2. 2-АМИНО-9-(2-окси- -1-оксиметилэтокси)метил -9Н-пурин.

Смесь 0,844 г (1,88 ммоль) 2-ами- но-9- (2-бензоилоксил-бензоилокси- метилзтокси)метил -911- пурина и 100 мл 40%-ного водного раствора метиламина перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь упаривают и получают желтый маслянистый продукт, который затем промывают водой. Затем водный слой дважды экстрагируют хлористым метиленом. Водный слой, содержащий продукт, упаривают и получают желтое масло. После перекристаллизации масла из горячего ацетонитрила получают указанное соединение в виде аналитически чистого твердого вещества цвета слоновой кости, Тр 148-151°С, выход 0,23 г (51%)

Проведены биологические испытания. Определено противовирусное действие.

40 мьшей CDI инфицируют вирусом герпес типа I штамма 1С1 300 ЛД. введя внутрицеребрально 0,025 мл.

Мьшей делят на 4 группы по 10 в каждой, I группу оставили в качестве контрольной. Опытная группа 1 получала 100 мг/кг дозы соединения примера 3, опытная группа 2 получала 100 мг/кг дозы соединения примера 1 б и опытная группа 3 получала 100 мг/кг дозы ацикловира в качестве положительного контроля. Времена выживания фиксируют в течение 14 дней и сравнивают как показано в таблице.

20

25

30

рольная

1

Конт-

1+2 4+2+4+3 1+4 0,37

1+9-1+0 8 выживаний0,02

1+4 2+4+3+5 1+71+81+9 1 вьтивание0,17

1+2 1+3 1+3 1+4. 2+5 2+6 1+13 1 выживание 0,21

31342421

Проведенные испытания показали,где R|-Rj - гидроксил или Rj-R -eeH- что производные пурина, полученныезоилоксигруппа,

в условиях предлагаемого способа неотличающийся тем, что

обладают токсичностью и более актив-производное пурина формулы ны чем ацикловир в отношении вируса

герпес.С1 ,

Формула изобретения ,

Л JC /

Способ получения производных пури- Н2 sjVj

на общей формулы|

г4mrOCH-cHjOC-ocjHs

H,NV /CHjOCOCeHs

I15 .

СНо-ОСН-СН Т5подвергают каталитической гидрогениI зации и в случае необходимости полуCn2Riченный продукт подвергают гидролизу.

Изобретение касается производных пурина, в частности соединений общей формулы I -N Ч сн H,N-C N-C-NCHj -OCH R,-CH,jR2, , где R,, R-j - гидроксил, или R,, Rj - бензоилоксигруппа, обладающие антивирусной активностью, что позволяет использовать их в медицине. Для вы- явления фармакологических свойств у производных пурина были получены новые соединения 1. Их синтез ведут из 2-амино-6-хлор -9 (2-бензоилокси-1- бензош10Ксиметилэтокси)метилЗ-9Н- пурина, который подвергают каталитической гидрогенизации и, в случае необходимости, полученный продукт подвергают гидролизу. Исследования I показывают, что они обладают более высокой антивирусной активностью в отношении вирусов герпес, чем адикло- вир, при этом они относятся к категории малотоксичных соединений. OJ