Способ получения алкалоидов группы витасомнина Советский патент 1987 года по МПК C07D231/54 

Изобретение относится к усовершенствованному способу синтеза алкалоидов группы витасомЯина общей формулы

Н.

,Ph

где 1а R CHj, 16 R Н,

Цель изобретения - увеличение выхода алкалоидов группы витасомнина и расширение ассортимента целевых продуктов способа.

П р и м е р 1.К2,Ог(0,012 моль) р-гидрокси-5-метил-4-оксо-3-фенил- пирролидина (1,2-в)-пиразола прибавляют 5 мл хлористого тионила и кипятят 3 ч с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют эфиром. Эфирньш ра створ сушат сульфатом натрия, частично упаривают и отфильтровывают 5-метил-4-оксо-3-фенил-5Пример 2, 2.14 г (0,01 моль) 5 гидрокси-4-оксо-3-фенилпирролидина (1,2-в)-пиразол в 4 МП хлористого тионила кипятят 3 ч,реакционную смесь

0 охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. После высушивания эфира и упаривания вьщеляют 4-оксо-З- фенил-5-хпорпирролидина (1,2-в)-пиразол (116) с выходом 75%.

5 г (0,0075 моль) соединения 116 растворяют в 50 мл метанола и . прибавляют 0,28 г боргидрида натрия. После частичного упаривания метанола отфильтровывают 4-гидрокси-З-фенил20 5-хлорпирролидина1 (1,2-в)-пиразол (та) с выходом 90%.

1,57 г (0,0067 моль) спирта III6 растворяют в смеси метанол-диоксан 4:1 и прибавляют 1 мл 50%-ного вод30

35

40

хлорпирролидина (1,2-в)-пиразол (На) 25 ого раствора едкого кали. Реакцион- с выходом 11 Jo,

2,1 т (0,0092 моль) На растворяют в 60 мл метанола и прибавляют 0,34 г боргидрида натрия. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, метанол частично упаривают и еще раз отфильтровывают 5-метил-1-гидрокси-3-фенил-. 5-хлорпирролидина (1,2-в) пиразола (Ilia), выход равен 99%.

К 2,26 г (0,0091 моль) Ilia в растворе диоксан-метанол 1:1 прибавляют 1 мл 50%-ного водного раствора едкого кали и вьщерживают реакцион- Hyto смесь при 20°С в течение 48 ч. Растворитель удаляют, остаток разбавляют водой, экстрагируют эфиром и сушат сульфатом натрия. После упари вания эфира кристаллизуется 5-метил- 4-оксо-З-фенилпирролидина (1,2-в)- пиразол (iVa) с выходом 90%.

1,74 г (0,0082 моль) IVa и 1,5 мл гидразингидрата кипятят в течение I ч до исчезновения исходного бицик- лического кетона. Прибавляют 1,2 г едкого кали, упаривают избыток гидразина и греют реакционную смесь по

прекращения выделения азота.Реакционную смесь охлаждают5разбавляют водой, экстрагируют эфиром и сушат сульфатом натрия. Эфир упаривают и выделяют соединение Та из смеси эфир-гек- сан. Перекристаллизовывают из гекса- на. Т.пл. 67-68°С. Выход 71%. Найденую смесь выдерживают при комнатной температуре 48 ч. Растворитель упаривают на пленочном испарителе, разбавляют реакционную смесь, водой и экстрагируют эфиром. После высушивания эфира последний частично удаляют в вакууме, прибавляют гексан и отделяют 4-оксо-З-фенилпирролидина (1,2-в)-пиразол (IV6) с выходом 81%„

0,99 г (0,0054 моль) соединения IV6 и 1 мл гидразингидрата в триэти- ленгликоле кипя тят в течение 1 ч. Прибавляют 0,5 г едкого кали, избыток гидразингидрата упаривают и нагревают реакционную смесь до пре- краш;ения вьщеления азота. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют эфиром и сушат сульфатом натрия. Эфир упаривают и

45 кристаллизуют соединение 16 из гек- сана. Т.пл. 117-118°С. Выход 68% (0,68 г). Найдено, %: С 78,2, Н 6,5, N 15,3. CiJLHijN. Вычислено, %: С 78,2, Н 6,5; N 15,3.

50 Спектр 0,5 м.д. j Гц: 2,80м (4H) 4,00 м (2Н, j 6,0), 7,25с (5.4), 7,60 с (Н).

Физико-химические и спектральные характеристики соединения 16 полнос55 тью идентичны: известным спектрам.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет увеличить выход алкалоидов группы витасомнина до 37-49%

но, %: С 78,8 Н 7,0; N 14,1 . С,, Вычислено, %: С 78,8; Н 7,1.,N 14,1. Спектр ПМР,8 м.д. j Гц: 1,16д (ЗН, j 7,0 Гц), 2,98 м (4Н), 5,08 м (Н),

7,06 м (5Н), 7,60 с (Н).

Пример 2, 2.14 г (0,01 моль) 5 гидрокси-4-оксо-3-фенилпирролидина (1,2-в)-пиразол в 4 МП хлористого | тионила кипятят 3 ч,реакционную смесь

охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют эфиром. После высушивания эфира и упаривания вьщеляют 4-оксо-З- фенил-5-хпорпирролидина (1,2-в)-пиразол (116) с выходом 75%.

г (0,0075 моль) соединения 116 растворяют в 50 мл метанола и . прибавляют 0,28 г боргидрида натрия. После частичного упаривания метанола отфильтровывают 4-гидрокси-З-фенил 5-хлорпирролидина1 (1,2-в)-пиразол (та) с выходом 90%.

1,57 г (0,0067 моль) спирта III6 растворяют в смеси метанол-диоксан 4:1 и прибавляют 1 мл 50%-ного раствора едкого кали. Реакцион-

30

35

40

25 ого раствора едкого кали. Реакцион-

ную смесь выдерживают при комнатной температуре 48 ч. Растворитель упаривают на пленочном испарителе, разбавляют реакционную смесь, водой и экстрагируют эфиром. После высушивания эфира последний частично удаляют в вакууме, прибавляют гексан и отделяют 4-оксо-З-фенилпирролидина (1,2-в)-пиразол (IV6) с выходом 81%„

0,99 г (0,0054 моль) соединения IV6 и 1 мл гидразингидрата в триэти- ленгликоле кипя тят в течение 1 ч. Прибавляют 0,5 г едкого кали, избыток гидразингидрата упаривают и нагревают реакционную смесь до пре- краш;ения вьщеления азота. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют водой, экстрагируют эфиром и сушат сульфатом натрия. Эфир упаривают и

45 кристаллизуют соединение 16 из гек- сана. Т.пл. 117-118°С. Выход 68% (0,68 г). Найдено, %: С 78,2, Н 6,5, N 15,3. CiJLHijN. Вычислено, %: С 78,2, Н 6,5; N 15,3.

50 Спектр 0,5 м.д. j Гц: 2,80м (4H 4,00 м (2Н, j 6,0), 7,25с (5.4), 7,60 с (Н).

Физико-химические и спектральные характеристики соединения 16 полнос55 тью идентичны: известным спектрам.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет увеличить выход алкалоидов группы витасомнина до 37-49%

с одновременным сокращением числа стадий и, кроме того, синтезировать не только витасомнин, но и его производные, ; которые представляют интерес, как потенциально биологически активные соединения.

Формула изобретения

Способ получения алкалоидов группы витасомнина формулы

13

,РЬ

У

а) (R - CIL)

4

и б)

(R - Н),

включающий использование в качестве исходного соединения производного пиразола, отличающийся тем, что, с целью увеличения вьшода и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве производного пиразола используют 5-гидрокси-4-ок- со-3-фенилпирролидина l, 2-Bj пиразолы, которые восстанавливают путем последовательной обработки хлористым тионилом при кипячении, боргйдридом натрия в метаноле, водным раствором едкого кали в среде метанол-диоксан

j1: 1-4:1 и гидразингидратом в присутствии щелочи в триэтиленгликоле при кипячении.

Изобретение касается алкалоидов, в частности группы витасомнина формулы I CHz-CHR-CHT- N-CH ClCeHsVCHfТЯ где R - СНд или Н,которые являются потенциальными биологически активны ми соединениями. Для повьшение выхода целевого продукта и расширения ассортимента целевых продуктов исполь- зованы другие производные пирразола, перерабатьшаемые в других условиях. Синтез ведут из 5-гидрокси-4-оксо- -3-фенилпирролидина (1,2-в)-пиразо- лов, которые восстанавливают последовательной обработкой хлористым тиони- лом при кипячении, боргидридом натрия в метаноле, водным раствором КОН в среде метанол - диоксан 1:(1-4) и гидразингидратом в присутствии щелочи в триэтиленгликоле при кипячении. Способ позволяет повысить выход алкалоидов до 37-49% при одновременном сокращении стадийности процесса. W :о р со QD Oi