СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ОКСИАМИДОВ ПАРААЛКИЛОКСИ- АРИЛУКСУСНЫХ КИСЛОТ Советский патент 1970 года по МПК C07C103/30 

Изобретение относится к области получения N-оксиамидов замещенных параалкилоксиарилуксусных кислот, которые можно применить в области медицины.

Предложен способ получения N-оксиамидов параалкилоксиарилуксусных кислот общей формулы

0

С-С

I NHOH

RS

R

где Ri - алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил или арилциклоалкил; R4 и Rs - водород или алкил, алкилкарбонил, Циклоалкил, алкоксикарбонил, арил, диалкиламиноалкил, гетероциклический радикал, галоген или гидроксил, при этом R4 и Rs могут быть идентичными или разными; Ra и Rs - Два галогена или один галоген и один алкил, или два водорода, при условии, в последнем случае, что R4 и Rs - не водород.

Способ состоит в том, что алкиларилацетат, замещенный в 4-м положении относительно карбоксильной группы алкилом, алкенилом, алкинилом, циклоалкилом, циклоалкенилом или арилциклоалкилом, подвергают взаимодействию с гидроксиламином с последующим

выделением целевого продукта известным способом.

Пример 1. Н-окси-3,5-дибром-4-бутоксифенилацетамид.

147 г 3,5-дибром-4-оксиацетофенона, 35 г едкого кали в 35 мл воды, 75 г бромистого бутила и 400 мл этанола смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 час. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют

водой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают 10%-ным раствором гидроокиси натрия и водой, обезвоживают, эфир испаряют и продукт перегоняют при пониженном давлении. Получают 63 г 3,5-дибром-4-бутоксиацетофенона с т. кип. 176-177°С (2 мм рт. ст.). 63 г 3,5-дибром-4-бутоксиацетофенона, 10 г серы и 26 г морфолина смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 14 час. Полученный раствор выливают в воду

н перемешивают до кристаллизации сульфи- рованного комплексного соединения. П оследнее отфильтровывают, промывают водой и высушивают.

В 400 мл этанола растворяют 56 г гидроокиси калия. К полученному раствору добавляют это сульфированное комплексное соединение и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем отгоняют максимально возмож1 ое количество спирта и остаток разбавляют водой. Полученный раствор подкисляют соляной кислотой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой и экстрагируют 10%-ным раствором углекислого натрия. Карбонизированный раствор нодкисляют 50%-ной соляной кислотой. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают. Получают 30 г ;3,5-дибром-4-бутоксифенилуксусной кислоты.

Смесь 15 г 3,5-дибром-4-бутоксифенилуксусной кислоты, 32 г этанола и 8 мл серной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 5 час. Затем эту смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирную фазу нромывают последовательно водой, карбонатом и снова водой, а затем обезвоживают и отгоняют эфир нри пониженном давлении. Получают 10 г этил-3,5-дибром-4-бутоксифенилацетата с т. кип. 202°С (3,5 мм рт. ст.).

В 100 мл метанола растворяют 7 г хлористоводородного гидроксиламина. К этому раствору добавляют раствор 5 г натрия в 150 мл метанола и образовавшуюся соль отфильтровывают.

После добавления 37,8 г 3,5-дибром-4-бутоксифенилацетата смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 час, охлаждают и подкисляют 20%-ной соляной кислотой. Получают таким образом 24 г Ы-окси-3,5-диброл14-бутоксифенилацетамида (т. пл. 127-131 °С).

Тем же способом получают кислоты N-окси3,5 - дибром - 4 - изобутоксифенилацетамид и N-окси - 3,5 - дибром-4 - изоамилоксифенилацетамид, которые с хлористым железом приобретают винно-красную окраску.

Пример 2. -окси-3-хлор-4-бутоксифенилацетамид.

Смешивают 560 г ортохлорфенола в 1100 мл этанола, 305 г гидроокиси калия в 220 мл воды и 655 г бромистого бутила. Эту смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, а затем отгоняют спирт. Остаток обрабатывают водой, экстрагируют эфиром, промывают карбонатом и водой и удаляют воду. При перегонке продукта получают 722 г ортохлорбутоксибензола с выходом 89,5% с т. кип. 92°С (2 мм рт. ст.).

200 г ортохлорбутоксибензола обрабатывают 152 г уксусного ангидрида и 6 г хлористого цинка. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и перемешивают. Затем разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, карбонатом и снова водой, а затем высушивают над сульфатом магния. Продукт перегоняют в вакууме 22 мм рт. ст. (156°С) и выделяют 65 г З-хлор-4-бутоксиацетофенона.

Смесь 86 г З-хлор-4-бутоксиацетофенона, 18 г серы и 50 г морфолина нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем добавляют 97 г гидроокиси калия и 760 лы этанола и смесь снова нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Продукт выделяют обычным путем и получают 75 г 3-хлор4-бутоксифенилуксусной кислоты.

Смешивают 75 г З-хлор-4-бутоксифенилуксусной кислоты, 110 г этанола и 8 мл концентрированной серной кислоты. Этот раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 час, а затем под вакуумом отгоняют 49 г З-хлор-4-бутоксифенилацетата.

12,5 г хлористоводородного гидроксиламина в 180 мл метанола смешивают с 9 г натрия в 270 мл метанола. К профильтрованному раствору добавляют в течение 1 час по каплям при перемешивании 49 г этил-З-хлор-4-бутоксифенилацетата, носле чего смесь выливают на лед и подкисляют 20%-ной соляной кислотой. Наконец, после обработки нетролейным эфиром

выделяют 29 г 1М-окси-3-хлор-4-бутоксифенилацетамида (т. пл. 128-13ГС).

Пример 3. Ы-окси-4-аллилокси-3-хлорфенилацетамид.

128,5 г ортохлорфенила (1 моль), 138 г безводного карбоната калия (1 моль), 121 г бромистого аллила (1 моль) и 20 мл ацетона смешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 6 час при энергичном перемешивании. После охлаждения добавляют 200 мл

воды и раствор экстрагируют эфиром. Эфирную фазу промывают водой, карбонатом и снова водой, а затем высушивают над сульфатом магния и упаривают.

При перегонке остатка получают 152,3 г

4-аллилокси-З-хлорбензола при т. кип. 60- 61°С (1 мм рт. ст.); п25 1,538; выход 90,4%.

168,5 г 4-аллилокси-З-хлорбензола (1 моль), 6,66 г окиси мышьяка, 150 г 40%-ного раствора формальдегида и 400 мл уксусной кислоты насышают безводным хлористым водородом. Температуру смеси повышают до 50°С в течение 4 час, пропускают через реакционную среду струю хлористого водорода. Затем смесь

охлаждают и экстрагируют бензолом. Органическую фазу нромывают несколько раз ледяной водой, насыш,енной солью, до нейтральной реакции промывной воды. Бензольную фазу обезвоживают над сульфатом магния и упаривают в вакууме. При перегонке остатка получают 143,2 г 2-хлор-4-хлор-метилаллилоксибензола при т. кип. 122-130°С (1 мм рт. ст.); 4 1,5607; выход 66%.

217 г (I моль) 2-хлор-4-хлорметилаллилоксибензола, 53 г цианистого натрия и 250 мл диметилсульфоксида нагревают до 35-40°С в течение 2,5 час и неремешивают. Смесь охлаждают, разбавляют водой и экстрагируют несколько раз эфиром. Эфирную фазу про.мывают 6 н. соляной кислотой, затем водой, высушивают над сульфатом магния и упаривают. При перегонке остатка получают 162,2 г 4-аллилокси-3-хлорбензилцианида при т. кип.

142-150°С (1 мм рт. ст.), п 1,5493; выход 78,2%.