Способ получения пиперазиновых производных или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) Советский патент 1987 года по МПК C07D295/185 A61K31/496 A61P9/10 

/

СНг

некие общей формулы II, содержащее эпрксигруппу, или €;го калиевую соль. 3. Способ получ€ ния пиперазиновых производных общей формулы 1а

н Q CONH-CH-C(

Х-Ч

н

.СН1Шг 2

где R - алкильная группа, содержащая 1-4 атома углерода,

RJ - 2,3,4-триметоксифенилметил,

(2-пиримидинил),

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы V

Изобретение относится к способу получения новых пиперазиновых производных общей формулы I

Н .0 CQKH-m-CO--NQNKg 5

RjOOC н t

СН(СЩ)г.

де R R. ВОДОРОД, алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода;

алкильная группа с прямой цепью, содержащая 1-4 атома углерода,

(о}(ОСНз)„ , где

, циннамил, дифенил- метил, (2--пиридинил), (2-пиримидинил),

или их фармацевтически приемлемых солей, являющихся э(3)фективными средствами предотвращения и лечения ин- фаркта миокарда.

Целью изобретения является разработка способа получения производных пиперазина, облагающих новым видом активности, а именно ингибиру- ющим действием при лечении или профилактике инфаркта миокарда, а также низкой токсичностью.

CONH-CH-COOH н СН2. . CHiCH H

где R имеет указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы VI

HNQN-RS

где RJ- имеет указанные значения, . в присутствии конденсирующих агентов - N-оксисукцинимида или N-окси- бензотриазола и N,N -дициклогексил- карбодиимида в этилацетате.

5

0

5

0

О

Пример 1. В 100 мл метилен- хлоридного раствора, содержащего 9,96 г трет-бутоксикарбонил-Ь-лей- цинмоногидрата и 4,6 г N-оксисукцинимида, по каплям добавляют 50 нл раствора 8,24 г N,N -дициклогексил- карбодиимида в метиленхлориде в течение 1 ч при охлаждении льдом. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь вновь охлаждают льдом и по сап- лям в нее в течение 20 мин добавляют 50 мл метиленхлоридного раствора 10,08 г 1-(дифенилметил)-пиперазина. Далее смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре., Выпавший осадок отфильтровывают, растворитель удаляют перегонкой в вакууме под давлением и добавляют этилаце- тат. После повторного удаления фильтрованием всего нерастворившегося материала фильтрат промывают вначале водным раствором бикарбоната натрия, а затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом маг-i ния и перегоняют в вакууме для удаления растворителя. Полученный реакционный остаток очищают хроматогра- фической обработкой в колонне с си- ликагелем (растворитель для проявления - хлороформ, а затем смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Получают 16,5 г (89%) трет313181

-бутилового эфира (3)-1-(4-дифенил- метилпиперазин-1-илкарбонил)-3-ме- тилбутилкарбамиковой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества.

ЯМР-спектр (СВС1з),сУ : 0,86 (ЗН, 5 d (CHj) СН-);о,92 (3H,d, (СНз)2(СН-); 1,38 (9Н, S (CHj)5C-), 1,3-1,9 (ЗН, т, ); 2,3 (4Н, т,

-CON

CH i-CH i

X

;-К-

CON

CH-i-CH/

,12 (1H,s,

-СЫАг)-, 4,48 (1Н, т, NH-CH-CO-) 5,18 (Ш, Ьг, -NH) ; 7,0-7,3 (ЮН, т, ароматические протоны),

При охлаждении льдом с пропусканием тока газообразного хлористого водорода готовят его насыщенный раствор в 300 мл этилацетата и в этот раствор добавляют по каплям в течение 10 мин 80 мл этилацетатного раствора 16,5 г полученного трет-бути- лового эфира (S) 1-(4-дифенилметил- пиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбу- тилкарбаминовой кислоты. Смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, перегонкой под пониженным давлением непрерывно удаляют растворитель и остаточный хлористый водород в результате чего получают 15,6 г (100%) 4-дифeнилмeтил-1r(L)-лeйцшI пиперазиндигидрохлорида в виде.светло-желтых кристаллов.

Раствор 7,31 г N,N -д;ициклогек- силкарбодиимила в 50 мл хлористого метилена при охлаждении льдом в течение 1 ч прибавляют к раствору 5,68 г.моноэтил-трансэпоксисукцината и 4,08 р N-оксисукцинимида в 100 мл хлористого метилена. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь вновь охлаждают льдом, после чего добавляют 15,6 г полученного 4-дифенилметил-1-Ь-лей- цилпиперазиндигидрохлорида, Далее по каплям в течение 5 мил добавляют 7,9 г триэтиламина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя отгонкой под пониженным давлением к остатку добавляют 250 мл этилацетата. Реакционную массу фильтруют, фильтрат промывают вначале вод

0

5

0

0

5

0

614

ным раствором бикарбоната натрия, а затем водным насыщением раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель под пониженным давлением. Полученную реакционную смесь очищают хро- матографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель для проявления - хлороформ затем смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1), получают 13,3 г (7 4%) этил- -транс-3-(3)-1-(4-дифенш1метилпипе- разин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкар- бамоил2-оксиран-2-карбоксш1ата в виде светло-желтого аморфного вещества.

При охлаждении льдом по каплям 0,48, н, раствор гидрата окиси натрия в этаноле (54,2 мл) добавляют к 70 мл этанольного раствора 13,2 г этил- -транс-3-(S)-1 -(4-дифенилметилпипе- разин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкар- бамоил -оксиран-2-карбоксилата.После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч растворитель удалили перегонкой под пониженным давлением и реакционную смесь дополнительно высушили под пониженным давлением с получением 12,4 г (95%) транс-3- -Т(8)-1-(4-дифенилметилпиперазин-1- -илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил - -оксиран-2-карбоксилат натрия в виде светло-желтого порошка.

Полученную таким образом натриевую соль добавляют к эквивалентному количеству 0,1 н. раствора соляной кислоты. Выпавшие белые кристаллы собирают фильтрованием, промывают холодной водой и высушивают под пониженным давлением с получением соответствующей свободной кислоты с температурой плавления 129-132 С (с разложением),

ИК-спектр (КВг) : 1640, 890 см .

ЯМР (CDiCD), : 0,90 (6Н, d, -CH(CHj). ); 1,4-1,7 (ЗН, m, -СН-СН (СНз)г); 2.5 (4Н, т,

.

-CON: -N-3,3-3,8 (бн, .2

т.

-CQ-N

5

/ш,-сн,

СНт-СНX

risiх- сн-сн-

.4,36 (1Н; S, -CH()2), 4,8 (1Н, т, 11 - СН-СО-); 7,1-7,3 (ЮН, т, -CH(CtHs)i),

Масс-спектр (m/e); 480 (М + 1) 479-(М); 167 (100%).

Вычислено, %: С 67,62j Н N 8,76.

C,,H,N,0,5

Найдено, %: С 67„45} Н 7,05; N 8,55.

Пример 2. Реакцию конденсации 8,92 г моногидрата трет-буток- сикарбонил-L-лейцина и 6,30 г 1-бен- зилпиперазина проводят ангшогично процессу получения трет-бутилового эфира (S)-1-(4-дифeншlмeтилпипepa- зи -1-ил-кapбoнил)-3-мeтилбyтилкap- бaминoвoй кислоты. Получают 8,06 г (58%) трет-бутилового эфира (S)-1-(4- -бензилпиперазин-1-илкарбонил)-3- -метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества.

ЯМР (CDC1,)-. 0,92 (6Н, га, ° (СН,,,-СН-)-, 1,1-1,9 (12Н, т,(СНз)С- -CHi-CH -); 2,28-2;,52 (4Н, т,

CON

.сиг-сн

СН.2-СНт.

I M-3,30-3, 72 (6Н, 25

/СН-2.-СНО.

т, -CH,Ar,-CO N ,52

СН,-СН.2

(1Н, т, -NH-CH-CO-) ;. 3,20 (1Н, т, -NH)i 7,20 (5Н, S, ароматические протоны).

Аналогично получают 10,7 г (94%) 4-бензил-1-L-лейцилпиперазингидро- хлорида, исходя из 12,3 г трет-бутилового эфира (3)-1-(4-бензилпипе разин-1-илкарбонил)-3-метилбутил- карбаминовой кислоты,

Небольшое количество указанного продукта обработали двумя эквивалентами триэтиламина с получением соответствующего основания, которое, как это установили ЯМР-спектроско- пическим анализом, представляло собой 4-бензИл-1-L-лейцилпиперазин„

ЯМР (CDClj) , 0,94 (6Н, d, I-7Hz, (СН)СН-); 1,36 (2Н, т, -) ;

1,90 (Ш, т, -СНг-бн-); 2,16-2,68

(6Н, т, -NH.,, -С01Я

, УНснг-сн

4,00 (7H,m,

,кт/

,

Шг-СНг

/

;N-CHjAr, -NH-CH-CO-), 7,44 (5Н, s, ароматические протоны).

Реакцию конденсации 4,03 г моно этил-транс-эпоксисукцинатаи 9,12 г 4-бензил-1-Ь-лейцилпиперазиндигид- рохлорида проводят аналогично процессу получения этил-транс-3-t(S)- -1-(4-дифенил-метилпиперазин-1-илкарбонил )-3-метил бутилкарбамоил - -оксиран-2-карбоксилата, в результте чего получают 6,89 г этил-транс -3- (5)-1-(4-бензилпиперазин-1-илкарбонил )-3-метил бутилкарбамоил - -оксиран-2-карбоксилата в виде свело-желтого аморфного вещества (выход 63%) .

ИК-спектр (без примесей): 1755, 1690, 1640, 900 см- .

ЯМР (CDClj); 0,92 (6Н, га, (СН,), СН-); 1,1-1,7 (6Н, т, -СТ-, ); 2,38 (4Н, т,

СНтгШо

-С0 ,3-3,7(8Н,

СН -СН2

т

X

СНГ2-СН2.

СОЖ -- - СН 2-СН2

- тCHjAr

-сн-сн3540

45

z, ;

°

55

T

4,15 (2Н, d, 1 7Н2, ,,СНз) 4,82 (1Н, т, -Ш-СН-СО-) ; 6,5-6,9 (Ш, т, -Ш) 5 7,12 (5Н, S, ароматические протоны) .

Исходя из 6,38 г этил-транс-3- - (S)-1-(4-бензилпиперазин-1-илкар- бонил)-3-метилбутилкарбамоил -окои- ран-2-карбоксилата, получают как в примере 1 6,25 г (99%) натрий-,. -транс-3-(S)-1-(4-бензилпиразин-1 - -илкарбонил-)-3-метилбутилкарбамоил|- -оксиран-2-карбоксилата.

Пример 3, Реакцию конденсации 7,47 г трет-бутоксикарбонил-L- -лейцинмоногидрата и 6,18 г 1(4- -метоксифенилметил)-пиперазина проводят как описано в примере 1, noi.-v- чают 12,0 (95%) трет-бутилового эфира (S)(4-метоксифенилметил)- -пиперазин-1-илкарбонил -3-метилбу- тилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества, из которого получили 11,2 г l-L-лейцил- -4-(4-метоксифенилметил)-пиперазин- дигидрохлорида.

Аналогично примеру 1 проводят реакцию конденсации 4,8 г моноэтил- -транс- эпоксисукцината и 11,2 г 17

-Ь-лейцил-4-(4-метоксифенилметил)- -пиперазиндигидрохлорида, в результате чего в виде бесцветного аморфного вещества получают 5,0 г (38%) этил-транс-3-(8)-1-(4-/4-метоксифе нилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- -3-метилбутилкарбамоил -оксиран-2- -карбоксилата.

ЙК-тспектр (КВг): 1750, 1630, 900 см

Масс-спектр (т/е): 461 (М-), 318 J21 (100%).

Из 5,0 г этил-транс-3-(5)-1-(4- -/4-метоксифенилметил/-пиперазин- -1-илкарбонил) -3-метилбутилкарба- моил -оксиран-2-карбоксилата по- лучают 4,8 г (97%) натрий-транс- -3-(5)-1-(4-/4-метоксифенилметйл/- -пиперазин-1-илкарбонил)-3-метил- карбамоил1-оксиран-2-карб6ксилата в виде белого порошка.

ИК-спектр (КВг): 1630, 900 см .

ЯМР (CDjOD): 0,94 (6Н, d, (CHj)jCH-),- 1,6 (ЗН, m, -CHj-CH-);

2,46 (4Н,т,

.-);

СН2--СН2

/

X

3,3-3,7 (8H,m, -CONСН,-СН,,

,

c -ocii)i -CH-CH-

(1H, m. -N-CH-CO-); 6,94 (2H, d,

Л

IVOCH. -

ОСН.

Пример 4. При охлаждении льдом 30 мл метиленхлоридного раствора 41,2 г N,N -дициклогексилкарбо- диимида по каплям добавляют к 70 мл метиленхлоридного раствора 4,98 г трет-бутоксикарбонил-Ь-лейцинмоно- гидрата и 2,30 г N-оксисукцинимида, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Далее вновь при охлаждении льдом в смесь по каплям добавляют 6,79 г 1-(2,3,4-три- метоксифенилметил)-пиперазиндигидро

0

5 0

61 . 8

хлорида и 8,5 N01 триэтиламина. Затем, смесь перемешивают в течение .ночи при комнатной температуре. После уда- ления метиленхлорида отГонкой под пониженным давлением к остатку до- барляют этилацетат и реакционную смесь фильтруют. Фильтрат вначале промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, р&ство- ритель Отгоняют в вакууме. Получен- - ный маслообразный- вязкий продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель для проявления - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 20:1). Получают 9,5 г (99%) трет-бутилово- го эфира (5)-3-метил-1-С4-(2,3,4- -триметоксифенилметил)-пиперазин-1- -илкарбонил -бутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного вязкого вещества,

ЯМР CCDClp,c/ : 0,92 (6Н, т,

5 (CHj) СН-); 1,13-1,84 (12Н,

m.

(СНз)з С-, -CRi-CH-); 2,30-2,60 (4Н,m.

-CON

/ ,

Шг-СН-2

СН2-Ш2

/

: N-),24-3,68 (6H,m,

-CON

С%-СНг. CH2-CH2

1 -СН2Аг)з,84 (9н,

т, Ar-OCHjX 3); 4,56 (1Н, m,-N-CH- -СО-) ; 5,24 (1Н, т, -CONH-) ; 6,56 (1Н, d, , ароматические прото ны)-; 6,90 (1Н, d, , ароматические протоны).

При охлаждении льдом пропускают ток газообразного хлористого водорода в 200 мл этилацетата до получений насьш5енного раствора, в который далее добавляют 50 мл этилацетатного раствора 9,5 г трет-бутилового эфира (8)-3-метил-1- 4-(2,3,4-триметокси- фенилметил)-пиперазин-1-илкарбонил - -бутилкарбаминовой кислоты. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Этилацетат и избыток хлористого водорода удаляют отгонкой под пониженным давлением. Получают 8,6 г (95%) 1-Ь-лейцил-4- -(2,3,4-триметоксифенилметил)-пипе- разиндигидрохлорида в виде светло- желтых кристаллов.

Небольшое количество этого продукта обработали двумя эквивалентами триэтиламина с получением свободного основания, которое, как эт было.установлено ЯМР-спектральным анализом, представляло собой 1-L- -лейцШ1-4-(2,3,4-тpимeтoкcифeнил- мeтил)-пипepaэин.

ЯМР (CDCl), : 0,93 (6Н, d, .5Hz, (СНз)2СН-); 1,35 (2Н, га, -CHj,-CH-); 1,90 (1Н, га, -СНг-СН-); 2,43 (4Н, т.

-СОК/ - 1 - 3,з-з.7

/

, ,СН2,-СН.

(6Н,

.,. ... / -СН2- ;3,84

-CONC - СН.1

S, Аг-ОС1ЦхЗ); 3,93-4,23 (ЗН, т, NHJ-CH-) i 6,57 (Ш, d, , ароматические протоны),, 6,93 (1Н, d, , ароматические протоны).

После охлаждения льдом 10 мл ме- тиленхлоридного-раствора 1,60 гN,N - -дициклогексилкарбодиимида по каплям добавляют к 20 мл метилеихло- ридного раствора, содержащего 1,24 г моноэтилтрансэпоксисукцината и 0,89 г N-оксисукцинимида, после чего смесь перемешивают при комнатной темпера- туре в течение 4 ч. При последующем повторном охлаждении льдом к смеси

добавляют 3,52 г 1-Ь-лейдил-4-(2,3, 4-триметоксифенилметил)-пиперазин- дигидрохлорида, затем в нее вводят 4,4 мл триэтиламина и реакционную массу перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После уда

ления метиленхлорида отгонкой под

пониженным давлением добавляют этил- ацетат и нерастворИЕ Шийся остаток отфильтровывают. Фильтрат вначале промывают водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным насыщен- ным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель отгонкой под пониженным давлением. Получают 4 г маслообразного оранжевого вещества, ко- торое очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель для проявления - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Затем выделяют 3,05 г (75,3%) этил-транс-3-(5)-3-метил-1- -(4-/2,3,4-триметоксифенилметил/- -пипepaзин-1-ШIкapбoнил)-бyтилкapбa- мoилJ -оксиран-2-карбоксилата в виде

W

,

15

20

30

,

16110

бесцветного маслообразного вязкого вещества.

М (т/е): 322 (), 181 (100%).

При охлаждении льдом к 20 мл эта- нольного раствора 2,38 г этил-транс- -3-1(5)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметок- сифенилметил/-пиперазин-1-илкарбо- нил)-бутилкарбамоил -оксиран-2-кар- боксилата добавляют 9,48 мл 0,48 н. раствора гидрата окиси натрия в этаноле, после чего смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре. После удаления этанола от- гоНкой под пониженным давлением добавляют воду, нерастворившийся остаток отфильтровывают с использованием Sellaite. Фильтрат упаривают и сушат под пониженным давлением, получают 2,31 г (98%) найтрий-транс-3- -(5)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметок- . сифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- -бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лата в виде светложелтого порошка.

ИК-спектр (КВг): 1620, 1390, 900 см- .

ЯМР (СВзОВ): 0,92 (6H,d, 1 7Н20т (СНз)гСН-); 1,3-1,7 (ЗН, m,-CHi-CH-).

2,4 (4H,m,-CON К-); 3,2-3,6(8Н,ш,

. CON / N СНг-СН2

CH i-. /0

-GH-Ш- ;

0

г д 5

3,74Д9Н, т, Аг-ОСНзхЗ); 4,8 (1Н/ т, -N-CH-CO-); 6,60 (1Н, d, , ароматический протон), 6,88 (1Н, d, , ароматический протон) 8,04 (1Н, т, -HNCO-) (в DMCO-D).

Полученную таким образом натриевую соль добавили к эквивалентному количеству 0,1 н. соляной кислоты и смесь упаривают до половины первоначального объема. Выпавшие в осадок белые кристаллы отфильтровывают, промывают вначале холодной водой, а затем этанолом и сушат под пониженным давлением. Получают соответствующую свободную кислоту с температурой плавления. 190-192 с (с разложением).

ИК-спектр (КВг): 1650, 900 . Вычислено, %: С 33,41; Н 7,15, N 8,51.

Найдено, %: С 58,37; Н 7,23N 8,40.

11131816112

П р и м е р 5. Проводят конден- Пример 6. Проводят конденсацию 7,47 г трет-бутоксикарбонил- сацию 7,47 г трет-бутоксикарбонил-L-лейцинмоногидрата и 3,42 г 1-этил- гшпераэина как в примере 1. Получают 6,4 г (65%) трет-бутилового эфира (S) -1 - (4-этилпипер.азин-1 -илкарбонил ) - -3 метилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветной вязкой жидкости,

ЯМР (CDClp,, 0,88 (ЗН, d, (CHj)CH-); 0,94 (ЗН, ,d, (CH) СН-) ; 1,04 (ЗН, t, , -NCHjCHj); t,38

(9H, s, (ClbbC-); 1,3-1,8 (3H, m, -CH2-CH-); 2,30 (6H, m.

CH j

CH.2,

p. N-CH2-;3,40 (4H,m

,4,4oOH,

сн -снг,in

т,-CON

СН 2,

.К-)р,08 (2Н,

1Я-):4,54 (Ш, т.

-Ш-СН-СО-); 5,10 (1Н, Ьп, -NH-).

Аналогично примеру 1 получают 6,0 г (100%) 4-этил-1-Ь-лейцилпипе- 5 d, , -NCHXH); 3,54 (4Н, разиндигидрохлорида в виде, белых кристаллов.

Проводят конденсацию 3,13 г мо- ноэтил-транс-эпоксисукцината и 6,0 г 4-этил-1-Ь-лейцилпиперазиндигидро- -Ш-бн-СО-) ; 5,28 (1Н, Ьг, -NH) ; хлорида, как это описано в примере1, получают 5,9 г (82%) этил-транс- -3- (S)-1-(4-этилпиперазин-1-илкар- бонил)-3-метил бутилкарбамоил}-оксит.

.СН.о СНо -CONC- /

снг-сн

ран-2-карбоксилата в виде светло- желтого аморфного вещества,

М (т/е): 369 (М), 228, 113, 84 (100%),

Как в примере 1, из 5,9 г этил35

6,10 (1Н, dt, , 7Н7, -CHjCH СН-); .6,42 (1Н, d, , -СН CH-Ar); 7,2 (5Н, m, ароматический протон).

Как описано в примере 1, полу- .чают 10,0 г 4-цианнамил-1-лейцилпи- перазиндигидрохлорида в виде светло- желтых кристаллов исходя из 10,7 г трет-бутилового эфира (8)-1-(4-цин- -транс-3-С(S)-1-(4-этилпиперазин-1- намилпиперазин-1-илкарбонил) - 3-ме- -илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил - тилкарбаминовой кислоты, -оксиран-2-карбоксш1ата получают Реакцию конденсации 10,0 г 4-цин-, 5,1 г (88%) натрий-транс-3-С(3)-1- намил-1-Ъ-лейцилпиперазиндигидрохло- -(4-этилпиперазин-1-илкарбонш1)-3- р и 4,13 г моноэтил-транс-эпокси- -метилбутилкарбамош1 -оксиран-2-кар- сукцината проводят аналогично примеру 1, в результате получают 8,1 г (69%) этил-транс-3(3)-1-(4-циннамил- пиперазин-1-илкарбонил)-З-метилбутил- карбамоил -оксиран-2-карбоксилата в 50 виде светло-желтого аморфного вещества,

ИК-спектр (КВг): 1750, 1630 см, Аналогично изложенному в примере 1, из 8,0 г этил-транс-3-(3)-1-(4- 55 -циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3- -мeтилбyтшIкapбaмoилJ-oкcиpaн-2-кap-

боксилата в виде белого порошка, ИК-спектр (КВг): 1620, 900 см-- ЯМР (СВзОВ), 0,96 .(СН, d, (CH3)iCH-); 1,12 (ЗН, t, , ); 1,6 (ЗН, m, -СН-); 2,5 (6Н, m,

СНо CH.TV -CON -

СН7.-СНг|

СН2

(6H,in,-CO N

-4,9. .(1Н, m, -NH-CH-CO-),

NЛ

/,. боксилата.получают 7,6 Г (96%) натрий- г СН2, -СН-СН.- -транс-3-(5)-(4-циннамилпиперазин-1-илкарбонил)-3-метилбутилкарбамоил fO

. -L-лейцинмоногидрата и 6,06 г 1-циннамилпиперазина, как в примере 1, 5 в результате получают 10,7 г (86%) трет-бутилового эфира (8)-1-(4-цин- намилпиперазин-1-илкарбонил)-3-ме- тилбутилкарбаминовой кислоты в виде бесцветного аморфного вещества. ЯМР (CDCl,),/ : 0,88 (ЗН, d,

)/ 0 з« СН

ш

.CH:i-CH- i 1,42 (9Н, S, (СН,)зС-);

Шз

1,3-1,9 (ЗН, т, -),2,44 (4Н,

15

0

т,-CON

,

СН 2,

.К-)р,08 (2Н,

5 d, , -NCHXH); 3,54 (4Н,

т.

1Я-):4,54 (Ш,

, , -NCHXH); 3,54 (4Н,

-бн-СО-) ; 5,28 (1Н, Ьг, -NH) ; .СН.о СНо -CONC- /

снг-сн

3

-оксиран-2-карбоксил ата в виде ло-желтого порошка.

ИК-спектр (КВг): 1620, 890

ЯМР (СВзОВ),/ : 0,94 (6Н, (CH3)iCH-)} . 1,4 - 1,7 (ЗН, -CHt-CH-); 2,48 (4Н, га,

-CON- -

СН7.-СН/

-NCH,jCH); 3,2 - 3,6

-сок/ 52-снг

;-N-)3,12(2H,d,

m.

(6Н, J; 4,8 (1Н,

Х -ciJ(j.

m, -NH-CH-CO-); 6,12 (1H, dt, бНг t/Hz, -CHj-СН СН-); 6,48 (1Н, d, I-16HZ, -CH CH-Ar); 7,1-7,3 (5H, m, ароматические протоны).

Пример 7. При охлаждении льдом 40 мл этилацетатного раствора 10,3 г Ы,Ы -дициклогексилкарбодиими- да по каплям добавляют к 150 мл этил- ацетатного раствора 12,5 г трет-бу- 2950, 1635, 770, 725 см . токсикарбонил-Ь-лейцинмоногидрата и ЯМР (СВС1э),с/ : 0,96 (6Н, m

20 воритель удаляют отгонкой под пониженным давлением. Получают .9,16 г (78%) 1-Ъ-лейцил-4-(2-пиридил)-пи- перазина.

ИК-спектр (без примесей): 3350,

5,76 г N-оксисукцинимида, после чего смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. При повторном охлаждении льдом добавляют 8,16 г 0 1-(2-пиридил)-пиперазина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем осадок отфильтровывают. Фильтрат промывают вначале водным раствором карбоната нат- 35 рия, а затем насыщенньм раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, растворитель отгоняют под пониженным давлением. Полученный

40

JL4.J.V - - - -L3/ -. V VJlljIII л

(CHj)CH-); 1,4 (ЗН, m, ) ; 7Т2Н, br, -NHi); 3,64 (9Н,

га.

-CON

-NH OT-CO-);

ОТ т от т

СН2--СН{

6,68-8 ,20(4Н, т, а рематические протоны.

При охлаждении льдом 10 млэтил- ацетатного раствора 3,90 г N,N -ди- циклогексилкарбодиимида по каплям- добавляют к 75 мл этилацетатного раствора 3,03 г моноэтил-транс-эпокси- сукцината и 2,18 г N-оксисукцинимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи При повторном охлаждении льдом доостаток очищают хроматографической обработкой в колонне с силикагелем (растворитель для проявления - мети- Ленхлорид и метанол в соотношении

10:1). Выделяют 16,1 г (85,6%) трет- бавляют 10 мл: этилацетатного раство -бутил-(8)-3-метил-1-14-(2-пиридил)- - . , /„ ч -пиперазин-1-илкарбонил -бутилкарба- мата.

ИК-спектр (без примесей): 1710, 1640, 1600, 775, 730 .

тт in ,

водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным насьш ;енным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в г вакууме.- Далее полученный реакционЯМР (CDCli,)X : 0,96 (6Н, т, (CHi)iCH-); 1,46 (9Н, s, (CHjljC-), 1,4-1,8 (3H,m, -CHi-CH-); 3,64 (8H,m,

CHo-CHo. -CON-

pa 5,22 H. 1-Ь-лецил-4-(2-пиридил)- -пиперазина и всю смесь перемешивают при комнатной .температуре в течение ночи. Осадок удаляют фильтрова- CQ нием и фильтрат промывают вначале

о.г ,. ,65 (1Н, т.

ТНг-сн-г,

-NH-CH-CO-); 5,28 (Ш, Ьг, -NHCO-); 6,62-8,08 (4Н, ш, ароматические протоны) .

ный остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель - этилацетат). Выделяют 7,01 г (92,0%) этил-транс-З14

2950, 1635, 770, 725 см . ЯМР (СВС1э),с/ : 0,96 (6Н, m

При охлаждении льдом через 200 мл этилацетата пропускают ток газообразного хлористого водорода.

К полученному насыщенному раствору добавляют 16,0 г трет-бутил-(5)- 3-метил-1 - 4- (2-.пиридш1) -пиперазин- 1-илкарбонил -бутилкарбамата. Приготовленную смесь перемешивают в течение 30 мин. Растворитель и хлористый водород удаляют отгонкой под пониженным давлением и к полученному таким образом белому порошку добавляют 200 мл воды для растворения в ней порошка. После промывки этилацетатом прибавляют водный раствор бикарбоната натрия до рН 8 и хлористый натрий, после чего раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 100 мл). После сушки над сульфатом натрия растворитель удаляют отгонкой под пониженным давлением. Получают .9,16 г (78%) 1-Ъ-лейцил-4-(2-пиридил)-пи- перазина.

ИК-спектр (без примесей): 3350,

2950, 1635, 770, 725 см . ЯМР (СВС1э),с/ : 0,96 (6Н,

JL4.J.V - - - -L3/ -. V VJllj

(CHj)CH-); 1,4 (ЗН, m, , br, -NHi); 3,64 (9Н,

-CON

ОТ т от т

СН2--СН{

6,68-8 ,20(4Н, т, а рематические протоны.

При охлаждении льдом 10 млэтил- ацетатного раствора 3,90 г N,N -ди- циклогексилкарбодиимида по каплям- добавляют к 75 мл этилацетатного раствора 3,03 г моноэтил-транс-эпокси- сукцината и 2,18 г N-оксисукцинимида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи При повторном охлаждении льдом добавляют 10 мл: этилацетатного раство . , /„ ч

бавляют 10 мл: этилацетатного раство . , /„ ч

,

водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным насьш ;енным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме.- Далее полученный реакционpa 5,22 H. 1-Ь-лецил-4-(2-пиридил)- -пиперазина и всю смесь перемешивают при комнатной .температуре в течение ночи. Осадок удаляют фильтрова- нием и фильтрат промывают вначале

водным раствором бикарбоната натрия, а затем водным насьш ;енным раствором поваренной соли, сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме.- Далее полученный реакционный остаток очищают хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (растворитель - этилацетат). Выделяют 7,01 г (92,0%) этил-транс-З15

-t(S)-3-метил-1-(4-/2-пиридил/-ПИ- перазин 1-илкарбонил)-бутилкарбамо- ил -оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого веществаt

ИК-спектр (КВг): 1740, 1640, 900 770 см .

ЯМР (CDClj),t/: 0,96 (6Н, га, (CIUHCH-); 1,34 (ЗН, t, , -СО СНгСН -4)1,6 (ЗН, т, -CHi-CH-);3

3,74 (10Н,т,-СО-1Я

.Шт.-GH 2.4

СН2-Ш{

/х ),4,24 (2Н, т, -СО СИ,,-);

-СИ-СН 5,08 (1Н, т, -NH-CH-CO-) 6,68, 7,18 7,62.и 8,30 (5Н, т, -NHCO-, ароматические протоны).

Как описано в примере 1, из 6,70 г эТил-транс-3-(S)-мeтилкapбa- мoилJ-oкcиpaн-2-кapбoкcилaтa получают 6,8 г (100%) транс-3-t(S)-1- -(4-/2-пиpидил/-пипepaзин-1-илкapбo- НИЛ ) -3-метилбутилкарбамоил -окси- ран-2-карбоксилата натрия в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр (КВг): 1660-1590, 300, 770 см- ,

Пример 8. Реакцию конденсации 12,5 г трет-бутоксикарбонил -L-лейцинмоногидрата и 8,21 г 1-(2- -пиримидинил)-пиперазина проводят аналогично изложенному в примере 7, получают 13,4 г (71%) трет-бутил- -(8)-3-метш1-1(4-/2-ПИРИМИДИНИЛ/- -пиперазин-1-илкарбонил)-бутил-кар- |бамата,

ИК-спектр (КВг): 1710, 1630, 1590 800 см

ЯМР (CDCl,),c/ : 1,00 (6Н,

т.

(С1Ь)2СН-); 1,5 (9Н, S (СНа)зС-); 1,4-1,8 (ЗН, т, -CHi-CH.-);4,0 (8Н,т,

CHQ-CHi. CO-Nf-- -

CH-i-CH

X

-N--);, 4,84-5,47

(2Н, Ъг, -CONH-, -NH-CH-CO-); 6,8- 8,68 (ЗН, т, ароматические протоны).

Как описано в примере 7, из 13,3 г трет-бутил-(S)-3-метил-1-(4-/2-пири- мидинил/-пиперазин-1-илкарбонил)- -бутилкарбамата и получают 9,76 г (100%) 1-Ъ-лейцил-4-(2-пиримидинил)- -пиперазина.

ИК-спектр (КВг): 2960-2940, 1630, 1590, 800 см- .

6116

ЯМР (CDClj),: 0,99 (6Н, га, (CH3)iCH-); 1,4 (ЗН, т, ); 1,70 (2Н,т, ШЬ-); 3,92(9Н, т,

/

СНтгСНт,,

/

-

56

10

15

20

,

,

30

35

40

45

6,75, 8,59 (ЗН, m, ароматические протоны).

Реакцию конденсации 3,52 г моно- этил-транс-эпоксисукцината и 6,10 г 1-Ь-лейцил-4-(2-пиримидинил)-пипе- разина проводят аналогично изложенному в примере 7, получают 8,50 г (9., 1%) этил-транс-3-(8)-3-метил- -1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1- -илкарбонил)-бутилкарбамоил1-окси- ран-2-карбоксилата.

Как описано в примере 7, из 8,00 г этил-транс-3-С(8)-3-метил- -1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1- -илкарбонил)-бутилкарбамоил -окси- ран-2-карбоксилата получают 7,60 г натрий-транс-3- Т(5)-3-метил-1-(4-/2- -пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбо- нил)-бутил карбамоил -оксиран-2-карб- оксилата в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр (КВг): 1680-1600, 1580, 900 и 800 см- .

Полученную натриевую соль (518мг) нейтрализуют добавлением эквивалентного количества 0,1 н. соляной кислоты, а затем подвергают экстракционной обработке этилацетатом. Приготовленный экстрактный раствор сушат над сульфатом магния и растворитель удаляют отгонкой. Получают 449 мг (92%) соответствующей свободной кислоты в виде белых кристаллов с температурой плавления 83, (с разложением).

ИК-спектр (КВг): 1740, 1630, 1590, 900, 800 см- .

ЯМР (CDClj), о : 0,96 (6Н, т, (СНз)аСН-); 1,54 (ЗН, m,-CnjCH-) ;,3,68

lS5

X

.СЩ-СНг

СНт-ШтГ

4,96 (1Н, т, -NHCHCO-); 6,46, 8,10 (ЗН, т, ароматические протоны); 7,24 (1Н, т, -NHCO-); 9,90 (Ш, Ьг,-СОгН).

Масс-спектр (ш/е): 391 (М),347, 122, 86- (100%).

Вычислено, %: С 55,23; Н 6,44, N 17,89.

17

С1в«м Л

Найдено, %: С 55,01; Н 6,51;

N 17,62.

Пример 9. При перемешивании и охлаждении льдом 100 мл этанольно- го раствора гидрата окиси калия по каплям добавили к 100 мл этанольного раствора 18,8 г диэтил-(2К,ЗК)-эпок- сисукцината. Этот раствор перемешивают в течение ночи и охлаждают льдом. Осадок отфильтровывают, промывают холодным этанолом, а затем суша под пониженным давлением с получением, 16,0 г калий-моноэтил-(2Е,ЗК)- -эпоксисукцината (выход 81%).

(о1)в -86,4(С- 1, вЪда).

15,0 г калий-моноэтил-(2Е,ЗК)- -эпоксисукцината растворяют в водном насьпценном растворе хлористого натрия (75 мл) при перемешивании и одновременном охлаждении льдом, после чего добавляют 7,6 мл концентрированной соляной кислоты. Этот раствор подвергают э.кстракционной обработке 100 мл этилацетата, промывают водным насыщенным раствором хлористого натрия и фильтруют через стеклянный фильтр с помещенным на его поверхность сульфатом магния, после чего выливают в реакционный сосуд, в который предварительно помещают 8,7 г Н-оксисукцини1 ида. При перемешивании и охлаждении льдом при температуре не выше 15°С по каплям добавляют 60 мл этилацетатного раствора, 15,6 г N,N -дициклогексилкарбо- диимида и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. После этого добавляют по каплям этилацетатный раствор 28,7 г 1-1-,-лейцил-4-(2,3,4- -триметоксифенилметил)-пиперазина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционный раствор далее вновь охлаждают льдом и осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат промывает водным раствором бикарбоната натрия и водным насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом магния, а затем под пониженным давлением отгоняют растворитель. Полученный желтый маслообразный вязкий продукт подвергают хроматографической очистке в колонке с силикагелем (растворитель для проявителя - хлороформ в смеси с метанолом в соотношении 50:1). Выделяют 29,6 г (75%) этш1-(2Я, 3R)- -3-i(S) -3-метш1-1-(4-/2,3,4-триме1318161

18

5

0

5

токсифенилметил/-пиперазин-1-илкар- бонил)-бутилкарбамоил -оксиран-2- -карбоксилата в виде бесцветного маслообразного вещества.

-51,9(0 - 1,0, этанол).

26,8 мл. 1 н. .серной кислоты добавляют к 50 мл диэтилэфирного раствора 14,0 г этил-(2Е, 3R)-3-(S)-3- -метил-1-(4-/2,3,4-трйметоксифенил- метил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бу- тилкарбамоил -оксиран-2-карбоксила- та и смесь перемешивают. После этого водный слой отделяют и перегоняют под пониженным давлением. Получают 15,0 г (98%) этил (2R, ЗК)-(3)-3- -метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенш1- метил/-пиперазин-1-ил)-карбонилбу- тилкарбамоилЗ-оксиран-2-карбоксш1ат полусульфата в виде бесцветных кристаллов .

ИК-спектр (КВг): 1745, 1645, 895 см-1 .

ЯМР (DMCO - dfe + DjO): 0,90 (6Н, m, (СНз); СН-); 1,22 (ЗН, t, , -COj СН ); 1,3-1,75 (ЗН, m,-CE.fH- )

2,6-3,0 (4H,m

.

.-CO-N:: -)CH2CHf

).

30

.j 3,2-3,9 (17Н, m,

/Ч

сн-снСНзО ОСНз

осн.

0

5

0

5

4,07 (2Н, q, , -COjCH -); 4,62 (1Н, т, -NnCHCO-)j 6,62 (1Н, d, , ароматический протон); 6,92 (1Н, d, , ароматический протон); 8,52 (Ш, d, ,, -NHCO-).

(с)г -42,0 (С - 1,0, 1 н. серная кислота).

При охлазвдении льдом 55,6 мл 0,48 н. раствора гидрата окиси натрия и этаноле добавляют к 100 мл этанольного раствора 14,0 г этил- -(2R, 3R)-3-(8)-3-метил-1-(4-/2,3, 4ттриметоксифенилметил/-пиперазин- -1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -окси- ран-3-карбоксилата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Этанол удаляют отгонкой под пониженным давлением и добавляют воду. Нерастворившийся остаток отфильтровывают, фильтрат концентрируют и сушат под пониженным

19131816

давлением, получают 13,5 г (98%) ,натрий-(2К, 3R)-3- (5)-3-метил-1- -(4-/2,3,4-триметоксифенил/-пипера- зин-1-ил-карбонил)-бутилкарбамоил1- оксиран-2-карбоксилата в виде светло- 5 желтого порошка. , .

ИК-спектр КВг): 1620, 900 см- .

ЯМР (DMCO - d), cf :,0,90 (6Н, т, (CH})iCH); 1,30-1,70 (ЗН,га,-СН,СН-);

10

СИ СНт.

2,з5(4н, m,-co-N(;:TSSi3,ooсНгСНг

3,70(8Н,™,.

сн сщ/о

) 0.

СНСН

,76 (9Н,т,

СН-хО ОСИ ;

4,70 (1Н, т, -NHCH-CO-); 6,64 (Ш, d, , ароматический протон); 6,88 (1Н, d, .j, ароматический протон) ; 8,08 (1Н, d, -NHCO-).

2 мл ацетонового раствора 0,25 г дигидрата щавелевой кислоты добавляют в 6 мл ацетонового раствора 1,04 этил-(2К, 3R)-3-|(5)-3-метил-Т-(4- -/2,3,4-триметоксифенилметш1/-пипе- разин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоилJ- оксиран-2-карбоксилата5 выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат. Получают 0,99 г (81%) оксала- та этил-(2К, ЗК)-3-(5)-3-метш1-1- -(4-/2,3,4-триметоксифенилметш1/- -пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарба- моил -оксиран-2-карбоксш1ата с тем- пературой плавления 132-133°С (с разложением) ,

(o/)j -37,6° (С - 0,99, вода).

Вычислено, %: С 54,98 Н 6,76; N 6,87.

CjjH, NjO

Найдено, %: С 54,80; Н 6,87; N 6,89.

Пример 10. При охлаждении льдом и перемешивании 35 мл этаноль- ного раствора 1,82 г гидрата окиси калия по каплям добавляют к 35 мл этанольного раствора 6,09 г диэтил- -(2S, 35)-эпоксисукцината. Приготовленную смесь перемешивают в течение Ночи и охлаждают. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодными этанолом и ДИЭТШ10ВЫМ эфиром, а затем сушат, получают 4,55 г (71%) ка

5

0 Q

5

п

120

лиевой соли моноэтил-(25, 38)-эпок- сисукцината.

(а) +83,2° (С - 1, вода).4,22 г калиевой соли монозтил- -(2S, 38)-эпоксисукцината растворяют в 21 мл водного насьпценного раствора хлористого натрия при одновременном перемешивании и охлаждении льдом, после чего в раствор добавляют 2,14 мл концентрированной соЛяной кислоты. Смесь подвергают экстракционной обработке 28 мл этилацетата, органический слой промывают водным насыщенным раствором хлористого нат- рия, фильтруют через стеклянный фильтр с помещенным на его поверх- ность сульфатом магния и помещают в реакционный сосуд, в который предварительно вводят 2,45 г N-оксисук- цинимида При охлаждении льдом и перемешивании по каплям добавляют 17 мп этилацетатного раствора N,N -дицикло- гексилкарбодиимида, причем температура не должна превьш1ать 15 с, и затем перемешивают при комнатной темпера- .туре 2 ч. После этого по каплям добавляют 17 мл этилацетатного раствора- 8,07 г 1-1-лейцил-4-(2,3,4-три- метоксифенилметил)-пиперазина и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее реакционный раствор вновь охлаждают льдом и выпавший осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, затем растворитель упаривают под пониженным давлением. Полученный желтый масло- подобный вязкий продукт подвергают хроматографической очистке в колонке с силикагелем (растворитель для проявления - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1), Выделяют 7,40 г (67%) этил-(28, 35) -метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенил- метил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бу- тилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лата.

ИК-спектр (КВг): 1755, 1685, 1630, 900 см- .

ЯМР (DMCO - dfc), 0,90 (6Н, т, (CH3)iCH-); 0,08-1,80 (6Н, m,-CHfH-, -COjCHjCH i); 2,38 (4Н, m,

-CQ-NC );3,20-4,00(17Н,т..

CH-iCH

/

,

«- It r

-coNC - --cvir- o

CH CH -CH-CHCH O, CHoO

-i - 22 (2H, q,I

ЧЗ-оснз,

m.

10

15

20

7:5H, -CO,CHj-); 4,84 (1H, -HCHCO-); 6,78 (1H, d, , ароматический протон); 7,03 (1Н, d, , ароматический протон); 8,72 (1Н, d, , -NHCH-),

(oiy +48,2°(C - 1,0, этанол).

6,13 мл 1 н. серной кислоты добавляют к 11 мл диэтилэфирного раствора 3,20 г этил-(25, 3S)-3-t(S)- -3-метил-1-(4-/2,3,4-триметоксифе- нилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- -бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лата, смесь перемеимвают. После этого водный слой отделяют и перегоняют под пониженным давлением, получают 3,32 г (95%) полусульфата этил- -(2S, 35)-3-(8)-3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметш1/-пиперазин- -1-илкар6онил)-бутш1карбамоил -окси- ран-2-карбоксилата в виде белого порошка.

ИК-спектр (КВг): 1745, 1645, 895 см .

ЯМР (DMCO - d + ),.: : 0,88 (6Н, m, (СНз)гСН-); 1,24 (ЗН, С, , -COjCHjCHg) ; 1,3-1,75 (ЗН, т, ); 2,6-3,0 (4Н, т,

30

35

CON

ч

CON

СН2 CH

)-,3,2-3,9 (17H,m,

40

-N-CHgi 0

ЬП Lrl

ОСНз,

-),4,2A (2H, q, ,

45

-CH2-CHf- НзО

-Ъ-осн,

СО,); 4,84 (1Н, m, -NHCHCO-); Q ,92 (1Н, d, .j, ароматический ротон)i 7,22 (1Н, d, , аромаический протон)j 8,84 (1Н, d, I

8E, -ЩСО-).

(O)D +47, (C - 1,0,вода).

При охлаждении льдом 4,15 мл ,47 н. раствора гидрата окиси натия в этаноле добавляют к 7,5 мл танольного раствора 1,04 г этил55

10

15

20

16122

-(2S, 35)-3-Г(5)-3-метш1-1-(4-/2,3, 4-тримет.оксифенилметил/-пиперазин- -1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -ок- сиран-2-карбоксилата, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. После удаления этанола отгонкой под пониженным давлением добавляют воду и нерастворившийся остаток отфильтровывают. Фильтрат концентрируют и сушат при пониженном давлении, получают 1,00 г (97%) натрий-(28, 35)-3-(8)-3-метил-1-(4- -/2,3,4-триметоксифенилметил/-пипе- разин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоилJ- -оксиран-2-карбоксилата в виде светло-желтого порошка.

ИК-спектр (КВг): 1625, 895 .

ЯМР (DMCO - d,),d : 0,86 (6Н, т, (СНз)гСН-); 1,20-1,70 (ЗН,га,-СН2СН-);

2,34(6H,m,-C01lC 3, Т -Г

3,60(8Н,

ХН2СН2

™ -СОЪ С --

V /N-CH2-T СН 2Ш2 -

/о

СН-СН,3,70 - 3,95 (9Н,

га.

5

0

5

Q

5

СНзО ОСН .

- W ; ; ,75 (1Н, т,

.-Ш Н-СО-); 6,72 (1Н, d, . ароматический протон) 6,96 (1Н, d, - , арома.тический протон); 8,12 (1Н, d, -NHCO-).

(с/) р +29,ЗЧС - 0,99, вода).

2 мл ацетонового раствора 0,25 г дигидрата щавелевой кислоты добавляют к 6 мл ацетонового раствора этил- -(2S, 35)-3-(8)-3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин-1- -илка.рбонйл)-бутилкарбамоил -окси- ран-2-карбоксилата (1,04 г), выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и сушат, получают 1,03 г (84%) оксалата этил-(28, 38)-3-(8)-3-ме- тил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилме- тил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -оксиран-2-карбоксилата с температурой плавления 132,5-133,5°С (с разложением).

(с)в -15 +46,2ЧС- 1,01, вода).

Вычислено, %: С 54,98; Н 6,76- N 6,87.

23

C4eH,N,0

1г

Найдено, %: С 54,87; Н 6,69; iN 6,76.

Пример 11. 6,5г моноиэобу- тилового эфира эпоксиянтарной кислот растворяют в 40 мл этилацетата, посл чего в раствор добавляют 4,0 г N-OK- сисукцинимида. При одновременном перемешивании смеси и ее охлаждении льдом в нее по каплям добавляют 25 м этилацетатного раствора 7,5 г N,N - -дициклогексилкарбодиимида, причем чтобы температура не превышала 15° С. а затем смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Далее по каплям к смеси прибавляют 25 этил- ацетатного раствора 13,1 г 1-Ь-лей- цш1-4-(2,3.,4-триметоксифенилметил)- -пиперазина и образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор вновь охлаждают льдом и выпавший осадок отфильтровывают.Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия и водным насыщенным раствором хлористого натрия,сушат над сульфатом магния и растворитель отгоняют под пониженным давлением, получают желтый маслоподобный вязкий продукт. Этот продукт подвергли очистке хроматографической обработкой в колонке с силикагелем (ра- |Створитель для проявления - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Получают 10,5 (55%) изо- бутил-транс- (S)-3-метил-1-(4-/2,3, 4-триметоксифенилметил/-пиперазин- -1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -окси- ран-2-карбоксилата в виде светло- желтого маслообразного вещества.

Я11Р (CDClj),: 0,84-1,04 (12Н, m, -СНзх4); 1,36-2,16 (4Н, т, (СН5)СН-СН2. (CH)2CH-CHj -0-) ; 2,40сн снг

2,64 (4H,m,

CH iCH j. 3,80 (8н,го,-СОЪ1С N-CH снгсн/ Н Н );3,88-4;i2 (11Н,т, , - ОСН.

5чу-ОСНт, 1-) ;

СНзО

ы е

1816124

5,04 (1Н, т, -NH-CH-CO-)J 6,76 (1Н, d, , ароматический протон); 6,96 (1Н, т, -NHCO-)- 7,12 (1H,d, , ароматический протон).

Как описано в примере 9, получают полусульфат в виде белого порошка.

ИК-спектр (КВг): 1750, 1645, 900 см .

П р и м е р 12. Как описано в О примере 9., из моноэтил-(2К, 3R)- -эпоксисукцината и 1-Ь-лейцил-4-(2- -пиримидинил)-пиперазина получают этш1-(2К, 3R)- (5)-3-метил-1-(4-/2- -пиримидинил/-пиперазин-1-Ш1карбо- , 5 нил)-бутилкарбамоил}-оксиран-2-карбо- ксилат,

(сО D -52 (С - 1,0, хлороформ).

Аналогично изложенному в примере 9 этил-(2К, ЗК)-3-(3)-3-метил-1-(4- -/2,3,4-пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил) -бутилкарбамоил -оксиран-2- -карбоксилат подвергают гидролизу гидратом окиси натрия, в результате получают натрий-(2К,ЗК)-3-ДS)-3-ме- тил-1-(4-/2-пиримидил/-пиперазин-1- -илкарбонил)-бутилкарбамоил -окси- ран-2-карбоксилат.

-ИК-спектр (КВг): 1680-1600, 1590, 900 см- .

ЯМР (DMCO - dj),c/ : 0,90 (6Н, т, (СН,)СН-); 1,51 (ЗН, т, );

/СНгСНт.

3,04-3,12 (10Н,т,-СШГ

20

25

30

35

.0.

- puj;4,83 (1Н, m, -NHCBCO-); 6,67

-СИ(1Н, т, ароматический протон)j 8,40 (ЗН, га, ароматический протон,-NHCO-).

(dL) J3 -44°(С 1,0, вода).

Пример 13. Как описано в примере 9, из монозтил-(25, 35)-эпок- сисукцината и 1-L-лeйцил-4-(2-пиpи- мидинил)-пиперазина получают этил- -(2S, 35)-3-(5)-3-метил-1-(4-/2- -пиримидинил/-пиперазин-1-илкарбонил -бутилкарбамоил)-оксиран-2-карб- оксилат.

(о)в +78°(С - 1,0, хлороформ).

Аналогично примеру 9 зтил-(28,38)- -3- (5)-3-метил-(4-/2-пиримидинил/- -пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарба- моил -оксиран-2-карбоксилат подвергают гидролизу гидратом окиси натрия, в результате получают натрий-(2S,3S)- -3- (5)-3-метил-1-(4-/2-пиримидкнил/2513

-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарба- мсил -оксиран-2-карбоксилат.

ИК-спектр (КВг): 1680-1600, 1580, 890 см

ЯМР (DMCO - dj), 0,91 (6Н, т, (СНз)1СН-); 1,51 (ЗН, т, );

.СН7,СН7,. 3,05-4,06 (ЮН, m,-CON

/0 CH2CHf

-СН-СН-П И -NHCHCG-);

6,69 (Ш, m, ароматический протон); 8,29 (1Н, d, .,, -NHCO-); 8,41 (2Н, т, ароматический протон). (oi)j +38°(С - 1,0, вода).

Пример 14, 100 г Н-(транс- -2,3-эпокси-З-этоксикарбонилпропио- нил)-1-лейцина с данным ИК-спектра (КВг): 1730, 1650, 900 см-- и ЯМР- спектра (CDClj): 0,98 (6Н, т, (СНз)2СН-); 1,32 (ЗН, t, , CHjCH O-); 1,68 .(3H,m, -СН,СН-); 3,42-3,83 (2Н, т, -СНСН); 4,26 (2Н, q, , СНзСН,0-)Г4,60 (1Н, т, -NHCHCO-); 6,74 (, d, .,, -NHCO-); 6,91 (0,5Н, d, ,-NHCO-) 9,76 (1Н, S, -СОН-) растворяют в 15 мл этилацетата, добавляют в этот раствор 0,421 г N-оксисукцинимида, охлаждая полученный раствор, в него по каплям добавляют 5 мл этилацетат- ного раствора 0,754 г N,N -дициклогек- силкарбодиимида. Эту смесь далее пе- ремешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, затем ее вновь охлаждают и по каплям к ней прибавляют 4,5 мл этилацетатного раствора 0,974 г триметазидина. Смесь пере- мешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем эту смесь вновь охлаждают и нерастворившийся остаток отфильтровывают. Фильтрат промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель отгонкой в вакууме, в результате получают светло- желтое маслоподобное вещество. Это вещество подвергают хроматографичес- кой очистке в колонке с силикагелем (растворитель для проявления - смесь хлороформа с метанолом в соотношении 50:1). Получают 1,7 г (89%) этил- -транс-3- (S)-З-метил-1-(4-/2,3,4- -триметоксифенилметил/-пиперазин-1 - -илкарбонил)-бутилкарбамоил -оксиран1 26

-2-карбоксилата- в виде бесцветного маслообразного вещества.

Пример 15. К 80 мл этилацетатного раствора 5,00 г этил-транс- -3- f(S)-1-оксикарбонил-З-метилбутил- карбамоил -оксиран-2-карбоксилата и 2,47 г N-оксибензотриазола при охлаждении льдом добавляют при перемешивании 3,77 г N,N -дициклогексил- карбодиимида. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Затем реакционный раствор снова охлаждают льдом и прикапывают 20 мл этилацетатного раствора 3,00 г 1-(2-пиримидинил)-пипера- зина, причем температуру внутри реактора поддерживают ниже 5 С. Полученный раствор перемешивают . После завершения реакции осадок удаляют фильтрованием. Полученный фильтрат вначале промывают водным раствором карбоната натрия, а затем насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем промытый таким образом фильтрат сушат над безводным сульфатом натрия и перегоняют при пониженном давлении для удаления растворителя, в результате чего получают неочищенный продукт. Полученное вещество очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель - этилацетат). Получают 5,52 г (72%) этил-транс-3-Г(8)-З-метил-1 - (4-/2-пиримидинил/-пиперазин- -1-ил-карбонил)-бутилкарбамоилJ-окси- ран-2-карбоксилата.

Определяют эффективность .соединений формулы I против экспериментального инфаркта миокарда; Самцам белых кроликов весом 2 кг сделали анестезию внутривенным введением 35 мг/кг пентобарбитала натрия. В стенке для каждого животного были предусмотрены вырезы для искусственного дыхания. Передняя нисходящая артерия была перевязана на расс-Гоянии приблизительно 7 мм ниж начального участка. По истечении 24 ч удаляли сердце и производили вырез миокарда между верхушкой сердца и перевязанным участком толщиной 2 MMj подверженные инфаркту участки окрашивали посредством фосфорилазной реакции, планиметрическим путем рассчитывали некротический участок. Лекарственные вещества вводили за 5 мин до перевязки (1/2 мг/кг внутривенно), непрерывно после перевязки в тече2713

ние 1 ч (Т/4 мг/кг/ч, постоянное прикапывание) , по истечении 2 ч после перевязки (Т/8 мг/кг внутривенно) и по истечении 3 ч после перевязки (Т/7 мг/кг внутривенно). Каждое сое- динение вводили в.форме физиологического хлориднатриевого раствора. В том случае, когда испытываемое вещество отличалось плохой раствори1 .28

местью, его использовали в форме соли. В организм животных контрольной группы вводили только физиологический хлориднатриевый раствор (выше буквой Т обозначено общее количество вводимого вещества).

Полученные результаты представлены в табл. 1.

Т а, б л и ц а 1

29

1

2 4

20

8 7 8

Верапамил- гидрохлорид (растворен в физиологическомнатрий- хлоридном растворе)

В табл. 1 приведены соединения:

1- иатрий-транс-3-С(3)-1(4-ди- фенилметилпипераэин-1-Илкарбонил)-3- -метилбутилкарбамоил -оксиран-2-кар- боксилат;

2 натрий-транс-3-(3)-1-( зилпиперазин-1-Илкарбонил)-3-метНл- бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лат;

3- натрий-транс-3- (3)-(4-/4-мет оксифенилметш1/-пиперазин-1-илкарбо- нил)-3-метилбутилкарбамоил -оксиран- -2-карбоксилат;

4- натрий-транс-3-(3)-3-метил- -1-(4-/2,3,4-триметоксифенил/-пипе- разин-1-ш1карбонил)-бутилкарбамоил - -оксиран-2-карбоксилат;

5- натрий-транс-3-(8)-1-(4-этил пиперазин-1-Илкарбонил)-З-метилбутил карбамоил -оксиран-2-карбоксилат;

6- натрий-транс-3-(3)-1-(4-цин- намилпиперазин-1-илкарбонил)-З-метил бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лат;

7- натрий-транс-(S)-1-(4-/2- -пиридил/-пиперазин-1-илкарбонил)-3- -метилбутилкарбамоил -оксиран-2-карб- оксилат;

8- натрий-транс-3- (8)-3-метил-1-(4-/2-пиримидинил/-пиперазин-1- -илкарбонил)-бутилкарбамошт -оксиран- -2-карбоксилат;

9- изобутил-транс-3- (5)-3-ме- тил-1-(4-/2,3,4-триметоксифенилмэ1318161 30

Продолжение табл. 1

6.2 . 23,3 26.7

10

11.0 ± 1.3

2А.7

тил/-пиперазин-1-илкарбонил)-бутил- карбамоил -оксиран-2-карбоксилат . полусульфат;

10- полусульфат зтил-транс-3-(3)-3-метил-1-(4-/2,3,4 триметокси фенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)- -бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лат;

11- полусульфат этил-(2К, 3R)-3- -(3)-3-метил-1-(4-7253,4-триметок- сифенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил ) -бутилкарбамо1-ш -оксиран-2-карб- оксилат;

12,- полусульфат этил-(23, 3S)-3- - (8)-3-мети.п-1-(4-7253,4 триметокси фенилметил7-пиперазин-1-илкарбонил)- -бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси- лат;

13- натрий-(2К, ЗК)-3-(3)-3-ме- тил-1-(4-72,3,4-триметоксифенилме- ти:л7-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -оксиран-2-карбоксилат;

14- натрий-(28, 3S)-3-(З)-З-ме тил-1-(4-72,354-триметоксифенилме- тил7-пиперазин-1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -оксиран-2-карбоксилат;

15- натрий-(2Р.,, 3R)-3-(S)-3-метйл-1-(72-пиримидинил7-пиперазин- -1-илкарбонил)-бутилкарбамоил -окси- ран 2-карбоксилат;

16- натрий-(2Е., 3R)-3-(S)-3- -кетил-1-(4-72-пиримидинил7)-пипера- зин-1-ш1карбонил)-бутилкарбамоил - -оксиран-2-карбоксилат.

31 13

Смертность животных контрольной группы, в организм которых не вводили никакого лекарственного вещества,составляла приблизительно 14,1-14,9%, тогда как смертность животных, в организм которых вводили предлагаемые лекарственные соединения составляла 9,8-11,9%.

Таким образом предлагаемые лекарственные вещества снижают смертность при инфаркте миокарда.

Для определения острой токсичности в качестве подопытных животных использовали самцов мышей типа ddN весом 20-28 г. Лекарственные соедине- ния вводили внутривенно в организм мышей через хвост;

Полученные результаты приведены в табл. 2.

Т а б л и ц а 2

174

MLD более 1125

MLD более 1125

MLD более i125

MLD более 1125

MLD 1000-1125,

MLD более 1125

MLD более 1125

440

374

345

MLD более 1125

MLD более 1125

MLD более 1125

28

32 Продолжение табл.2

Верапамилгидро- хлорид (растворенный в физиологическом натг рнйхлоридном растворе)

Примечание. MLD - минимальная

летальная доза.

Даже в тех экспериментах, когда лекарственные соединения I вводили в организм животных в дозировке до 1 г/кг живого веса, в большинстве случаев не отмечали никаких изменений. Таким образом, эксперименты подтвердили, что предлагаемые соединения характеризуются низким уровнем токсичности.

Пример 16, Лекарственный препарат (таблетки).

Приготовили таблетки с пленочным покрытием, причем каждая из таблеток весом 220 мг характеризовалась сле- дующим составом, мг: Натрий-транс-Э- -(3)-3-метил-1- -(4-/2-пиримиди- нил/-пиперазин- -1-илкарбонил)-бутилкарбамоилJ--оксиран-2-карб- оксилат50

Лактоза100

Кристаллическая

целлюлоза50

Стеарат магния1 .

Оксипропилметил- целлюлоза15

Оксипропилцеллюлоза4

В состав таблеток с пленочным покрытием могут входить другие соеди- . нения формулы I.

Пример 17. Лекарственный препарат (гранулы).

Приготовили гранулы, каждый грамм которых содержит, мг:

Натрий-транс-3- - (S)-1-(4-дифeнил- мeтилпипepaзин-1- -илкарбонил)-3-ме- тилбутилкарбамоил 33131816134

-оксиран-2-карбок-К указанной композиции добавляют

силат200стерилизованной дистиллированной воды

Лактоза500в количестве, необходимом для довеКукурузный крахмал 300дения общего объема жидкости до 10 мл. В состав гранул могут входить дру- j

гие соединения.Б. Был приготовлен препарат в амПример 18, Лекарственныйпулах, который содержал 20 мг этилт

препарат (для инъекций).-(2R, 3R)-3-(5)-3-метил-1-(4-/2,3,4т

А. Был приготовлен препарат в триметоксифенилметил/-пиперазин-1ампулах, который характеризовался 10-илкарбонил)-бутилкарбамоил -оксиранследунлцим составом: натрий-транс-3--2-карбоксилата (полусульфат). К этой

-(8)-3-метил-1-(4-/2,3,4-триметокси-композиции добавляют стерилизованной

фенилметил/-пиперазин-1-илкарбонил)-дистиллированной воды в количестве,

-бутилкарбамоил -оксиран-2-карбокси-необходимом для доведения общего обълат too мг; буферный раствор первич-15ема до 100 мл.

ного кислого фосфата калия (0,4 М В состав препаратов для инъекций

раствор) 1 МП.можно вводить другие соединения I.

1. Способ получения пиперазино- вых производных общей формулы I 0. РПМ1Д Р14 РП-Т 3/ СН2. (J:H-CO- ; )NR2 RjOOC н СН(СВД2 где R - атом водорода или алкильная группа с прямой или разветвленной цепью, содержащая 1-4 атома углерода; алкильная группа с прямой цепью, содержащая 1-4 атома углеродаj R, -Ш2( 1 Г Д 2 п 0-3, где R и R имеют указанные значения. циннамил, дифенилметил,