Способ получения производных 1,3-оксазолидин-2-она или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D413/06 A61K31/422 A61P21/00 C07D263/20 

см

1I 431 6792

Изобретение относится к области по- том (30 мл) и сушат,получая 19,04 г лучения гетероциклических соединений, неочищенных кристаллов, Неочи1 енные 9 частности производных 1,3-оксазо- кристаллы подвергают перекристалли- лидин-2-она общей формулы 1 зации из воды (70 мл), получая

16,73 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 73%). Т.пл.

А VcH-.CHo-CH, (ШхЪ J7A-1764. (разлагается). W -.12,0 OY -- (концентрация 1,00, в метаноле), ИК - 3560. 3450,

О

г

|где R-C,,C9 прямой или разветвлен- ный алкил;

JO спектр, КВг, Од, см

2950, 2640, 2350, 1740, 1725, 1690, ,1635, 1540, 1450, 1405, 1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695.

X

с водород, галоид, C,-aлкил или С,-С,-ал- коксил, . п - 4-6,,

или их кислотно-аддитивным солям, обладающг-гн свойствами селективных блокаторов глутаг-шновой кислоты.

Целью изобретения является создание ка основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример U (4S, 5R) 4-(2-Ме- тилпролил)-5-фенил-3-(3-пиперидино- пропи.п)1 53 Оксазолидин-2-он, фумара

Смесь (4S 5К)-4-(2-Метилпропил)- 5 фенил--1,3-оксазолйдин-2-она (10,97 г, 50 ммоль), гидрохлорида 1-(3-зи1Орпропил) пиперидина (12,38 г 62,5 ммоль)S безводного порошка карбоната калкя (17г28 г, 65.,2 ммоль) э безводного порошка карбоната калия (17,28 г., 125 ммоль) и 130 мл метил- Этилкетона.нагревают и кипятят с об- |ратным холодильником при перемешива- Иии в течение 24 ч„ После, завершения взаимодействия реакционную смесь о шаждают и нерастворивиееся вещество удаляют посредством фильтрации. Нерастворившееся вещество промьшают кетилэтилкетаном. Промьшочную жидкость и фильтрат объединяют и концен рируют при пони кенном давлении. Остаток растворяют в мл толуола. То- луольный раствор трижды промьтаают водой (70 мл) и толуол выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 50 мл этанола,, после чего добавляют фумаровую кислоту (5,80 г, 50 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревают чтобы растворить фумаровую кислоту. Раствору дают отсто яться в течение ночи при комнатной температуре. ВьшавЕГие в осадок кристаллы собирают, посредством фильтра- 1Ши, трз-ккды промывают этиловым спирJ7A-1764. (разлагается). W -.12,0 (концентрация 1,00, в метаноле), ИК - 3560. 3450,

0

0

JO спектр, КВг, Од, см

2950, 2640, 2350, 1740, 1725, 1690, ,1635, 1540, 1450, 1405, 1240, 1200, 995, 975, 765, 745, 695.

П р и м е р 2. По методике при5 мера 1 ,получаьэт вещества, приведенные в табл.2.

Примерз, (4S, 5R)-4-(2-Me- тилпропил)5-фенил-3(3-пиперидинопро- пил)-1эЗ-оксазолидин-2-он, метансуль- фона.

Смесь (4S, 5К)-4-(2-метилпропил)- 5-фенил-1,3-оксазолкдин-2-рна (10,97 г 50 ммоль), хлоргидрата 3-пиперидино5 пропил-п-толуолсульфоната (25,04 г, 75 ммоль), порошкообразного безводнот го карбоната калия (20,73 г, 150 ммоль) и метилзтилкетона (200 мл) перемептвают и кипятят 24 ч. Реакционную смесь охлаждают и нерастворимую часть отфильтровьтают. Для удаления растворителя фильтра испаряют при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе (200 мл). После трехкратного промьюания 2н. НС1 (100 мл) раствор смешивают с 2а. NaOH (100 мл), после чего 30 мин перемешивают. Органический слой отделяют и промывают насьш1ениьш раствором NaCl, сушат над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель испаряют. К раствору добавляют ме- тансульфоновую кислоту (4,8 г, 50- ммоль) , после чего перемешивают при комнатной температуре. Получен5 кый осадок собирают фильтрованием, промывают раствором этанола с этил- ацетатом (1;20,217 мл), затем этил- ацетатом (17 мл) и высушивают с получением указанного соединения (16,83 г) в виде бесцветньк кристаллов (выход 76%), Т.пл, 129-13 °С.

Исследование фармакологической активности соединения общей формулы .

Эффективность соединения общей формулы I определяют по блокирующему . действию в отношении глутаминовой Кислоты, по релаксирующему действию на ммчцы спинного мозга (понижение

5

0

0

5

ригидности и высвобождающее действие на образцах анемичной децеребрацион- ной ригидности) и по уровням токсичности. Для сравнения используют следующие соединения

Гидрохлорид толуперизона.

Гидрохлорид (4RS, 58К)-4-метил-5- фенил-3-(2-пиперидиноэтил)-1,3-окса- ЗОЛИДИН-2-ОН,

(4RS, 5К8)-4-Метил-5-фенил-3-(2- пиперидиноэтил)-,3-оксазолидин-2-он, гидрохлорид.

(4RS, 58К)-4-Метил-5-фенил-3-(3- пирролидиноэтил)-1,3-ок сазолидин-2-он гидрохлррид.

Гидрохлорид (4RS, 5Н8)-А-метил-5- фенил-3-(2-пирролидиноэтил)-1,3-окса- ЗОЛИДИН-2-ОН.

Толупериэон 274-диметил-З-пипе- ридинпропиофенолхлоргидрат

йНз-{о)- -сн-сн2-мГЛ-Нсе о снз

Опыт 1.

Действие на. aнeмичнy o децеребра- ционнук ригидность.

Образец анемичной децеребрационной ригидности приготовляют в соответствии с методикой Фукуды и coTpj а именно 35 самок крыс Вистара (вес тела от 270 до 350 г) держат на спине и под эфирным наркозом разрезают им шеи. После того, как трахеи ,и общие сонные артерии открываются, в трахеи вставляют канюли, а затем на билатре- альные общие сонные артерии и пищевод накладывают двойную лигатуру и их отрезают. После этого обнажают затылочную кость, сквозь которую просверли вают круглое отверстие чтобы двукратно наложить лигатуру на простирающуюся центрально основную артерию. Когда крыса начинает -выходить из анестезированного состояния, ее- передние конечности становятся ригидными. Измерения проводят посредством записи злектромиографического (ЭМГ) отклика от мышцы передней конечности (М.triceps I orachii) крысы в ригид- ном состоянии. Импульсы ИМГ преобразуют в интегрированные за каждые 10 с величины и записывают на самописце в виде гистограммы.

Влияние каждого испытуемого ве- щества на ригидность оценивают как степень подавления. Эту ступень вычисляют сначала с помощью определени

-

площади части с уменьшенным импульсом ЭМГ на гистограмме по истечении 10 мин после введения физиологического солевого раствора каждого испытуемого соединения (доз& 3 мг/кг) через бедренную вену и затем по следующему уравнению:

Степень подавления (О) 100 а/А, где а - уменьшенная площадь импульса ЭМГ в результате введения испытуемого соединения;

А - площадь импульса ЭМГ, когда не вводят никакого испытуемого соединения (контроль).

Результаты представлены ниже Степень подавления,%, для соединений по примерам:

112,0

219,8

318,0

421,2

537,7

614,9

764,8

35 50

30

40

8

8

10

14

17

25

27

29

Срав нительные соединения

1

2

3

4

5

12,0 12,0 18,7

10,2

93,0

10,9

8.4

9,9

4,8 3,6

2,2 1,0 3,0

Опыт 2.

Блокирующее действие в отношении глутаминовой кислоты в нейромышечных соединениях рака.

Следуют методу, описанному Ишидой и сотр. и Шинозаки с сотр. т.е. в качестве материалов для этого опыта используют обнаженную мышцу первых ходильных ног рака. Нейромьшзечный образец выдерживают в бане, с помощью которой физиологический раствор, / ммоль: NaCl 195; CaClj 18; KCl 6,4; трис-малеатный буфер (рН 7,5) 10, глюкоза 11 - для использования в опыте с раком подвергают перфузии при комнатной температуре и при постоянной скорости потока. В центральную

U3

часть мыиечного волокна вставляют стеклянные микроэлектроды, каждый из которых заполнен 3 М раствором хлористого калия, для того, чтобы записывать внутриклаточные изменения потенциала мембраны ыьшечной клетки,

Блокирукядее действие каждого испытуемого вещестза в отношении глута- шновой кислоты оценивают как степень подавления деполяризации, которая вы- аьшается применением ванны из ы. -глу- таикновой кислоты (моль/л Ю ) при пятиминутной предварительной обработке

раствором ксиыгуемого соединения, Результаты представлены в табл,1, Опыт 3, Острая токсичность, используя 10 сам цов мыши otoL N в соответствии с методом вверх и вниз определяют уровень острой токсичности каждого кспытуемого соединения. Некоторые из них растворяют в физиологическом солебом растворе и вводят через хвостовую вену. Результаты представлены ниже. Дозы, вызывающие 50% смертности при внутривенном введении, LDjg (мг/кг) в,в., для соединений tic примерам:

1 29,7

2J8,8

355,5

569sO 730,4

ОЗА, 6

1375,1

53-,2 40,1 34,9 39,8 66,1 53,6

рмула изобретения

Способ получения производных IjS- оксазолидин-2-она общей формулы I

Оу -СН2- CH2--N(CH2)n О

где R-Cj-Cg-прямой или разветвленный алкил;

X - водород, галовд, С,-С -алкил или С -С -алкоксил;

п 4-6,

или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединения общей формулы II

R

где R и X имеют указанные значения-, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

Z - CHj-CH.

где Z - атом галоида, тозилокси или мезилоксигруппа;

п имеет указанные значения, в присутствии карбоната калия или натрия, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

Изобретение касается производ- ньк 1,3-оксазолидин-2-она, в частности получения сс5единений общей форлы 0-С(0)-К- (CH2) ( --LR - где R - С т, -Cg-H- или из-о-алкил; X - Н, атом галоида, С -С -алкил или С -С -алкоксил; п 4-6, или их кис-- лотно-адцитивных солей, являющихся селективными блокаторами глутамино- вой кислоты. Цель - создание новых активньпс веществ указанного класса, Их синтез ведут из незамещенного по N - 1,3-оксазолидинона-2, который обрабатывают соединением ф-лы Z-(CH,,), -N где п имеет указанные значения Z - галоид то- зилэкси- или мезилоксигруппа, в присутствии или . Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде кислотно- аддитивной соли. Новые вещества оказывают действие на анемичную децег ребрационную регидность со степенью подавления 10-93%, а также блокирующее действие в отношении глутамино- вой кислоты в нейромышечных соединениях рака со степенью подавления 53- 92%. Токсичность LDjp 18,8 - 75,1 мг/кго 2 табл. (У) 4; со (3

Таблица

Сравнительные соединения

OYN-CHj-CH -CHj- N (CHjIn О

СН

хСНз -CH-iCH н

СНз

;Таблица2

(фумарат) 1755, 1605, U25, 1230, 1035, 1025, 695. (чистый)

5SR

(фумарат) 1440,1410,1375,

1345,1315,1245,

:i:

iiiiiiiiri:

CHg

5 ARS, 5RS

.CHj

-СН н

° СНз

5 ARS, 5SR

СНз

. н СНй

Ша -СНгСНС н

СНз,

-СНгСН

СНз SlHa;

10

-СН

СНз

13

. «

14

Шз -СНгСнС

Ша

:с:

1215, 1170, 1120,. 1035, 1010, 755, 695 (KRr)

137-140 2930,2810,2760,

(фумарат) 1740,1435,1425,

1375,1315,1245,

1170,1150,1125

1115,1055,1030,

1000, 935,755, 750, 695 (KBr)

Г42-144 2930,2860,

(раэл.) 1730,1605,

1415,1125,

(фумарачО 755,695. (KBr)

4R, 58

W f

(cl.l2. , CMClj)

4S, 5S

и + 0,3

(cl.l3, CHClj)

47-49 2920, 2860, 2790, 174-176 2760, 1750, 1460, (разл). 1440, 1405, 1360, (фумарат) 1245, 1200, 1160,

1110, 1030, 1000, 755, 740, 690.

(KBr)

160-161 2930, 2760, 1750, /ж. «60, 1440, 1410,

(фумарат) ,„о; 1340, nw.

1245,1210, 1165,

ИЗО,1115, 1055,

1030,1005, 750,

160-162 2930,2760,1750,

(фумарвт) 1460,1440,1410,

1370,I3AO,1310,

1245,1210,1165,

ИЗО,1115,1055,

1030,1005,750,

690,(чистый)

4RS, 5RS145-147 2960,2880,2790,

. (фумарат) 1750, 1445, 1420, 1230, Ч030, 755, 700 (liKCTHfl).

5SR 169-170 2960, 2880,2790,

(фумарат) 1750, 1605,,

1410, 1145,(

IOJO, 755,7&0 (чистый).

5RS 147-148 2960, 2880, 2790,

(фукарвт) 1750, 1605, 1450,

1415, 1245, 1145,

1040, 1010, 760,

695 (чистый)

Т

iiixriii::

17

.

-СНгСН. н СНз,

21

,

-СН СНС 2-СНз 5 4RS, 58R

СН.

2Э

Шз - :НгСН. .З-СИз 5 4RS, 5SR

24

JCH

-CH CH З-СН 5 ARS, 5R8

.

. Шз -ги ги/

- rl2 x4-СИд 5 ARS, 5SR

tyHj ;

26

-СН2СН 4-СНз 5 4RS, 5RS

СНд;

27

/СНз

-СН2СН 4-OCHj 5 4RS, 5SR

29

jCHj

5 4RS, 5SR

СНз,

30

.CHj

СН2СНх, 5 4RS, 5RS

СНз ;

хСНз

К.

СН2СН д С1 5 4RS, 5SR

СНз

шщ-цг:

.7

с1.15, CHClj)

175-173 2920, 2860,2810,

(раап.) 1755, 1460,Ц45,

(фумарат) 1410, 1360,1025,

1005, 760,695.

(чистый)

152-153 2950, 2880, 2820,

(фумарат) 2780, 1760, 1445,

5420, 1235, 1220,

ИЗО, 1040, 1010,

755,(чистый)

142-145 2930,2860,2760,

(разя.) 1750,1605,1440,

(фумарат) 1405,П20,1075,

750,

2920, 2860, 2760, 1750, 1435, 1405, 1370, 1240, 1115,

ОЗР, 755, 750, 690 (чистый)

132-134 2940,2880, 2780,

(фумарат) 1760,1445, 1415,

1125,1040, 1015,

815,760 (чистый)

2940,2870, 2770,

1755,1605, 1440,

1410,1250, 1120,

1035,1010, 810,

127,5- 2930, ,1750,

1610, 1510,1435,

(фумарат) 1405, 1250,1170,

1030, 825,750.

(чистый)

140-141 2930,2&50,.2750,

(раэл.) 1720,1605, 1505,

(фумарат) 1445,1410, 1360,

1225,1150, П20,

1030,990, 845

810,755. (КВг)

123-125 2930,2870,2800,

(фумарат) 2770,1750,,

1510,1470,1445,

1415,1225,П55,

1120,1030,100S,

830,760.(чистый)

141-142 2940,2860,2820,

(разл.) 2770,1735,1605,

(фумарат) 1495,1450,1425,

1370,1350,1250,

СН,

..4-с

.4-С1 5 4RS, 5RS

CHj

33

-(CH2,V 3Н5 «RS 5RS

34

HCHj CHjН5 4RS, 53Я

35

-( Н 5 4RS, 5RS

36

-( Н 5 4RS, 53R

з;

Н 5 4RS, 5RS

38

-( Н 5 4Н8б 5SR

-(Ш

.

:Нз

Н 5 4RSj 5RS

,хСН

40 Н 5 4RS, 5SR

3

4

-(СНг)5СН5 Н 5 4RS, 5RS

Продолжение табл.2

2940,2870,2850,

2810,2770,1750,

1600,1490,1А65,

1440,1410,1250,

1120,1090,1030,

1005,820,750. (чистый)

2920, 2840, 2760,

1740, 1600, 1440,

I4V5, .1240, П20,

1030, 1000, 755,

695, (чистый)

2930, 2870, 2770, .1740, 1440, 1410, 1010, 770, 705. (КВг)

98-100 2940,

(фумарат) 1750,

1415,

1035,-

118-120 2930, 2860,2760,

(фумарат) 1750, 1605,1450,

1410, 1120,1030,

1010, 755,695 (чистый)

134-136 2940,«-2860, 2800,

(оксалат) 2770, 1755,1450,

1415, 1375,

1230, 1120,1035,

1000, 755,695, (neat)

113-115 2930,2860, 2800,.

(фумарат) 2760, 1750,1445,

1410, 1245,1225,

1120, 1030,1010, 755, 695. (чистый)

2940, 2870, 2780,

1755, 1610, 1450,

1420, 1240, ИЗО,

1()4б, 1010, 760,

700 (чистый)

138-139 2920, 2850,2740,

(фумарат) 1740, 1600,,

1405, 1115,1025,

1005, 745,690 (чистый)

92-94 2920, 2850,,2770, .(Фумарат) 1750, 1600, 1450,

143167916

Продолжение табл.2

:::i:::::i:::::::i:::::::::i::rT:o::::::i ::zi:::i:znz:r:::L:::z±

. 1230, М20,

1030, 1010, 755, 695 (чистый)

42 ( . н 5 4RS, 58R 121-123 2930, 2850, 2770,

(фумарат) 1750, 1605, 1450, 1410, 1120, 1035, 760, 700. (чистый)