Способ получения производных 1,3-оксазолидин-2-она или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D413/06 A61K31/422 A61P25/08 

(21)3902250/23-04

(22)30,05.85

(31)59-203624

(32)28.09.84

(33)JP

(46) 07.06.88. Бюл. № 21

(71)Ниппон Кемифар Ко, ЛТД (JP)

(72)Мицуо Масаки, Харухико Синозаки, Мазару Сато, Наойя Морито, Коити Ха- симото и Тосиро Кимисиро (JP)

(53) 547.787.1(088.8) (56) Гетероциклические соединения. /Под ред. Р. Эльдерфилда. - М.:-Иностранная литература, 1954, т. 5, с. 316.

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1,3-ОКСАЗОЛИДИН-2-ОНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ

(57) Изобретение касается производных гетероциклических веществ, в частности 1,3-оксазолидин-2-она общей ф-лы

1:

Х-СбН4-СН-0-С(о)-ШС-СНК

гдеК-(СНг)(Зн2)п ;

R - н- или изо-С Cg-алкил; Х-Н, галоген, С -С -алкил или C,-Cj- - алкоксигруппа; п от 4 до 6, или их кислотно-аддитивных солей, проявляющих антиглутаминовую активность. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соединений ф-л (II) и (III): (АВ) (II), X-CjH - -CH(OH)-CRK (III), где А - Cl или С,-С -алкоксил; В - галоген; ,- -алкокси- или тр11хлорметилоксигруп- па; X, R, п, К указаны выше. Процесс ведут при (-15)-20 С в присутствии основания или с дополнительным нагреванием до 90-140 С в присутствии изопропоксида алюминия или метилата натрия. Целевой продукт выделяют в ,свободном виде или в виде кислотно- аддитивной соли. Новые вещества при концентрации 20-10 моль/л обеспечивают степень блокирования глутамино- вой кислоты на 53-92% при токсичности LDjo 18-75,1 мг/кг. 2 ил., 4 табл.

i

О)

о го

1чЭ

05

00

сн

Изобретение относится к способу получения производных 1,3-оксазолиО 1Г СН2СН2СН2Н-(СН2)п

или их кислотно-адцитивньпх солей, обладающих антиглутаминовой активностью, которые могут найти применение в медицине и в сельском хозяйстве.

Целью изобретения является усиле- ние антиглутаминовой активности в ряду производных 1,3-оксазолидин-2-она

Пример 1. (4RS, 5SR)-4-(l- Метилэтил)-5-фенил-3-(3-пиперидино- пропил)-1,З-оксазолидин-2-он,

Дигидрохлорид (1RS, 23К)-3-метил- -1-фенил-2-(3-пиперидинопропиламино)- -бутан-1-ола (755 мг, 2,00 ммоль) суспендируют в 12 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия, после чего добавляют 28 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают, и когда она станет прозрачной, ее охлаждают льдом, В течение 1 ч по каплям добавляют 20%-ный раствор трихлорметилового эфира хлормуравьиной кислоты (ТЭХ) в толуоле (4,0 мл). После добавления ТЭХ смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Отделяют органический слой, промывают его один раз солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении, Полученньш неочищенный продукт очищают хроматографи- чески на колонке с силикагелем (7 г силикагеля, растворитель - хлороформ метанол 20:1), получают 613 мг целевого продукта в виде светло-желтых кристаллов (выход 93%),

ИК-спектр (КВг)

см : 2930,

2860, 2760, 1730, 1605, 1440, 1415, 1125, 1030, 755, 695,

ЯМР-спектр (CDClj) хим, сдвиг; 0,68 (ЗН, д, J 7 Гц, СНСН,); 0,89 (ЗН, д, J 7 Гц, CHCHj); 1,20-2,01 (9Н, м, СН(СН5),

V

CHjCHgN

.сн.

СН - СН;

}

дин-2-она общей формулы

(I)

-н) ;

2,92-3,30 (1Н, м,0

3,54-4,00 (2Н, м, JJ

о

5,60 (Ш, g, J 8 Гц, (СН-0); 7,16- 7,48 (5Н, м,ароматического кольца протоны).

(4RS, 53К)-4Ч1-Метилэтил)-5-фения- -3-(3-пиперидинопропил)-1,3-оксазо- ЛИДИН-2-ОН, фумарат.

Полученное предыдущее соединение (430 мг, 1,30 ) растворяют в 4 мл этанола, добавляют 5 мл горячего этанольного раствора фумаровой кислоты (151 мг, 1,30- ммоль). Раствор упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в ацетоне и дают ему отстояться в течение ночи. После охлаждения смеси льдом выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрацией, трижды промывают ацетоном, получают 491 мг целевого вещества в виде белых кристаллов (выход 85%), Т, пл, 142-144 с (разлагается),

ИК-спектр (КВг) , 3440, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640, 1560, 1420, 1250, 1200, 980, 750, 700,

ЯМР-спектр (СВС1з-СВзОБ 6:1)- хим, сдвиг: 0,65 (ЗН, д, J 7 Гц, СНСНд); 0,86 (ЗН, д, J 7 Гц, СИСНз); 1,35 - -г, 35 (9Н, м, СН(СН,),

°rw

Ql2

2,70-3,88 (8Н, м,СН2СН2СН2Х у):

Ш з

55 4,04 (1Н, дублеты, J 8 Гц, 2 Гц,

}:

5,75 (IH, д, J 8 Гц, СН-0); 6,78 (2Н, с, ); 7,16-7,44 (5Н, м, протоны ароматического кольца).

Пример 2. (1RS, 2SR)-2- N-Этоксикарбонил-N- (3-пиЛеридннопро- пил)амино -4-метил-1-фенилпентан-1- -ол.

В раствор (1RS, 28К)-4-метил-1- -фенил-2-(3-пиперидинопропиламино) пентан- -ола (637 мг, 2,00 ммоль) в 6 мл хлороформа добавляют по каплям, с охлаждением льдом и перемешиванием половину раствора (4 мл) этилового эфира хлоругольной кислоты (543 мг, 5,0 ммоль) в хлороформе, поддерживая температуру реакции ниже 15 С. После этого оставшуюся половину раствора и 8 ми водного раствора гидроксида натрия (200 мг, 5,0 ммоль) по каплям добавляют, поддерживая температуру реакции ниже 15°С так, что добавлени обоих растворов завершается одновременно. Полученную смесь перемешивают при 5 С 1 ч, после чего отделяют хлороформный слой, сушат его над сульфатом натрия и затем упаривают при пониженном давлении, получают 781 мг целевого вещества в виде вязкого светло-желтоватого масла (выход 100%).

ИК-спектр (чистого масла) J„.) 3440, 2940, 2870, 2800, J680, 1465, 1420, 1310, J250, 1230, 1100, 750, 700.

ЯМЕ-спектр (CDCl,) хим. сдвиг: 0,67 (ЗН, д. J -7 ,); 0,80 (ЗН, д, J 7 Гц, енотз)ГО,96-2,72 (18Н, м, СНгСП(СН,),

О

7 Гц

СОСН,). , 7fi S

- -V) -5

00 (IH, м,

СН-0); 7,10-7,56 (5Н, протоны ароматического кольца).

(4RS, 5SR)-4-(2-Meтилпpoш л)-5- -фенил-3-(3-пиперидинопропил)-1,3-ок- сазолидин-2-он.

Толуольный раствор (12 мл) полученного предыдущего вещества (633 мг, 1,62 ммоль) нагревают на масляной бане приблизительно до 130°С, чтобы удалить воду, присутствующую в системе. Понижают температуру бани до 100 С и добавляют лзопропоксид алюминия (16 мг, 0,08 ммоль). Затем

поддерживают температуру бани при 130-140 с, чтобы посредством дистилляции удалить азеотропную смесь (9 мл) этанола и толуола приблизительно в течение 1 ч. После охлаждения

к остатку добавляют этилацетат. Раствор сначала промывают насыщенные водным раствором сульфата натрия и затем раствором соли. Полученный раствор сушат над сульфатом натрия и

упаривают при пониженном давлении, получают 558 мг целевого вещества в виде светло-желтоватых кристаллов (выход 100%).

ИК-спектр (в чистом виде)

2930, 2800, 2770, 1750, 1490, 1460, 1440, 1410, 1375, J345, 1315, 1245, 1215, 1170, 1120, 1035, 1010, 755, 695.

ЯМР-спектр (СВСЦ) хим сдвиг:

0,44-0,68 (ЗН, м, сиен,); 0,68-0,92 (ЗН, м, СНСНз); 1,00-1,26 (ЗН, м, СН„СН(СН,).) ; 1,30-1,92 (8Н, м.

.CS2

OlgCHeN СНаЬ 2,16-2,52 (бн, СН, /

м

.СН2

.v.n.z-

) Г2,88-3,24 (Ш, м

5

0

СН2 3,32-3,72 (1Н,

Y о

3,84-4,12 (1Н, м, Г/ )

Т о

); О

н

)

3,52

55

(IH, д, J 8 Гц, ); 7,33 (5Н, м, ароматические протоны).

Пример 3. (4S, 5R)-4-(2-Me- тилпоопил)-5-фенил-3-(3-пиперидинопропил)-,З-оксазолидин-2-он, фума- рат,

(1R, 23)-4-Метил-1-фенил-2-(3-пи- перидинопропиламино)-пентан-1-ол ди- гидрохлорид (1,0 г, 2,56 ммоль) . растворяют в воде и превращают в основание водным 15%-ным раствором NaOH с последующей экстракцией хлоророфором. Хлороформный экстракт промывают водой и водным насыщенным раствором NaCl, После высушивания хлороформного экстракта при помощи NajSO растворитель отго10

ный слой экстрагируют бензолом (200 мл). После промывания сначала водой, затем водным раствором бикар -боната натрия и солевым раствором объединенный органический слой суша над сульфатом натрия и затем выпари вают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этанолом до получе ния кристаллов, которые при нагрев нии растворяют в 80 мл этилового спирта, и добавляют 60 мл гексана Выпавшие в осадок кристаллы отфиль ровывают и промывают смешанным раняют при пониженном давлении. Остаток 15 створом (240 мл) этанола и гексана (820 мг) высушивают в вакууме и раст- (1:2) и затем гексаном. Кристаллы воряют в диэтилкарбонате (0,9 мл),К посушат на воздухе, получают 74,6 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 73%).

лученному раствору прибавляют NaOMe (4 мг) и смесь перемешивают при 95 С 30 мин.Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении и остаток экстрагируют . Эфирный раствор промывают . водой и водным насьш1енным раствором NaCl, высушивают над . Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток (820 мг) растворяют в EtOH (2,5 мл) с последующим прибавлением фумаровой кислоты (277 мг, 2,38 ммоль). Смесь растворяют с нагреванием в фумаровой кислоте 30 кислоте (440 мл), поддерживая темпеи полученному раствору дают выдержку в течение ночи при комнатной температуре. Осажденные кристаллы собирают фильтрованием, промывают дважды EtOH (1,5 мл) и затем высушивают и получают 825 мг целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 70%).

Получение исходных соединений.

Пример А. 2-(1,3-Диoкco-2- -aзaиндaн-2-ил)-4-мeтил-l -фенилпен- тан-1-он.

Хлористый тионил (3,8 мл, 480 ммоль) добавляют в смесь 2-(1,3- -диоксо-2-азаиндан-2-ил)-4-метилпен- тановой кислоты (83,6 г, 320 ммоль) и 320 мл бензола. Смесь кипятят с обратным холодильником 2 ч. Растворитель и избыток хлористого тионила удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении, добавляют 320мл бензола. Бензол удаляют и добавляют свежую порцию (480 мл) бензола, чтобы образовался раствор. Сразу же

ратуру реакционной смеси ниже 30 С. Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре еще 3 ч и добавляют 1 л хлороформа и 1,4 л во25 Ды. Отделяют органический слой и промывают его дважды водой, один раз водным раствором бикарбоната натрия и один раз солевым раствором. После высушивания над сульфатом натрия ор40 ганический слой упаривают при пониженном давлении, получают 142 г белых кристаллов. Эти кристаллы загружают в хроматографическую колонку с сили- кагелем (2,8 кг силикагеля, раствори45 тель - бензол), получают сначала

50 П р и м е р В. (1RS, 2RS)-2- - (1,3-Диоксо-2-азаиндан-2-ил) -4-метил-1-фенилпентан-1-ол.

Изопропоксид алюминия (125,6 г, 615 ммоль) добавля)ют в суспензию 2в раствор добавляют безводный хлорис-55 Cl,3-диоксо-2-азаиндан-2-ил)-4-ме- тый алюминий (106,7 г, 800 ммоль) и тил-1-фенилпентан-1-она (72,3 г, смесь перемешивают при комнатной тем- 225 ммоль) в изопропиловом спирте пературе 5 ч. Реакционную смесь вы- (1000 мл). Эту смесь кипятят с обрат- ливают в ледяную воду (700 мл). Вод- ным холодильником 6,5 ч. Изопропило

ный слой экстрагируют бензолом (200 мл). После промывания сначала водой, затем водным раствором бикар- -боната натрия и солевым раствором объединенный органический слой сушат над сульфатом натрия и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этанолом до получения кристаллов, которые при нагревании растворяют в 80 мл этилового спирта, и добавляют 60 мл гексана. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают и промывают смешанным раствором (240 мл) этанола и гексана (1:2) и затем гексаном. Кристаллы

сушат на воздухе, получают 74,6 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 73%).

Пример Б. (1RS, 2SR)-2- -(1,3-Диоксо-2-азаиндан-2-ил)-4-ме- тил-1-фенилпентан-1-ол и (1RS, 2RS)- -2-(1,3-диоксо-2-азаиндан-2-ил)-4- метил-1-фенилпентан-1-ол.

Цианоборгидрид натрия (177 г, 2,82 ммоль) добавляют в -течение 3 ч к раствору вещества (141,4 г, 440 ммоль), полученного в примере 1, в хлороформе (660 мл) и в уксусной

ратуру реакционной смеси ниже 30 С. Образовавшуюся смесь перемешивают при комнатной температуре еще 3 ч и добавляют 1 л хлороформа и 1,4 л во25 Ды. Отделяют органический слой и промывают его дважды водой, один раз водным раствором бикарбоната натрия и один раз солевым раствором. После высушивания над сульфатом натрия ор40 ганический слой упаривают при пониженном давлении, получают 142 г белы кристаллов. Эти кристаллы загружают в хроматографическую колонку с сили- кагелем (2,8 кг силикагеля, раствори45 тель - бензол), получают сначала

50 П р и м е р В. (1RS, 2RS)-2- - (1,3-Диоксо-2-азаиндан-2-ил) -4-метил-1-фенилпентан-1-ол.

Изопропоксид алюминия (125,6 г, 615 ммоль) добавля)ют в суспензию 255 Cl,3-диоксо-2-азаиндан-2-ил)-4-ме- тил-1-фенилпентан-1-она (72,3 г, 225 ммоль) в изопропиловом спирте (1000 мл). Эту смесь кипятят с обрат ным холодильником 6,5 ч. Изопропиловый спирт удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении, к остатку добавляют 800 мл этилацетата и водный раствор сульфата натрия. Образовавшийся органичес кий слой декантируют и остаток дважды промывают этилацетатом (200 мл). Объединенный органический слой промывают солевым раствором. Органический раствор су- шат и растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении. Остаток дважды подвергают перекристаллизации из бензола, получают 29,3 г целевого вещества в виде бе- лых кристаллов (выход 40%).

Пример Г. (1RS, 2SR) -2-Ами- но-4-метил-1-фенилпентан-1-ол.

При нагревании (50°С) растворяют (1RS, 25К)-2-(1,3-диоксо-2-азаиндан- -2-ил)-4-метил-1-фенилпентан-1-ол (80,0 г, 247 ммоль) в 800 мл этилового спирта, после чего добавляют смес 85%-ного гидразингидрата (J9,0 мл) в 200 мл этилового спирта. Образовав шуюся смесь кипятят с обратным холо- дильником 3 ч и после охлаждения льдом добавляют 700 мл соляной кислоты (4н.). Смесь перемешивают Ьри комнатной температуре 30 мин. Нера- створенное вещество удаляют фильтрацией через целлит и затем промывают 140 мл соляной кислотй (4н.). Промывную жидкость добавляют к фильтрату, из раствора удаляют этиловьй спирт посредством конденсации при пониженном давлении. При охлаждении льдом добавляют 6 н.раствор гидроксида натрия (570 мл) и смесь экстрагируют три раза хлороформом. После высушива- ния над сульфатом.натрия упаривают органический слой, получают 43,2 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 91%).

Пример Д. 4-Метил-1-(4-ме- тилфенил)-2-(1,3-диоксо-2-аз аиндан- -2-ил)-пентан-1-он.

Тщательно смешивают 2-бром-4-ме- тил-1-(4-метилфенил)-пентан-1-он (13,5 г, 50 ммоль) и фтальимид калия (9,26 г, 50 ммоль) и нагревают при 160 С в течение 2 ч. После охлаждения в реакционную смесь добавляют 100 мл этилацетата и 50 мл воды. Органический слой отделяют и промывают раствором соли. Органический раствор сушат над сульфатом натрия и упаривают при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации, обрабатывая его гексаном, и полученные кристаллы подвергают перекристаллизации из гексана, получая 12,2 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 73%).

Пример Е. (1RS, 2RS) -1-фенилгептан-1-ол.

Уксусный ангидрид (10 нп) добавляют к (IRS, 2SR)-2-aMHHO-l-фенилгептан -1-олу (4,15, 20 ммоль) и смесь нагревают при 70 С 10 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают в 100 мл воды, в которую добавляют хлороформ и постепенно водный раствор гидроксида натрия. Подщелоченный раствор экстрагируют хлороформом, экстракт высушивают. Растворитель удаляют дистилляцией при пониженном давлении получают бесцветное масло. Это масло охлаждают льдом, добавляют 20 мл хлористого тионила. Смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин С предосторожностями, малыми количествами добавляют воду (30 мл) и смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником 2ч. Смесь охлаждают, добавляют воду. После промывки смеси эфиром полученный водный слой отделяют и подщелачивают водным раствором гидроксида натрия. Смесь экстрагируют три раза хлороформом и высушивают. Органический раствор упари- . вают при пониженном давлении, получают белые кристаллы. Эти кристаллы подвергают перекристаллизации из гек-. сана, получают 2,73 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 66%).

Пример Ж. (1RS, 28Р)-2-Амино- -1-(4-метоксифенил)-4-метилпентан-1- -ол.

Растворяют в 88 мл уксусной кислоты 2-оксиимино-4-(4-метоксифенил)-4- -метилпентан-1-он (8,72 г, 36,1 ммоль К этому раствору добавляют 0,87 г катализатора - 5%-ного палладия на активированном угле, и реагент каталитически гидрируют при нормальном давлении и 80°С до тех пор, пока не поглотится тройное молярное количество водорода по отношению к реагенту. После удаления катализатора фильтрацией при пониженном давлении удаляют уксусную кислоту. Остаток растворяют в 80 мл соляной кислоты (1 н.). Этот раствор дважды промывают 30 мл эфира, водный слой подщелачивают 20%-ньгм водным раствором гидроксида натрия.

Обработанный таким образом водный слой экстрагируют три раза хлороформом, экстракты объединяют и промыва- штр раствором соли. Экстракт сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют посредством дистилляции при пониженном давлении, получают светло- желтоватые кристаллы (6,80 г). Эти

53К)-А-метил-5-фенил-3-(2-пирролиди- ноэтил)- ,3-оксазолидинг-2-он (соединение 5),

Биологический опыт I. Действие на анемичную децеребрационную ригидность.

Образец анемичной децеребрационной ригидности готовят в соответст- кристаллы подвергают перекристаллиза- ю вии с методикой Фукуды и сотр., а ции из бензола и гексана, получают именно: самок крыс Уистара (вес тела 5,24 г целевого вещества в виде бе- 270-350 г) держат на спине и под лых кристаллов (выход 63%),эфирным наркозом разрезают им шеи.

Пример И. (IRS, 25Е)-4-Метил - После того, как трахеи и общие сон- -1-фенил-2-(|3-пиперидинопропиламино)- 15 ные артерии открываются, в трахеи

20

пентан-1-ол, дигидрохлорид.

Смесь (IRS, 25Р.)-2-амино-4-метил- -1-фенилпентан-1ола (40,6 г, 210 ммоль) и.1-(3-хлорпропил) пиперидина (34,0 г, 210 ммоль) сплавляют вместе при 50-70 С в атмосфере азота. Смесь нагревают на масляной бане до 110 до 120 С 3 ч. После охлаждения реакционную смесь растворяют в 750мл этанола при нагревании, добавляют 17 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь охлаждают и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают. Эти кристаллы снова суспендируют в 1200 МП этлнола и кипятят с обратным холодильником 1 ч. Смесь охлаждают, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат, получают 58,8 г целевого соединения в виде белых кристаллов (выход 72%), т, пл, 268-270 с (разлагается),

В табл, 1 представлены физико-химические характеристики новых соединений (l).

Эффективность соединений формулы (l) определяют по блокирующему действию в отношении глутаминовой кислоты, по релаксирующему действию на мышцы спинного мозга (понижение ригидности и высвобождающее действие на образцах анемичной децеребрацион- ной ригидности) и по уровням токсичности. Дпя сравнительных целей использованы следующие соединения; гидрохлорид толупериэона (соединение 1); 50 гидрохлорид (4Ra, 53Е)-4-метил-5-фе- нил-3-(2-пиперидиноэтил)-1,3-оксазо- ЛИДИН-2-ОН (соединение 2); (4RS,

вставляют канюли, а затем на билатеральные общие сонные артерии и пищевод накладывают двойную лигатуру и их отрезают. После этого обнажают затылочную кость, сквозь которую просверливают круглое отверстие, что бы двукратно наложить лигатуру на простирающуюся центрально основную артерию. Когда крыса начинает выхо-. 25 дить из анестезированного состояния, ее передние конечно.сти становятся ригидными. Измерения проводят посредством записи электромиографичес- кого (ЭМГ) отклика от мьщ1цы, Импуль- 30 сы ЭМГ преобразуют в интегрированные за каждые 10 с величины и записывают на самописце в виде гисто- граммы.

Влияние каждого испытуемого ве- 2g щества на ригидность оценивают как степень подавления. Эту степень вычисляют сначала с помощью определения площади части с уменьшенным импульсом ЭМГ на гистограмме по истечении 10 ми« после введения физиологического солевого раствора каждого испытуемого соединения (доза 3 мг/кг через бедренную вену и затем по следующему уравнению:

Степень подавления (О) 100 а/А, где а - уменьшенная площадь импульса ЭМГ в результате введения испытуемого соединения; А - площадь импульса ЭМГ,;когда не вводят никакого испытуемо го соединения (контроль). Результаты приведены в табл. 2, Биологический опыт 2, Блокирующее действие в отношении глутаминовой

40

45

5RS)-4-метил-5-фенил З-(2-пиперидиноэтил)-1,3-оксазолидин-2-он, гидрохло- 55кислоты в нейромышечных соединениях

РИД Л соединение 3); , (4RS, 55Н)-4-ме-рака,

тил-5-фенил-3-(2-пирролидиноэтил)-. .

-1,3-оксазолидин-2-он, гидрохлорид. Следуют методу, описанному Ишидой

(соединение 4); гидрохлорид (4RS,« сотр., т, е, в качестве материалов

-

140226310

53К)-А-метил-5-фенил-3-(2-пирролиди- ноэтил)- ,3-оксазолидинг-2-он (соединение 5),

Биологический опыт I. Действие на анемичную децеребрационную ригидность.

Образец анемичной децеребрацион

вставляют канюли, а затем на билатеральные общие сонные артерии и пищевод накладывают двойную лигатуру и их отрезают. После этого обнажают затылочную кость, сквозь которую просверливают круглое отверстие, чтобы двукратно наложить лигатуру на простирающуюся центрально основную артерию. Когда крыса начинает выхо-. дить из анестезированного состояния, ее передние конечно.сти становятся ригидными. Измерения проводят посредством записи электромиографичес- кого (ЭМГ) отклика от мьщ1цы, Импуль- сы ЭМГ преобразуют в интегрированные за каждые 10 с величины и записывают на самописце в виде гисто- граммы.

Влияние каждого испытуемого ве- щества на ригидность оценивают как степень подавления. Эту степень вычисляют сначала с помощью определения площади части с уменьшенным импульсом ЭМГ на гистограмме по истечении 10 ми« после введения физиологического солевого раствора каждого испытуемого соединения (доза 3 мг/кг) через бедренную вену и затем по следующему уравнению:

Степень подавления (О) 100 а/А, где а - уменьшенная площадь импульса ЭМГ в результате введения испытуемого соединения; А - площадь импульса ЭМГ,;когда не вводят никакого испытуемого соединения (контроль). Результаты приведены в табл. 2, Биологический опыт 2, Блокирующее действие в отношении глутаминовой

кислоты в нейромышечных соединениях

цу первых ходильных ног рака, Нейро- мышечный образец выдерживают в бане, с помощью которой физиологический раствор состава, ммоль: NaCl 195; CaCl 18; KCl 5,4; трис-малеатный буфер (рН 7,5) 10; глюкоза 11, для использования в опыте с раком подвергают перфузии при комнатной температуре и при постоянной скорости потока. В центральную часть мышечного волокна вставляют стеклянные микроэлектроды, каждьш из которых заполнен ЗМ раствором хлористого калия, для того чтобы записывать внутриклеточно изменения потенциала мембраны мьппечной клетки.

Блокирующее действие каждого испытуемого вещества в отношении глутами- 20 новой кислоты оценивают как степень подавления деполяризации, которая вызывается применением ванны из L-глу кислоту в прямой зависимости от количества.

На фиг. 2 показана регистрация скорости зажигания кортикального нейрона, возбужденного ионофоретическим глутаминовым импульсом (0,2 Гц, продолжительность 2 с). Предлагаемое 10 соединение понижает частоту потенциалов действия, вызванных L-глутамино- вой кислотой, а также тремя агониста- ми рецепторов глутамата, т.е. диге- новой кислоты, quisquelic кислотой и 15 М-метил-В-аспарагиновой кислотой.

Из приведенных результатов .следу ет, что исследуемое соединение ингибирует глутаматовую реакцию в кортикальных нейронах крыс.

Биологический опыт 4. Острая токсичность.

Используя самцов мьшш ddN э соответствии с методом вверх и вниз, определяют уровень острой токсичнотаминовой кислоты (10 моль/л) при

пятиминутной предварительной обработ- 25 сти каждого испытуемого вещества.

ке раствором испытуемого вещества, Некоторые из испытуемых веществ растРезультаты представлены в табл. 3.

Биологический опыт 3. Ингибиторное действие в ответ на Ь-глутамино- вую кислоту и ее аналоги в кортикаль- 30 ных нейтронах крыс.

воряют в физиологическом солевом растворе и вводят через хвостовую вену. Результаты представлены в табл. 4.

Таким образом, соединения (l) по своей биологической активности в отношении анемичной децеребрационной ригидности и блокирования глутаминоL-Глутаминовую кислоту и соединение (4s, 5Е)-4-(2-метилпропил)-3- зТаким образом, соединения (l) своей биологической активности в о ношении анемичной децеребрационной ригидности и блокирования глутами

- (пергидроазепен-1-ил)пропил -5-фе- вой кислоты превосходят известные

1-1J- I/- - ОО

нил-1,3-оксазолидин-2-он вводят ионофорезно в кортикальный нейрон . крысы с использованием многоцилинд- ровой стеклянной микропипетки, напол- ненной L-глутаминовой кислотой (Ш) и 40 исследуемым соединением 40,05М} . Кончик этой микропипетки фиксируют с использованием микроманипулятора в положении, где получается наибольший глутамнновый ответ, который представ- 45 лен экстрацеллюлярно зарегистрированными потенциалами действия, индуцируемыми ионофоретическим введением L-глутаминовой кислоты. На фиг. 1 показана регистрация скорости зажига- gQ ния кортикального нейрона во время . введения L-глутаминовой кислоты с устойчивыми постоянными потоками в присутствии или отсутствии предлагаемого соединения ЕГ различных количествах gg (ось ординат - частота потенциалов действия, ось абсцисс - время).

Приведенные,результаты (фиг. 1) означают, что предлагаемое соединение

соединения. Предложенные соединени могут быть использованы в медицин

Формула изобретен

Способ получения производных 1 -оксазолидин-2-она общей формулы

О .ТГ-СН2СН2СН21Т-(сН

о

где R - алкильная группа с прямой

или разветвленной цепью,.и ющая 3-8 атомов углерода;

X водород, галоген. С, - .шш С,-Сз-алкоксигрупп п ё 4,,.6, целое число, или их кислотно-аддитивных солей, .отличающийся тем, что соединение общей формулы

кислоту в прямой зависимости от количества.

На фиг. 2 показана регистрация скорости зажигания кортикального нейрона, возбужденного ионофоретическим глутаминовым импульсом (0,2 Гц, продолжительность 2 с). Предлагаемое соединение понижает частоту потенциалов действия, вызванных L-глутамино- вой кислотой, а также тремя агониста- ми рецепторов глутамата, т.е. диге- новой кислоты, quisquelic кислотой и М-метил-В-аспарагиновой кислотой.

Из приведенных результатов .следу ет, что исследуемое соединение ингибирует глутаматовую реакцию в кортикальных нейронах крыс.

Биологический опыт 4. Острая токсичность.

Используя самцов мьшш ddN э соответствии с методом вверх и вниз, определяют уровень острой токсичноворяют в физиологическом солевом растворе и вводят через хвостовую вену. Результаты представлены в табл. 4.

Таким образом, соединения (l) по своей биологической активности в отношении анемичной децеребрационной ригидности и блокирования глутаминовой кислоты превосходят известные

соединения. Предложенные соединения могут быть использованы в медицине.

Формула изобретения

Способ получения производных 1,3- -оксазолидин-2-она общей формулы

О .ТГ-СН2СН2СН21Т-(сН2)п

о

где R - алкильная группа с прямой

или разветвленной цепью,.имеющая 3-8 атомов углерода;

X водород, галоген. С, - С алкил.шш С,-Сз-алкоксигруппа; п ё 4,,.6, целое число, или их кислотно-аддитивных солей, .отличающийся тем, что соединение общей формулы

13

ML- CHjCtttCHjH CHi n

где R, X и n имеют указанные значения ,

подвергают взаимодействию с производными угольной кислоты общей формулы

с«о

U -CRjCH

СН,

S 48, 5R 174-176

-9,7(с. 1, (р«злаг«ется, .СЙС1)фумарвт)

.dlj

« -оцся и

CHj

5 Я. SSUlV разлагается2920, 2860, 2790, , 1750, Н60, 1440, 1405, 1360,

9,7о 47-49; 174-176 1245, 1200, 1160, 1ПО, 1030, 1000, 755, 740, 690

(с 1,12} СЯС1,) (фумарат)(Иг)

СЙ1

- СН|СЯн

5 «S, 5S WJ 160-161 10,(фумарат)

(с 1,13; СНС1,)

-CRiOT и CKj

S 4R, 5« Wy - 160-162 - -10,(фумарвт)

(с l.tJ; СИС1,)

-CHj CHj

4 4&S, 5RS

145-147 (41умарат)

-ся.

CHj

4 4Я, 5SR

169-170 (фумарат)

xCHj

CHj

4 4ilS, 51tS

U7-t48

(фумарат)

402263U

где А - хлор или С - С -алкоксигруипа,

В - галоген, C,-Cj-anKOKCHrpynna 5 или трихлорметилоксигруппа, , при (-15) - в присутствии основания или с дополнительным нагревом до 90-140°С в присутствии изопропок- сида алюминия или метоксида натрия с 10 выделением целевого продукта в свободном виде или в виде его кислотно- аддитивной соли.

т а 3 л X а а I

750, 695 (Иг)

2930, 2760, 1750, U60, 1440, 1410, 1370, 1340, 1310, 1245, 1210, 1165, ИЗО, 1115, 1055, 1030, 1005, 750, 690 (чисть)

2930, 2760, 1750, U50, 1440, 1410, 1370, 1340, 1310, 1245, 1210, 1165, I13oi 1115, 1055, 1030, 1005, 750, 590 (чистьй)

2960, 2880, 2790, 1750, 1445, 1420, 1230, 1030, 755, 700 (чистъЛ)

2960, 2880, 2790, 1750, 1605, 1450, 1410, 1145, 1030, 1010, 755, 700 (чистьй)

2960, 2880, 2790, 1750, 1605, 1415, 1245. 1145, 1040, 1010, 760, 695 (ЧИСТ1Л)

15

.± lTLlinii.lJI

СЯ|

tr -СН|СЯи в, MW. 171-1732920, 2860. 2810, , , , 1360, I02S, 1005,

СН| -10,(р зл гя«тс 1,760, S95 (чясп)

(с 1,13( СНС1,) фунарат)

х-СН)

II -CMtCHJ-Oli 5 М, SSR

Qft,

«.«rf- М -СН СИЭ-СЯ, 5 R8,

СВ|

JSR

24

CHj 3-СН, , 5RS

СВэ

,01J

1402263

(6

Продолжение табл.1

152-1532950, 2880, 2820, 27вО, 1760, U«5, UJO, 17Э5, IJ20,

(разлагается,ИЗО, 1040, 1010, 755 (чпстьй)

Фтмар т)

2930, 2860, 2760, I7M, 1605, 14«0, («05, 1120,

1075, 750

2920, 2860, 2760, 1750, U35, U05, 1370, MI5, 1030, 775, 750, 690 (чисть)

2940, 2880, 2780, 1760, , , 1125, , 1015, 815, 760 (чмстъЛ)

2940, 2870, 2770, 1755, 1605, , 1410, 1250, 1120, 1035, 1010, 810, 755 (чисты)

2930, 2760, 1750, 1610, 1510, 1435, 1250, 1170, 1030, 825, 750 (чист)

2930, 2850, 2750, 1720, 1605. 1505, 1445, 1410, 1360, 1225, 1150, 1120, 1030, 990, 845 810, 755 (Иг)

2930, 2870, 2800, 2770, 1750, 1605, 1510, 1470, , 1445, 1415, 1225, 1155, 1120, 1030, 1005, 830, 760 (чистьЛ)

2940, 2860, 2820, 2770, 1735, 1605, 1495, U50, 1425, 1370, 1350, 1250, 1235, 1215, 1125, 1090, 1025, 1010, 995, 945, 820 СКВг)

2940, 2870, 2850, 2810, 2770, 1750, 1600, 1490, 1465, 1440, 1410, 1250, 1120, 1090, 1030, 1005, 820, 750 (чистый)

2920, 2840, 2760, 1740, 1600, 1440, 1415, 1240, 1120, 1030, 1000, 755, 695 (чистьй)

2930,2870,2770,1740, 1440, 1410, 1010, 770, 705 (КВг)

2940,2860,2770,1750, 1605, 1450, 1415,,1230,

1120,1035,1000,755, 695 (чистий)

2930,2860,2760,1750, 1605, 1450, 1410, 1120,

I030i1010,755, 695 (чистый)

2940,2860,2800,2770, 1755, 1450, 1415, 1375,

1240,1230,1120,1035, 1000, 755, 695 (чмстъА)

2930,2860,2800,2760, 1750, 1445, 1410, 1245,

1225,1120,1030,1010, 755, 695 (чистый)

17

CHi

39-(cHi)tar н

CHi

4 - mibcVQ,

41-(са,),сн, н

42-(СВ,),СВ,н

;4RS, R5

54IIS, SSK

54RS, 5SR

5«US, 5SR

125-126 (малеат)

138-139 (фумарат)

29iO, 2S70, 27ЙО, 1755, 1610, lliO, 1420, I2i0, I ПО, 1040, 1010, 760, 700 чнстый)

2920, 2850, 2740, 1740, 1600, 1440, 1115, 1025, 1005, 745, 690 ( жстый)

92-94 (фумарат) 2920, 2850, 2770, 1750, 1450, 1410, 1230, 1120, 1030, 1010, 755, 695 (чистый)

121-123 (фумарат)

2930, 2850, 2770, 175П, 1605, 1450, 1410, 1120, 1035, 760, 700 (чистый)

Испытуемое вещество

Таблица 2

Степень подав- ления. %

редлагаемое 1

2

3

4

5

6

7

8

10 14 17 25 27

29

Сравнительное

1

2 3 4 5

12,0 19,8 18,0 21,2 37,7 14,9 64,8 12,0 18,7 10,2 93,0 10,9 8,4 9,9

4,8 3,6 2,2 1,0 3.0

1402263

18 Продолжение табл.1

7

29iO, 2S70, 27ЙО, 1755, 1610, lliO, 1420, I2i0, I ПО, 1040, 1010, 760, 700 чнстый)

2920, 2850, 2740, 1740, 1600, 1440, 1115, 1025, 1005, 745, 690 ( жстый)

2930, 2850, 2770, 175П, 1605, 1450, 1410, 1120, 1035, 760, 700 (чистый)

Таблица 3

Испытуемое вещество

0

5

Концентрация испытуемого вещества в растворе, 10 МОль/л

Степень блокирования по отношению к глута- миновой кислоте, %

Предлагаемое

320

420

520 720

13 20

352

362

372

402

412 Сравнительное

220

420

89 88 91 92 80 90 68 53 58 61 69

4 45

19140226320

Таблица 4

I

3

:з

. J5

4i vj

S §§

il

I

ri

20

Ю

20nA

..

ЗОпА

ЮпА

A&Aii&AAAiJkiAiiA

Время и.г.г

ПА шэ

время

1 мин

иг.1

Время и.г.г

го с