Способ получения производных 2- @ (аминоалкил)амино @ -1-фенилалканола-1 или их фармакологически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07C91/34 

Изобретение относится к способу получения HOBttx производньк 2-(ами- ноалкил)амино -1-фенилалканола-1 об щей формулы

(I) ОВ.4 RS R

CH-CH-N-(CH.

I ЕЗ . 1

где R, - прямой или разветвленный

С -С -алкиЛ;

R и RJ - казодый низший алкип или вместе с соседним атомом азота образуют 5 7-членнь й цикл, который может включать атом кислорода R - водород или низший С.-С -алкил

Rj водород или низший алкил; X - водород или галоген, низший

алкил или низший алкоксил; п 2 или 3,

или их фармакологически приемлемых солей, блокирующих связывание глута- миновой кислоты в нейромускулярных стьжах мышц, а также подавляющих анемичную децеребральную ригидность.

Целью изобретения является разра- ботка способа получения новых производных (a ffiнoaлкил)aминo -1-фeнил- алканола-1, проявляющих более высокую фармакологическую активность при блокировании связывания глутаминовой кислоты и подавлении анемичной деце ребральной ригидности.

Пример 1. Дигидрохлорид (1RS, 2 SR)-5-метш1-1-фенш1-2-( 3-пипе- ридинопропиламино)-гексанола-1 (со- ед. 21),

Смесь(1RS,2SR)-2-aминo-5-мeтшI- -1-фeнилгeкcaнoлa-l 415 мг, 2 ммоль) и 1-(3-хлорпропил)-пиперидина (324мг, 2 ммоль) расплавляют при 70°С в атмосфере азота. Смесь нагре1вают при 110- в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь растворяют с нагреванием в этаноле с последующим добав лением концентрированной хлористово- дородной кислоты (0,2 мл). После этого смесь охлаждают, выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промьшают этанолом. Кристаллы пере- кристаллизовывают из этанола, чтобы

получить 0,27 г названного соединения в виде белых кристаллов (выход 33%) , Т,пл. 266-267 с (разл.), ИК (КБг, «акссм : 3290, 2945, 2650, 2550, .

1590, 1445, 1285, 1130, 1090, 950, 735, 700.

П р и м е р 2. Дигидрохлорид (1RS, 2RS)-5-мeтил-1-фeнил-2-(3-пипepидинo- пропшшмино)-гексанола-1 (соед. 22).

Смесь (1RS,2RS)-2-aминo-5-мeтил-.. -1-фенилгексанола-1 (1,04 г, 5 ммоль) и 1-(3-хлорпропш1)-пиперидина (0,81 г, 5 ммоль) расплавляют при 70 С в атмосфере азота, смесь нагревают затем при 11О-120°С в течение 3ч, После охлаждения реакционную смесь растворяют с нагреванием в этаноле, а затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,5 мп). Полученную смесь концентрируют и остаток кристаллизуют обработкой с этанолом и гексаном. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают смесью этанола и гексана, а затем перекристал- лизовьтают из смеси этднола и гекса- на, получая 1,24 г названного соединения в виде белых кристаллов (выход 61%)„ Т.пл. 250-251°С (разл.). ИК (КВг,1мс.к.с ): 3310, 2950, 2640, 1590, 1450, 1050, 760, 700,

П р и м е р 3, Дигидрохлорид (1RS,2RS)-1-фенил-2-(3-пиперидино- пропиламино)-октанола-1 (соед. 28),

Смесь (1RS,2RS)-2-aминo-17Фeнилoк- танола-1 (1,77 г, 8 ммоль) и 1-(3- -хлорпропил)-пиперидина (1,29 г, 8 ммоль) расплавляют при 70 С в атмосфере азота. Затем смесь нагревают при 110-120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь растворяют с нагреванием в этаноле, а затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,67 мл). Добавляют этилацетат и полученную смесь оставляют стоять. Выпавшие в осадок кристаллы со- бирают фильтрованием и промьюают этилацетатом, а затем гексаном, получая 1,96 г названного соединения в виде белых кристаллов (выход 59%). Т.пл. 231-234 С (разл.). ИК (КВг, ): 3310, 2925, 2700, 1585, 1450, 1055, 760, 700.

П р и м е р 4. Дигидрохлорид (IRS,2SR)-5--MeTmT-1-фенил-2-(2-пипе- рвдиноэтил)-гексанола-1 (соед. 41).

Смесь (1RS,,2SR)-5-мeтил-фeнил-2- -аминогексанола-1 (1,04 г, 5 моль) и 1-(2-хлорэтил)-пиперидина (0,74 г, 5 ммоль) расплавляют при 70 С в атмосфере азота. Затем смесь нагревают при 110-120 С в течение 3 ч„ После

охлаждения реакционную смесь растворяют в воде. Раствор подщелачивают 2 н. раствором NaOH, а затем экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают дважды водой и один раз солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ацетоне (20 мл), затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,74 мп). Вьтав- шие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают ацетоном. Кристаллы перекристаллизовывают из этанола (10 мп) - эфира (2 мл), получая 0,34 г названного соединения в виде белых кристаллов (выход 17%). Т.пл. 223-22А С (разя). ИК (КБг, j,,, см М: 3260, 2950,.2700, 2470, 1600, 1450, 1200, 1050, 740, 700.

П р и м е р 5. Дигидрохлорвд (1К5,25К)-5-метил-1-феннп-2-(3-пипе- ридинопропиламино)-гексанола-1 (со- ед. 9).

Смесь (1К8,25К)-2-амино-5-метш1- -1-фенилгексанола-1 (1,04 г, 5ммоль) и 1-(3-хлорпропил)-пиперидинз (0,81 г 5 ммоль) в бензоле (10 мл) кипятят с, обратньм холодильником в течение 40 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в этаноле (10 мл), а затем добавляют 6 н. НС1 в этаноле (2 мп). Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, а затем перекристаллизовьгоают из этанола, получая 1,15 г названного соединения в виде белых кристаллов (выход 57%). Т.пл. 266-267 с.

Пример 6. Дигидрохлорид (1К8,25К)-5-метип-1-фенш1-2-(3-пш1е- рвдинопропиламино)-гексанола-1 (со- ед. 9).

Смесь (1К5,28К)-2-амино-5-метил- -1-фенилгексанола-1 (1,04 г; 5ммоль), гидрохлорида 3-пиперцдинопропилтози- лата (2,00 г, 6 ммоль) и бикарбоната натрия (1,05 г; 12,5 ммоль) в этаноле (10 мп) кипятят с обратным холодиль- НИКОМ в течение 1ч. После охлаждения в реакционную смесь добавляют эфир (100 мл), воду (50 мл) и 2 н. раствор NaOH (5 мл) и полученную смесь тщательно встряхивают. Эфирный слой отделяют и промывают трижды водой, один раз солевым раствором, а затем после высушивания концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют

с 0

5

Q

д -

0

в этаноле и к раствору добавляют 6 н. НС1 в этаноле (1,5 мп). Вьтавшие в осадок кристаллы соОирают фипьтровач

нием, а затем перекристаллизовывают, из этанола, получая 0,73 г названного соединения в виде белых кристаллов (выход 36%). Т.пл. 266-267°С (разл.).

П р и м е р 7. Диг1адрохлорид метилового эфира (1RS,2SR)-5-MeTHn-1- -1-фенил-2-(3-пиперидинопропиламино)- -гексанола-1 (соед. 59).

К раствору (1К5,28К)-5-метил-1-фе- нил-2-(3-пиперидино-пропиламино)-гек- санол а-1 (1,66 г, 5 ммоль) в толуоле (25 мл) прибавляют гидрид натрия (0,14 г, 6 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют метил- тозилат (1,12 г, 6 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 1 ч. После охлаждения смесь промывают дважды водой и один раз солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на нейтральной окиси алюминия (окись алюминия 40 г, элюент:хлороформ), получая 1,1 г маслянистого вещества. К раствору вещества в ацетоне (20 мп) добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (0,1 мп) и смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовьшают из ацетона (10 мп) - этанола (0,2мп), получая 0,45 г названного соединения в виде белых кристаллов (выход 21%). Т.пл. IBS-UI C. ИК (КВг,„акс см- ): 3360, 2940, 2640, 1570, 1450, 1120, 1095, 1060, 1010, 740, 695.

Примеры 8-48. В условиях примера 1, исходя из соответствующих 2-амино-1-фенш1алканолов-1 и третичных , получают целевые продукты, указанные в табл. 1.

Изучение биологического действия соединений проводят следующим образом.

В качестве известных структурных аналогов используют следующие производные 2-(аминоалкил)амлно -1-фе- нилалканола-1.

Сравнительное соединение 1: дигйд- рохлррид (1RS,2SR)-1-фeнил-2-(2-пипe- pИдинoэтилaминo)-пpoпaнoлa-1 .

Сравнительное соединение 3: дигид- рохлорид (1КЗ,28К)-2--(2-морфолино- этиламино)-1-фенилпропанола-1.

Сравнительное соединение. 2 ; ципгп- хлорид (1Е5.,23К)-1-фенил-2(2-пирро- лидиноэтиламино)-пропанола- 1, Сравнительное соединение 4: дигид™ охлорид (1К5,25К)-2-(2-диметилами- Йоэтилаьгано)-1-фенилпропанола-1. ; Сравнительное соединение 5i гидро- |слорид толупернсона.

I П р и м е р 49. Изучение блокиру- действия на связывание глутами- ювой кислоты в нейромускулярных сты™ |сах ышц ног рака.

I Изучение указанного эффекта провог дят известными способами Ишида и Ши- нозакИд Вскрытие мышцы передних ходя™ их ног рака используют в качестве опытных материалов. Нейромускулярный рбразец держат в бане в физиологичес- ом растворе, ммоль; NaCl 195; CaCl |18; КС1 5,4; трис-малеатный буфер |(рН 7,5, 10), глюкоза 11, при комнатной температуре и при постоянной скорости потока. Стеклянный микро- шектрод, заполненный 3-молярным раствором КС1, вводят в центральную часть мускульного волокна, чтобы ре- 1 истрировать внутриклеточные изменения в потенциале мускулярной клеточной мембраны.

Блокирующее действие каждого изучаемого соединения- на связывание глу- таминовой кислоты оценива ют в виде процента подавления деполяризации, которая индуцируется применяемой в Ьане L-глутаминовой кислотой (10 моль) при 5-минутной предварительной обработке раствором изучаемого соединения (2 х Ю моль) , Полученные результаты представлены в табл. 2.

Пр име р 50 Изучение подавления анемичной децеребральной ригидности крысы.

Изучение данного эффекта соединений проводят по известному способу Фукуда и др. Вистарных крыс-самцов (вес тела 270-350 г) держат на спинах и надрезают под зфирньпч наркозом. После этого обнажают трахею и общие сонные артерии, в трахею вводят ка- нюлю, а билатёриальные общие сонные артерии и пищевод затем дважды перевязывают и срезают.

После этого обнажают затылочную кость, через которую просверливают

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

круглое отверстие, чтобы дважды перевязать центрально-проходную основную артерию. Когда каждую крысу начинают подвергать анестезии, ее передние конечности становятся жесткими (неподвижными) . Измерение проводят с по- мощью регистрируемой электромиогра- фической (ЭМГ) реакции мышцы передней конечности (triceps brachii) крысы в неподвижном состоянии. ЭМГ-пуль- сы преобразовывают в аккумулированные величины каждые 10 с и регистрируют в виде гистограммы на самописце .

Действие каждого соединения на ригидность оценивают в виде процента подавления. Этот процент вычислен сначала путем определения площади уменьшенной части ЭМГ-пульсов на гистограмме при прохождении 10 мин после ввода физиологического солевого раствора каждого соединения (3 мг/кг) через феморальную (бедре1 ную) вену и затем согласно следующему уравнению:

д

Процент подавления -- х 100,

где а - площадь ЭМГ-пульса, которая

уменьшается в результате ввода изучаемого соединения; А - площадь ЭМГ-пульса, когда не было введено изучаемое соединение (контроль).

Результаты представлены в табл. 3. Пример51. Опыт 3. Определение острой токсичности.

Используя мьшь-самца, уровень острой токсичности каждого изучаемого соединения определяют согласно прямому методу. Изучаемое соединение растворяют в физиологическом солевом растворе и вводят через каудальную (обращенную в сторону хвоста) вену. Результаты представлены в табл. 4.

Таким образом, как вьп-екает из приведенных таблиц 2-4, соединения, получаемые описываемым способом, по своей фармакологической активности, связанной с блокированием связывания глутаминовой кислоты (табл. 2) и подавлением анемичной децеребральной ригидности (табл. 3) (показатели - процент блокирования и подавления- соответственно), значительно превосходят известны структурные аналоги, обладающие тем же действием.

Формула изобретения

Способ получения производных 2- - (aминoaлкил)a я нoЗ-1-фeнилaлкaнo- ла-1 общей формулы

OR.

RS

R

Ri

СН-СН-Н-(СНг)п-

1(I)

R - прямой или разветвленный

С -С -алкил;

К -каждый низший алкил или вместе с соседним атомом азота образуют 5-7-членньй цикл, который может включать атом кислорода;

водород или С,-С,-апкил} водород или низший алкнл; водород или галоген, низший алкил или низший алкоксип} 2 или 3,

их фармакологически приемлемых й, отличающийся тем, 2-амино-1-фенипалканол-1 общей улы

онR,

CH-CH-NH

4 RS - X п

(XI)

XRI

R,, Rj и X имеют указанное значение.

вводят во взаимодействие с третичным амином общей формулы

Y(CHzb-N

/«

« (III) лз

i

10

15

20

2 где Y - галоген или тознлоксигруппа,

RI, Кз и п имеют указанное значение ,

при температуре 70-130 с, при необходимости, в присутствии инертного растворителя такого, как бензол или толуол, и в присутствии основания такого, как бикарбонат натрия, и при необходимости соединение общей формулы (I), где R - водород и R,, R, R. Rj, X, n имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с основанием таким, как гидрид натрия, а затем обрабатьшают алкилтозилатом общей формулы

25

(IV)

где R - С,-С,-апкил,

в органическом растворителе таком,

как бензол, толуол или ксилол, при

температуре от комнатной до

с последукяцим вьщелением целевого

продукта в свободном или в виде

соли.

Изобретение относится к оксиами- ноалкилфенолам, в частности к получению производных 2-(aминoaлкип)aми- нo -1-фeнилaлкaнoлa-1 формулы I: C6H4(X)-CH(OR4)-CH(R)-N(Ry )-(.CH2)rt-N(R)R), где R, - прямой или разветвленный C -Cg-алкил} R и R.J - каждый низший алкил или вместе с соседним атомом азота образуют - 5-7- членный цикл, который может включать 0, или С,-С3-алкил, или низший алкил, X-Н или галоген, низший алкил или низший алкоксил, п 2 или 3, или фармакологически приемлемых солей, которые могут использоваться в медицине. Цель - разработка способа папучения HOBbtx соединений, обладающих фармакологической активностью. Синтез ведут из соединения форьгулы: (X)-CH(OH)-CH(R,)-NH(Ry), где R, , Ry - указано выше, и третичного амина формулы Y(Ch)-N(R2)(R3), где Y - галоген или тозипоксигруппа} Ri 3 указано вьше, при 70- 130 С. При необходимости в .присутствии инертного растворителя такого, как бензол или толуол, и в присутствии основания такого, как бикарбонат натрия, и при необходимости соединение I, где и RJ , R, R,, X, п - указано вьлпе, вводят во взаимодействие с основанием таким, как гидрид натрияf а затем обрабатывают алкилтозапатом формулы: пара- CH,,-SO.j-R, где R - ,-алкил, в органическом растворителе таком, как бензолf толуол или ксилол, при температуре от комнатной до 150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. 4 табл. а о SS 4i ;о ы

X

OR4 RS

сн-сн-м-.(снг)п-к

(а1

29IRS. 2SR

X -З Н

-CHjcaiC

СНэ СНз СНз r-v

П н Спз

1433А09

10

Продолжение табл. 1

НИ2234-5 (нз эганола-гегсана)

4738

IRS. 2SR -СНгСН уГ}

СКз

49 39

-СМз 1RS, 2SR -СНгОЦ 11 у

5040IRS

-Отз ,, 2SR -CHjCBC V

СН

514t

-CH,

iRs,2SR -снгсн ; f-

СНз

,СНз

ЪМ1« il-j-CHjCH-:N Н Н 4-СН. 3243-6 (из этанола)

СН, -/

СМз

,снз

53431RS. 2SR -CHjCHC 3if y В Н 4-ОСН, 3

СНз

250-1 C«s этанола -

5544

СЙз /-V 1RS, 2SR -CHjCH.К Н Н 4-F3

СНз

Продолжение табл.

Н Н 2-СН,.. 3

236-8 (яэ взопрсшавала - оды)

Н Н 3-СН, 3

255-6 (из 901-ного этанола)

в 3-СН. 3240-3 (из этмопа)

257-9 (нэ этанола - воды)

250-1 C«s этанола - воды)

275-6 (иэ этанола - воам)

13

1433409

58

47188, 2R8 -ОЦОТ:

сн, СНз г-

jf ) Н Н 4-С1

С«з.

СИ}

2S2-3 (Н1 х анол)

CHj r-v

It4S«S, 28k -CHjCHCTНу НИН3256-7 (из эт«яоя«)

СНэ

Продолжение табл, 1

2S2-3 (Н1 х анол)

Таблица 2

15

23 25

97 90

27 29 31

95 93 91

Соединение

3

5 21 22 35 41 43

45

Сравнительное динение 2

3 4 5

Соединение

5 15

16

143340916

Продолжение табл.2

99 59

30 0-50

ТаблицаЗ

Подавление, %

17,5 18,5 65,9 42,3 21,6 23,5 16,1 90,5 ..

2,2

1,0

1,1 4,8 аблица 4

LD 50, мг/кг, внутри19,2

22,1 23,6

28,8

17

1А33409J8

Продолжение табл.4

17 19 21 22 35 41 43 45

15,4 28,4 13,6 19,0 26,7 29,5 31,9 12,8