Способ получения производных хинальдинамида или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1989 года по МПК C07D215/16 A01N43/42 A61K31/47 A61K31/4709 A61P21/02 

Ы

Изобретение относится к способу получения новых производных хиналь- динамида, обладающих фармакологической и инсектицидной активностью.

Целью изобретения является способ получения новых производных хиналь- динамида, проявляющих существенный репаксантный эффект на центральную мышцу, а также инсектицидную -актив- ность.

Пример 1. Получение N-(1-фе- нил-3-пиперидинопропил)хинальдин- амида.

К раствору 655 мг (3,0 ммоль) 1-(3-амино-3-фенилпропил)пиперидина и 334 мг (3,3 ммоль) триэтиламина в 3 мл дихлорметана по каплям добавили в течение 20 мин в условиях охлаждения льдом раствор 575 мг (3,0 ммоль) хинальдиноил хлорида в 6 мл дихлорметана. После завершения добавления полученную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре и к смеси добавили 30 мл эфира, Реак ционную смесь дважды промыли водой и после этого насьш;енным водным раствором хлористого натрия и затем сушили над сульфатом натрия. Высушенну таким образом смесь выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали на хрома- тографической колонке с силикагелем (силикагель: 6 г CHClj: СНС1з(СНзОН) 50:(1-20):1 с получением 1,06 г (выход 95%) целевого соединения в виде бледно-желтого кристаллического продукта, т.пл, 88-90°С (70% этанол),

ИК-спектр ,1, 3230, 2930, 2850, 2780, 1665, 1560, 1510, 1485, 1445, 1420, 1155, 1145, 1115, 1195, 845, 750 и 695,

Спектр ЯМР (CDC1 j) с : 1 ,30-2,62 (14Н, мультиплет,

СНо

. CHoCH,-NC /CHi ) ,

5,20-5,54 (1Н, мультиплет, CONHCH), 7,04-8,36 (11Н, мультиплет, ароматический протон), 9,60 (1Н, широкий дублет, CONH),

Пример 2, Получение N-(1-(J)e- нил-3-пиперидинпропил)хинальдинамида с применением конденсирующего агента,

К раствору 1,73 г (10 ммоль) хин- альдиновой кислоты и 1,53 г (10 ммоль) 1-гидроксибензотриазол моногидрата в 50 мл этилацетата по каплям доба

«

5

0

вили в течение 20 мин в условиях охлаждения льдом раствор 2,06 г (10 ммоль) N,N -дициклогексилкарбоди- имида в 10 мл этилацетата. После завершения добавления полученную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре и охладили льдом, К охлаж- . денной смеси по каплям добавили в течение 30 мин раствор 2,18 г (10 ммоль) 1-(3-амино-3-фенилпро- пил)пиперидина в 8 мл этилацетата. После завершения добавления смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осажденное нерастворимое вещество отфильтровывали и затем нерастворимое вещество промыли этилацетатом. Фильтрат и промывочные растворы объединили и дважды промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия, Затем c Viecb сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток кристаллизовали после добавления н-гексана. Полученные кристаллы промыли три раза н-гекса- ном и растворили в 35 мл этилацетата. Полученный раствор оставляли стоять в течение ночи в холодильнике. Осажденное нерастворимое вещество отфильтровывали и нерастворимую часть промыли этилацетатом. Фильтрат и промывочные растворы объединили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель 40 г, CHClj: СНС1з(СНзОН) 30:1) с получением 3,07 г (выход 82%) целевого соединения в виде бледно-желтого кристаллического продукта.

Пример 3, Получение Ы-(1-фе- нил-3-пиперидинпропил)хинальдинамида. с использованием конденс1 рующего агента,

К суспензии 866 г (5,0 ммоль) хин- альдиновой кислоты и 576 мг (5,0 ммоль) 1-гидроксисукцинимида в 20 мл этил- ацетата по каплям в течение 5-10 мин при охлаждении льдом добавили раствор 1,09 г (5,0 ммоль) N,М -дицикло- гексилкарбодиимида. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, К этой смеси по каплям добавили раствор 1,09 г (5,0 ммоль) 1-(3-амино- -3-фенилпролил)пиперидина в 5 мл этилацетата. После завершения добав- :

20

ления смесь перемешивали в течение . ночи при комнатной температуре. Осажденное нерастворимое вещество отфильтровывали и затем нерастворимое вещество промывали этилацетатом. Фильтрат и промывочны растворы объединили и дважды промыли насыщенным вод- Щ)|м раствором бикарбоната натрия и один раз насыщенным водным раствором хлористого натрия. Затем смесь сушили над сульфатом натрия и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток очищали на хро- матографической колонке с силикаге- лем (силикагель 20 г, СНС1э : : CHCli(CH,jOH) 30:1) с получением 1,72 г (выход 92%) целевого соедине- 1ния в виде бледно-желтого кристаллического продукта.

Пример 4. .Получение М-(1-фе- нил-3-пиперидинпропил)хинальдинамид по способу смешанного ангидрида кислоты,

25

Раствор 520 мг (3,0 ммоль) хиналь- диновой кислоты и 304 г (3,0 ммоль) триэтиламина в сухом тетрагидрофура- не охладили до (-10)-(-5)°С. К охлажденному раствору (ниже ) по кап- зо лям добавили 326 мг (3,0 ммоль) этил- хлоркабоната. Через 5 мин к получаю- .щейся смеси по каплям добавили раствор 655 мг (3,0 ммоль) 1-(3-амино- -3-фенилпропил)пиперидина в 6 мл сухого дихлорметана. Смесь перемешивали при в течение 1 ч и затем пег ремешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток интенсивно встряхивали со смесью дихлорметана и 5%-ным водным раствором гидроокиси натрия, и органический слой отделяли. ОрганиК раствору 3,02 г (8,1 ммоль) N-(1-фенил-3-пиперидинпропил)хиналь- динамида в смеси 18 мл этанола и 8 мл ацетона добавили раствор 0,93 (8,1 ммоль) фумаровой кислоты в 20 мл горячего этанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и после этого в условиях охлажт Q дения дьдом. Осажденные кристаллы

отделяли фильтрованием и промьши ацетоном. Промытые кристаллы суспендировали в 60 мл н-гексана и суспензию кипятили с обратным холодильником

5 в течение if,5 ч. Кристаллы отделили фильтрованием, промыли н-гексаном и супмли. Таким образом, было получено 3,10 г (выход 78%) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 164-166°С,

40

.КВг

ИК-спектр v;;;, см- : 3400, 3250, 2950, 2870, 1710, 1670, 1590, 1515, 1490, 1445, 1420, 1350, 1300, 1250, 1190, 855, 780, 770 и 700.

Спектр ЯМ (СВС1з)СОзОО 6(1) сГ;

1,38-2,06 (6Н, мультиштет.

N

-СН2

снг),

2,24-3,24 (8Н, мультиплет,

:СН,СН, ) ,

5,02-5,32 (1Н, мультиплет, CONHCH), 35 6,77 (2Н, сингле.т, ), 7,10-8,36 (11Н, мультиплет, ароматический протон) .

П р и м е р 6. Получение К-(1-ме- тил-3-пирролидийпропшт)хинальдинами- да.

Повторили методику примера 1 с использованием 613 мг (3,00 ммоль) 1-(3-амино-З-фенилпропил)пирролидина

и 575 мг (3,0 ммоль) хинольдиноил ческии раствор последовательно промы- ...« ло

„ 45 хлорида, с получением 1,08 г (выход

вали водой и насыщенным водным раст-

100%) целевого соединения в виде

бледно-желтого кристаллического продукта.

Температура плавления 98-99,5°С

50 (изопропиловый спирт),

ИК-спектр i, 3240, 2930, 2790, 1665, (555, 1510, 1485, 1450, 1420, 1205, 1160, 1140, 845, 750 и 700,

55 Спектр ЯМР (CDCl,). ; 1,60-2,77 (12Н, мультиплет, . .-NC - Г ),

- -

водой и насыщенным водным раст вором хлористого натрия и затем сушили над сульфатом натрия. Высушенный таким образом раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель 15 г, СНС11:СНС1з(СН50Н) 30:1) с получением 1,10 г (выход 98%) целевого соединения в виде бледно-желтого кристаллического продукта, .

П р и м е р 5. Получение М-(1-фе- нш -3-пиперидинпропил)хинальдинамид фумарата.

К раствору 3,02 г (8,1 ммоль) N-(1-фенил-3-пиперидинпропил)хиналь- динамида в смеси 18 мл этанола и 8 мл ацетона добавили раствор 0,93 (8,1 ммоль) фумаровой кислоты в 20 мл горячего этанола. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре и после этого в условиях охлажтдения дьдом. Осажденные кристаллы

отделяли фильтрованием и промьши ацетоном. Промытые кристаллы суспендировали в 60 мл н-гексана и суспензию кипятили с обратным холодильником

в течение if,5 ч. Кристаллы отделили фильтрованием, промыли н-гексаном и супмли. Таким образом, было получено 3,10 г (выход 78%) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 164-166°С,

.КВг

ИК-спектр v;;;, см- : 3400, 3250, 2950, 2870, 1710, 1670, 1590, 1515, 1490, 1445, 1420, 1350, 1300, 1250, 1190, 855, 780, 770 и 700.

Спектр ЯМ (СВС1з)СОзОО 6(1) сГ;

1,38-2,06 (6Н, мультиштет.

N

-СН2

снг),

2,24-3,24 (8Н, мультиплет,

:СН,СН, ) ,

5,02-5,32 (1Н, мультиплет, CONHCH), 6,77 (2Н, сингле.т, ), 7,10-8,36 (11Н, мультиплет, ароматический протон) .

П р и м е р 6. Получение К-(1-ме- тил-3-пирролидийпропшт)хинальдинами- да.

Повторили методику примера 1 с использованием 613 мг (3,00 ммоль) 1-(3-амино-З-фенилпропил)пирролидина

5,22-5,57 (1Н, мультиплет, CONHCH), 7,14-8,39 (11Н, мультиплет, аромати- :Ческий протон), 9,55 (1Н, широкий дублет, CONH).

Пример 7, Получение К-(1-фе- :Нил-3-пирролидинпропш1)хинапьдинамид оксалат.

В этаноле растворили 259 мг (0,72 ммоль) К-{1-фенил-3-пирролидин пропил)хинальдинамид и 91 мг дигид- рата щавелевой кислоты. Полученный раствор . выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя Остаток перекристаллизовывали из сме си ацетона (6 мл) и диэтилового эфира (3 мп) с получением 310 мг (выход 96%) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, T.im. 138-140 С.

ИК-спектр , см- : 3380, 3300, 3040, 1725, 1660, 1560, 1520, 1490, 1425, 1210, 840, 770 и 695.

Спектр ЯМР (CDClj)f: 1,82-2,26

.Ъ,

-СНг

(4Н, мультиплет.

N

,30.2,70(2Н, мультиплет,СН2СН ц(| 2,30-2,70 (2Н, мультиплет,

2,81-3,73 (6Н, мультиплет,С

:н),

ог

2,90-3,46 (6Н, мультиплет, .СН,

5,00-5,39 (2Н, мультиплет, СОШСШ .7,11 -8,38 (11Н, мультиплет, аромати- ческий протон), 8,67 (1Н широкий дублет, CONH).

П р и м е р 8. Получение N-C3-(1- -пергидроацепин-1-ил)-1-фенилпропил - хинальдинамида.-

Повторили методику примера 1 с использованием 697 мг (3,0 MMpJib), 1-(3-амино-3-фенилпропш1) пергидро- ацепина и 575 мг (3,0 ммоль) хиналь- диноил хлорида, с получением 921 мг (выход 79%) целевого соединения в виде бледно-желтого масля(нистого продукта .

чистмч

ИК-спектр 1)мвкс , см

3390,

3300, 2930, 2860, 2820, 1670, 1565, 1515, 1495, 1450, 1415, 1145, 845, 775, 750 и 700.

Спектр ЯМР (CDClj)f: 1,30-2,84

(16Н, мультиплет.

.. СНо

- сн снгОД,

5

10 15 20

5,17-5,50 (1Н, мультиплет, CONHCH), 7,02-8,38 (11Н, мультиплет, ароматический протон), 9,40 (1Н, широкий дублет, CONH).

П р и м е р 9. Получение (1- -пергидроазепин-1.-ил)-1-фенилпро- пилЗхинальдинамид оксалата.

В этаноле растворили 921 мг (2,38 ммоль) (пергидроазепин- -1-ил)-1-фенилпропил хинальдинамида и- 300 мг (2,38 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты. Полученный раствор вьшаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристаллизовьгаали из смеси этанол (10 мл) и н-гексан (10 мл) с получением 920 мг (выход 81%) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл. 149-15l C.

ИК-спектр , .см : 3440, 3350, 2940, 2860, 1720, 1670, 1630, 1560, 1520, 1490, 14SO, 1420, 1400, 1180, 845, 770 и 690.

Спектр ЯМР (CDClj): 1,44-2,05

ОН РН

(8Н, мультиплет, К |

| 2,30-2,70 (2Н, мультиплет,

),

2,90-3,46 (6Н, мультиплет, .СН,

.,H«N

CH2-NC J). СМ-2

4,99-5,34 (1Н, мультиплет, CONHCH), 7,10-8,34 (11И, мультиплет, ароматический протон) , 8,70 (1Н, широкий дублет, СОШ).

Пример 10. Получение N-(3- -диэтиламино-1-фенилпропил)хинал ь- динамида.

Повторили методику примера 1 с использованием 618 мг (3,0 ммоль) N-(3-амино-З-фенилпропил)-N,N-диэтил- амина и 575 мг (3,0 ммоль) хинальди- ноилхлорида, с получением 1,08 г (вы- .ход 100%) целевого соединения в виде бледно -желтого маслообразного продукта.

ИК-спектр, , СМ-: 3380, 3220, 2970, 2810, 1670, 1565, 1510, 1490, 1425, 1210, 1160, 1145, 1070, 845, 750 и 695.

Спектр ЯМР (CDcij)f : 1,06 (6Н, тригщет t 7 Гц, К(СНаСНз)а). 1,842,90 (8Н, мультиплет, СНгСН МССН СНз);), 5,17-5,50 (1Н, мультиплет,CONHCH), 7,12-8,38 (11Н, мультиплет, ароматический протон).

Пример 11. Получение Н-(3-ди- этиламино-1 -феннр.пропил ) хинал ьдинамин фумарата.

В этаноле растворили при нагревании 1,08 г (3,0 ммоль) Н-(3-диэтил- ю амино-1-фенилпропил)хинальдинамида и 313 мг (3,0 ммоль) фумаровой кислоты. Полученный раствор вьтаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток перекристалли- 15 зовывали из 8 мл этанола с получением 1,14 г (выход 88%) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, т,пл. 160-161°С,

см- : 3280, 2990, -20

25

т,пл.

HK-cneKTp,,

1655, 1560, 1520, 1495, 1425, 1210, 1160, 980, 845, 775, 750 и 695,

Спектр ЯМР (СВС1з)СПзОТ 6(1). 1,24 (6Н, триплет, J 7 Гц, . Н()-г) 2,20-2,70 (2И, мультиплет, CH2CH N(CH.,CHj),,), 2,80-3,40 (6Н, мультиплет, Cji I KCH CHj) i) , 5,06-5, 34 (1Н, мультиплет, CONHCH); 6,76 (2Н, синглет, ), 7,20-8,38 (11Н, мультиплет, ароматический протон) ,

Пример 12, Получение -(2-метилфенил)-3-пиперидинпропил - хинальдинамида,

Повторили методику примера 1 с использованием 465 мг (2,00 ммоль) 1-СЗ-амино-З-(метилфенил)пропил пи- перидина и 347 мг (2,0 ммоль) хиналь- динрвой кислоты, с получением 736 мг (вьссод 95%) целевого соединения в виде бледно-желтого маслообразного продукта,

ИК-спектр, ;, акс 3260, 2930, 2850, 2800, 2770, 1665, 1515, 1495, 1425, 1160, 850 и 755,

Спектр ЯМР (CDClj)c/ :

40

30

35

45

1,28-1,88 (6Н, мультиплет, /-СНо

N( н,), сщ-

1,88-2,60 (8Н, мультиплет,

.СНо-ч

сн2-сн,),

сн,, .

2,49 (ЗН, синглет, СНj), 5,36-5,68 (1Н, мультиплет, CONHCH), 6,90-8,30 (ЮН, мультиплет, ароматический про

5

0

5

0

тон), 9,48 (1Н широкий дублет, CONH),

П р и м е р 13, Получение N- 1- -(2-метилфенил)-3-пиперидинпропил - хинальдинамид ..фумарата.

Повторили методику примера 11 с использованием 736 мг (1,9 ммоль) N-С1-(2-метш1фенил)-3-пиперидинпро- пил1хинальдинамида и 220 мг (1,9 ммоль) фумаровой кислоты, с получением 708 мг (выход 74%) целевого соединения ,

ИК-спектр, см- : 3420, 3320, 2950, 1670, 1625, 1510, 1490, 1440, 1300, 1280, 1200, 770 и 750,

СгГёктр ЯМР (СВС1})СОэОО 2(1)сО:

1,42-2,04 (6Н, мультиплет, /-СНтч

I ч /СШ

СН2

2,20-2,68 (2Н, мультиплет, CH2-CH2-N(J,

2,45 (З Н, синглет, CHj), 2,88-3,26 . (6Н, мультиплет,

сн,),

5,24-5,56 (1Н, мультиплет, CONHCH), 6,75 (2Н, синглет, ), 7,04-8,40 (ЮН, мультиплет, ароматический протон) ,

Пример14, Получение -(З-метилфенил)-З-пиперидинпропил - хинальдинамида,

Повторили методику примера 1 с использованием 697 мг (3,0 ммоль) 1- 3-амино-3-(3-ме тилфенил)пропил - пиперидина и 575 мг (3,0 ьмоль) хин- альдиноилхлорида, с,.получением 755 мг (выход 65%) целевого соединения в виде бледно-желтого твердого про,,

дукта,

ИК-спектр, VK«,RC, см- : 3250, 2930, 2850, 2790, 1665, 1560, 1510, 1490, 1420, 1160, 1125, 845, 750 и 710, Спектр ЯМР (CDClj) : 1,35-2,60

(17Н, мультиплет,

СНп-СНо-МС ,, -1 -2

5,17-5,48 (1Н, мультиплет, CONHCH),

6,90-8,35 (ЮН, мультиплет, ароматический протон), 9,50 (1Н, широкий дублет, CONH),

Пример 15. Получение -(3-метипфенил)-3-(пиперидинпропил)- хинальдинамид фумарата.

Повторили методику примера 11 с использованием 678 мг (1,75 ммоль) N- 1-(3-метш1фенил)-3-пиперидинпро- пил хинальдинамида и 20.3 мг X1,75 ммоль) фумаровой кислоты, с получением 620 мг (выход 70%) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта, т.пл, 143- 145° С.

ИК-спектр, , см- : 3460, 3340 3020, 2950, 2860, 1670, 1560, 1520, 1490, 1420, 1290, 1165, 980, 840, 770 и 700..

Спектр ЯМР-(СБС1з )СПзОО 6(1) d : 1,40-2,00 (6Н, мультиплет,

.сн-,

N:

X

СН2),

IСН2 .

2,20-2,65 (5Н, мультиплет,

СН2СН.,-к(3), снз), 2,80-3,20 (6Н, мультиплет,

5,00-5,27 (1Н, мультиплет, CONHCH) 6,76 (2Н, синглет, ) , 6,94-8, 37 (ЮН, мультиплет, ароматический протон) .

Пример 16. Получение -(4-метилфенил)-3-пиперидинпропил)-, хинальдинамида.

Повторили методику примера 1 с использованием 697 мг (3,0 ммоль) 1- 3-амино-З-(4-метилфенил)пррпил - пиперидина и 575 мг (3,00 ммоль) хинальдинрилхлорида, с получением 1,09 г (выход .94%) целевого соединения в виде бледно-жёлтого маслооб-.

разного продукта.

.

ИК-спектр,:,, , см- : 3390, 3280, 2940, 2870, 2810, 1670, 1565, 1510, 1490, 1425, 1160, 1125, 850, 815, 795 и 760.

Спектр ЯМР (CDCli) f г 1,35-2,60 (17Н, мультиплет,

СН9-СНо CH -CHf-KC

Й2 Й2.

Н.СН,),

ческий протон), 9,50 (1Н, широкий дублет, CONH).

Пример 17. Получение N- 1- -(4-метилфенил)-3-пиперидинпропил - .хинальдинамид оксалата. Повторили методику примера 7 с использованием 917 мг (2,36 ммоль) :N- 1-(4-метилфенил)-3-пиперидинпропил хинальдинамида и 298 мг

(2,36 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты, с получением 901 мг (выход 80%) целевого соединения в виде белого кристаллического продукта после перекристаллизации из этанола (8 мл), т.пл. 165-167 С (разложение).

ИК-спектр „,; см- : 3440, 3370. ЗОЮ, 2940, 2860, 1720, 1680, 1560, 1510, 1490, 1420, 1200, 1155, 835,

800, 790 и 765.

Спектр ЯМР (СВС1э)СОэОР 6/ :

1,40-2,05 (6Н,.мультиплет,

/СНгх

ISfC /СНо),

СН

2,24-2,66 (5Н, мультийлет, СН2-СН--ы(3 снз) ,

2,70-3,40 (6Н, мультиплет, СНоА ч

-Q2

5,00-5,27 (1Н, мультиплет, CONHCH), 7,05-8,38 (ЮН, мультиплет, ароматический протон).

Пример 18. Получение (4-метоксифенил)-3-пиперидинпропил}- хинальдинамида.

Повторили методику примера 1 с использованием 745 мг (3,0 ммоль) 1- 3-амино-З-(4-метоксифенил)пропил пиперидина и 575 мг (3,00 ммоль) хинальдиноилхлорида, с получением 1,03 г (выход 85%) целевого соединения в виде бледно-желтого маслообразного вещества.

Ж-спектр, , см- : 3380, 3260, 3000., 2930, 2850, 2820, 2800, 2760, 1665, 1610, 1560, 1510, 1490, 1420, 1245, 1175, 1155, 1120, 1030, 840, 820,.: 790 и 750.

Спектр 5IMP (CDCl j) : 1,34-3,60 (14Н, : № пьтиплет,

Изобретение относится к гетеро- : циклическим соединениям, в частности к получению производных хинальдинами- да (ИХ) формулы I С(о)кнсн1 сН2СНг-Ш1Кг где К - Сj Н каждый из R , и R независимо - низший алкил, или

5,16-5,45 (1Н, мультиплет, CONHCH), ,95-8,34 (ЮН, мультиплет, ароматиCH2 N

х -Z - Olx

X

-PUT-/

СН СН2

.СНп)/

3,75 (ЗН, синглет, OCHj), 5,18-5,46 (1Н, мультиплет, CONHCH), 6,72-8,34 (ЮН, мультиплет, ароматический протон), (1Н, широкий дублет, CONH).

Пример 19. Получение -(4-метоксифенил)-3-пиперКдинпро- пил хинальдинамид оксалата.

Повторили методику примера 7 с использованием 1,03 г (2,56 ммоль) N- 1-(4-метоксифенил)-3-пиперидинпро пил)хинальдинамида и 323 мг (2,-56 ммоль) дигидрата щавелевой кислоты, с получением 884 мг (выход 70%) целевого соединения в виде белого этанола.

ИК-спектр, ;), см- : 3440, 3370 2940, 1720, 1660, 1610, 1560, 1510, 1490, 1420, 1245, 1180, 1030, 845, 825 и 775.

Спектр да1Р (CDC1 э) f : 1,38-2,16

(6Н, мультиплет, N

АСН2

V.,

/

СНо),

-сн

2,16-3,85 (11Н, мультиплет,

сн

-М.оснз),

Ш24,92-5,26 (1Н, мультиплет, CONHCH), 6,68-8,26 (ЮН, мультиплет, ароматический протон), 8,50 (1Н, широкий дублет, CONH).

П р и м е р 20. Получение /i-пипе риидинпропирфенон гидрохлорида.

Смесь 12U г ацетофенона, 133 г пиперидин гидрохлорида и 50- г пара- формальдегида в 120 мл этанола кипятили с обратным холодильником в течние -6 ч. Затем смесь отстаивали при охлаждении до отверждения. Полученн твердое вещество измельчили цосле добавления 400 мп ацетона, и затем отделили фильтрованием. Отобранное твердое вещество промыли последовательно ацетоном и гексаном и сушили с получением 191,5 г (выход 75,4%) целевого соединения в виде белого чешуйчатого продукта.

Предлагаемым способом были получены следующие соединения.

НС1

X Н

Z

NO

т,ш1, 189-190 С

X Н т.пл.160-162 С

X Н ( т.пл,160-161,5 С

X Н (CjH5)2 т.пл..92-93° С

X о-СНз () т.пл.170-172 0

X м-СНзХ кГЛ т.пл.154-155 с

X п-СНз 2. М( т.пл.173-175 С

X п-ЮСНД -М т.пл. 205-207°С - (разложение)

П р и м е р 21, Получение оксима l -пипepидинпpoлиQфeнoнa.

В 470 МП воды растворили 60,2 г р-пиперидинпропиофенон гидрохлорида и 18,1 г гидроксиламин гидрохлорида, К этому раствору добавили порциями 21,9 г бикарбоната натрия. После завершения добавления смесь перемешивали в течение нрчи. Затем к перемешиваемой смеси добавили водный раствор 14J2 г гидроокиси натрия в 47 мл воды. Полученную таким образом смесь хорошо перемешали ..и отстаивали в течение 2 ч для получения белого осадка. Осадок отделили фильтрованием и промыли последовательно двумя порциями по 200 мл воды и этанола. Промытый осадок сушили с получением белого твердого вещества. Затем твердое вещество перекристаллизовывали из метанола с получением 41,2 г (выход 74,8%) целевого соединения в виде серебристо-белого чешуйчатого , дукта.

Предлагаемым способом были получены следующие соединения:

NOH

I :......

X т.пл. 150,5-151,5 С

X т.пл. 154-156°С

X т.пл. 141-142 с

X НZ N(CaHj)j т.пл. -93,5-94,5°С

/-

X т.пл. 89-90,5 С

X т.пл. 127-129°С

П р и м е р 22. Получение -амино-3-фенил салата.

К перемешиваемому раствору р-пиперидинпропиофенон оксима в 200 мл муравьиной кислоты добавили порциями 19,6 г порошка ц: ченную смесь нагревали до ее температуры. Когда температура смеси достигла 65°С, добавление прекратили. После этого добавление цинкового порошка продолжали маленькими порциями для поддержания температуры в пределах 60-65 С. Когда бьто отмечено, что добавление цинкового порошка больше не вызывает генерирования тепла, то всю часть оставшегося цинкового порошка добавили к реакционной смесн. После этого смесь перемешивали в течение 2 ч. Нерастворимые вещества отфильтровывали и промыли 100 мл муравьиной кислоты. Фильтрат и промывные воды объединили вместе и концентрировали при пониженном давлении К остатку добавили 200 мл воды. рН полученного водного раствора довели до рН 8 с помощью добавления одного раствора гидроокиси натрия и промыли хлороформом. Затем рН водного;, раствора довели до рН 11 с помощью добавления водного раствора гидроокиси натрия и экстрагировали хлороформом. Экстракт..сушили над сульфатом натрия Высушенный экстракт выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя. Таким образом был получен сырой основной продукт целевого соединения.

Сырой продукт растворили в 200 мл этанола, и к этому раствору добавили раствор 25,2-г дигидрата щавелевой кислоты в 200 мл этанола; Смесь отстаивали до получения белых кристаллов. Крирталлы отделяли фильтрованием, промыли этанолом и сушили с получением 27,9 г (выход 70%) целевого соединения.

Предлагаемым способом были получены следующие соединения:

X

х

(COOH)2

Диоксилаты могут быть превращены в свободные кислоты с последующей обработкой водным раствором щелочи. Соединения формулы (I) включают: Соединение 1: К-(3-диметиламино-1-фе- нилпропил)хинальдинамид;

Соединение 2: К-(3-диэтиламино-1-фе- нилпропил)хинальдин- амид;

Соединение 3: Н-(1-фенил-3-дипропил- аминопропил)хинальдин- амид ,

Соединение 4: N-(1-фeнил-3-пиppoли- динпропил)хинальдинг амид} Соединение 5: Н-(1-фенил-3-пиперидинпропил)хинальдинамид. Соединение 6: (пергидроазепин- -1-ил)-1-фенилпр хинальдинамидJ

Соединение 7: N-t1-(2-мeтилфeнкл)- -3 -пиперидинпропил - хинал ьдинамид ,.

Соединение 8: (3-метилфенил)- -3-пиперидинпропил - хинальдинамид Соединение 9: М- 1-{4-метилфенил)-3-пиперидинпропил)хин- альдинамид j

Соединение 10: N- 1-(4-метоксифенил)- -З-пиперидинпропил хи- нальдинамид.

Исследовали релаксантное воздействие на центральную мьш1цу (т.е. облегчающее воздействие на анемическую децеребрационную ригидность):

контрольное соединение 1: Ы-(2-ди- этиламиноэтил).хинальдинамид фумарат,

контрольное соединение 2: толпери- сон гидрохлорид (2,4-диметил-З-пипе- ридинпропиофенон гидрохлорид, известный релаксант мышц).

Эксперимент 1. Влияние на анемическую децеребрационную ригидность.

1514

Эксперимент осуществляют с использованием экземпляра анеминеской де- цереррационной ригидности, полученной в крысах согласно методике. Самцов крысы Wister (живая масса 270-350 г) расположили на подкладках и сделали разрез шеи при обработке эфиром. После того, ..как были обнажены трахея и сонная артерия, трахею каннулировали и билатеральные сонные артерии и пищевод затем были дважды перевязаны и разрезаны. После этого обнажили затылочную кость, через которую просверлили дьфку для дважды перевязан- ной центрально-расширяющейся вблизи основания артерии. Когда каждая крыса начинала подвергаться .анестезии, ее передние конечности становились ригидными (окоченелыми),

Измерения были осуществлены с помощью регистрации электромиографического сигнала (EMG) от мышцы передней конечности (М, triceps Arachii) крысы в ригидном состоянии. Импульсы EMG превращали в суммарные величины каждые 10 с и регистрировали в виде гистограммы на регистраторе.

Воздействие каждого испытуемого соединения на ригидность оценили в рамках скорости подавления. Эта скорость сначала была рассчитана путем определения площади уменьшения части импульса EMG на гистограмме через 10 мин после применения физиологического раствора каждого испытуемого соединения (3 мг/кг) через бедренную вену и затем в соответствии с уравнением: скорость подавления (%) (а/А) X 100, где а - уменьшение площади импульса EMG в результате применения испытуемого соединения А - наблюдаемая площадь импульса EMG, когда не применяют испытуемого соединения (контроль),

: Результаты представлены в табл. 1 (соединения 2, 4-8 идентифицированы ранее).

Таблица

1

16 Продолжение табл,1

Соединение находится в виде фу- ., Марата. Соединение находится в виде оксгшата.

Эксперимент 2. Острая токсичность,

LDjo определяли известным методом up-and-down с использованием самцов мьш1ей ddN, Испытуемое соединение растворяли в физиологическом соляном растворе и получающийся раствор применяли к мьш1ам через хвостовую вену.

Результаты представлены в табл, 2 (соединения 2, 4-8 идентифигщрованы ранее).

Таблица 2

35

40

45

салата.

Приведенные результаты показьгеают, что производная хинальдинамида формулы (1) является полезной для лечения болезни, которая приводит к спастическому параличу и ригидности, и согласно этому являются полезными для подавления или избавления от днс- киназиса, атетозиса, миоклонуса, ти17

ка, сотрясения, дистонии и балиэма неврастеническ.ого больного.

Производная хинальдинамида формулы (I) может быть применена орально или парентерально.

Примеры препаратных форм для i орального применения включают таблетки, капрулы, порошки, гранулы и сироп. Примеры препаратных форм для парентерального применения включают препараты для инъекции. В комгоэиции этих препаратов могут быть применены известные добавки, такие как эксци- пиенты, дезинтегранты, связующие,

лубриКанты, пигменты и разбавители. Примеры эксципиентов включают декстрозу и лактбзу. Примеры дезинтегг- рантов включают крахмал и карбокси- метилцеллюлозу. Примеры лубрикантов включают стеарат магния и тальк. Примеры связующих включают гидроксипро- пилцеллюпозу, желатин и поливинил- пирролидон.

Доза обычно составляет 1-50 мг/ /день в случае препарата для инъекции и 1Q-500 мг/день в случае орального применения, в обоих случаях в расчете на-взрослого пациента, Доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от возраста пациента- и других условий.

Было обыар-ужено, что производная хинальдинамида формулы (I) проявляет существенный эффект блокирования глутаминовой кислоты (или глутамата), которая действует как возбудитель невропередачи на центральную нервную систему.высших животных и на невромышечные связи низших животных.

Следовательно, производная хиналь- динамида формулы (I) способная блокировать глутаминовую кислоту, является эффективной для использования в сельском хозяйстве для уменьшения или ослабления активности насекомых, и является ценной в качестве инсектицида . .

Эксперимент 3. Эффект блокирования глyтa fflнoвoйкислоты на нейромышеч- ные соединения рака.

В качестве экспериментального материала применены открытые мышцы первых холодильных ног рака. Нервно-м ;1- шечный образец содержат в бане, в которую проводят ...перфузию физиологического раствора NaCl 195 мМ, СаС. 18 мМ, КС1 5,4 мМ, трисмалеат- ный буфер рН 7,5,10 мМ и глюкоза

45074118

11 мМ для применения к раку при комнатной температуре и при постоянной скорости потока. Стеклянный микроэлектрод, заполненный раствором ЗМ- КС1, ввели в центральную часть мьшеч- ного волокна для внутриклеточной регистрации изменений потенциала клеточной мембраны мьпицы. Q Блокирующий эффект каждого испытуемого соединения на глутаминовую кислоту оценивали в рамках скорости подавления деполяризации, которая наводится при погружении в раствор L-глутаминовой кислоты (Ю моль) при предварительной 5-минутной обработке раствором испытуемого соединения (2 X 10 М) .

Результаты приведены в табл. 3

ТаблицаЗ

20

Соединение

1 (контроль)

ф

Скорость блокирования глутаминовой кислоты, %

66

ормула изобретения

X

/RI

Xr- CONH- - Nxp

(I)

где каждый из Е., и R независимо - низшая алкильная группа,

или RI и R, взятые вместе с атомом азота-, к которому они присоединены, образуют 5-7-членное кольцо;

X - водород, низшая алкильная .. группа или низшая алкокси- группа, или их кислотно-аддитивных солей.

о тличающиис х;инальдинову о кислоту

я тем, что, формулы 50

соон

(II)

5

или ее функциональное производное подвергают взаимодействию с соединением формулы

-х

HzN

(III)

R2

19145074120

где R R и X имеют указанные зна-зуют галоидпроизводное кислоты или

чения,смешанный ангидрид кислоты.

с вьщелением целевого продукта в сво- 3. Способ по п,1, отличаюбоднрм виде или в виде и и с я тем, что процесс взаимо,2. Способ по п.1, о т л и ч а ю - -действия хинальдиновой кислоты соещ и и с я тем, что в качестве произ-динением формулы (III) проводят в

водного хинальдиновой кислоты исполь-присутствии конденсирующего агента.