Способ получения фармацевтически приемлемых солей производных бензамидина Советский патент 1987 года по МПК C07C123/00 

1 131 Изобретение относится к области биологически активных соединений, в частности к способу получения новых производных бензамидина, соответствующих общей формуле

-Х--А-ОН

(I)

NHn

где А - прямая или разветвленная

алкильная цепь, содержащая 3-8 атомов углерода; X - атом кислорода или прямая связь, причем, когда X - прямая связь, амидиновая группа находится в пара-° положении по отношению к группе алканола,

которые проявляют антимикробную активность, поэтому ,могут быть использованы как антисептики при лечении людей и животных, как дезинфицирующие средства на инертных наружных поверхностях или же как консервирующие средства для продуктов с наружн применением.

Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, проявляющих высокую антимикробную активность, низкую токсичность, хорошо растворимых в воде.

Пример 1. Хлоргидрат 4-(3- -оксипропил)-бензамидина: SR41326 А

а). 3-(4-Нитрофенил)-1-пропанол.

К 171,5 г З-фенил-1-пропанола добавляют за один час при перемешивании 95 мл хлористого ацетила. Нагревают 2 ч при флегме,соляную кислоту, которая выделяется, и избыток хлористого адетила удаляют.Когда ре- акдионная смесь возвращается к комнатной температуре, ее выливают капля за каплей, перемешивая, в 800 мл концентрированной азотной кислоты ( oi 1,49), охлажденной до -25 С, присоединение продолжается 1 ч, в течение которого температуру поддерживают между -15 и -20°С„ Затем выливают в 1,5 л воды, к которой добавлен измельченный лед, потом экстрагируют 3 раза простым эфиром, промывают 3 раза водой, 3 раза 10%-ньпч раствором карбоната натрия, затем 3 раза водой. Эфирные фазы сушат на сульфате магния, зате{1 выпаривают досуха при пониженном давлении. 0с4 -2

таток поглощают в 800 мл метанола, затем барб.отируют газообразную соляную кислоту 1 ч при 0°С, потом нагревают в течение 14 ч при флегме.

После выпаривания растворителя вводят в смесь вода-простой эфир, декан- тируют водную фазу, промывают 2 раза водой, 3 раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем 3 раза водои; потом сушат эфирную фазу на

сульфате магния, затем выпаривают до-суха при пониженном давлении.

Получают 259 г оранжевого масла, которое очищают хроматографией на

3 кг силикагеля в хлороформе; рекуперируют 218 г оранжевого масла; выход 95%.

в)., 4-(3-Оксипропил)-анилин.

218 г 3-(4-нитрофенил)-1-пропанола растворяют в 500 мл метанола, добавляют 10 г 1П%-ного палладия на угле, предварительно увлажненного 10 мл воды.

Гидрирование осуществляют при давении 40 бар и при перемешивании, оно продолжается 1 ч 30 мин. Затем фильтруют на цеолите, промывают метаноом, вьшаривают досуха при пониженном давлении, чтобы получить 168 г масла каштанового цвета. Последнее очищают тремя последовательными хромато- графиями на 6 кг (всего) окиси алюминия, используя дихлорметан в качестве растворителя для элюирования.

Получают 49,2 г порошка светло-каштанового цвета; т.пл. (Fc) 43-45 С,- выход 27%...

с). 4-(3-Оксипропил)-бензонитрил.

49,07 г продукта, полученного выше, выливают в 87 мл концентрированной соляной кислоты, к которой присоединены 400 г измельченного льда. . Поддерживая температуру между О и5С,

добавляют капля за каплей раствор 25,15 г нитрита натрия в 80 мл воды, затем после 10 мин перемешивания нейтрализуют при помощи 300 мл 10%-ного раствора карбоната натрия.

Получают раствор цианида меди: 40,35 г хлористой меди суспендируют в 150 мл воды, добавляют раствор 54 г цианида нйтрия в 80 мл воды. Наблюдают выделение тепла, хлористая медь

растворяется,, раствор обесцвечивается. К этому раствору, охлажденному до О С и соединенному с 200 мл бензола, добавляют капля за каплей в течение 40 мин при интенсивном перемешивании раствор диазония, охлажденный до О С. После АО мин дополнительного перемешивания доводят до комнатной температуры, при перемешивании, нагревают до 50°С без перемешивания и доводят до комнатной температуры. Экстрагируют 3 раза простым эфиром, промывают 2 раза водой, затем насыщенным раствором хлористого натрия . Эфирные фазы сушат на сульфате магния и выпаривают досуха при пони- женном давлении. Получают 51 г масла темно-каштанового цвета. Последнее очищают хроматографией на 1500 г си ликагеля. Колонна изготовляется в толуоле, растворителем для элюиро- вания является смесь толуол-эфир (9/1 по объему). Получают 41,6 г чистого продукта в форме красного масла; выход 79%

ЯМР-спектр, ч/млн: 2Н между 1,7 и 2,2 (м, -CHj-CHj-CHj-OH); 1Н при 2,4 (s, -ОН); 2Н при 2,8 (т; j 7 Гц, j N-C H -CHj-CH); 2 Н при .3,6 (т; j 6 Гц, -СНг-СН- -ОН); 2Н при 7,3 (d; j 9 Гц, Н орто СН); 2Н при 7,6 (d; j 9 Гц, Н орто CN).

d), Хлоргидрат 4-(3-оксипропил)- -фенилэтилформидат.

30,6 г полученного выше продукта растворяют в -300 мл абсолютного спирта, барботируют газообразную соляную кислоту при в течение 5ч, затем оставляют на 24 ч при комнатной температуре, растворители выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток осаждают в 1 л простого эфира. Оставляют при перемешивании в течение 1 ч при ОС, затем фильтруют, промьтают эфиром и сушат в вакууме в эксикаторе на фосфорном ангидриде. Получают 40 г розового порошка;т.пл, 1 04-105°С с разложением, выход 86%.

е). SR 41326 А.

40 г полученного вьш1е продукта растворяют в 400 мл абсолютного спирта. Барботируют газообразный аммиак при 0°С в течение 5 ч, затем оставляют при комнатной температуре при перемешивании и оставляют на 48 ч в состоянии покоя. Затем выпаривают растворители досуха при пониженном давлении и остаток поглощают в

5 Элюиров ание амидина из смолы осуществляют частями из 500 мл 5%-ной соляной кислоты в воде. Затем вьша- ривают растворитель при пониженном давлении, получают желтые кристаллы, W которые поглощают спиртом, потом выпаривают спирт (3 раза). Остаток поглощают в 1 л простого эфира и растирают в холодном виде, получают жел- тый порошок, который фильтруют, про- 5 мывайт простым эфиром и сушат в ваку уме в эксикаторе на фосфорном ангидриде. Получают 20,1 г ожид аемого продукта в форме порошка светло-желтого цвета; Fc 195-205 С, выход 57% 20 Вычислено,%: С 55,94; Н 6,99; N 13,05; CI 16,55.

Найдено,%: С 55,55; Н 6,96; N13,20; С1 16,36.

Пример 2. Хлоргидрат 4-(2- -оксибутил)-бензамидина: СМ41092А. а), 1-Фенил-2-бутанол. К 2,92 г магния в токарных опилках добавляют в атмосфере азота капля за каплей, при скорости, достаточ- ной для поддержания слабой флегмы, раствор из 7,5 мл бромистого этила в 50 мл безводного простого эфира. Все время в атмосфере азота перемешивают в течение 2 ч при комнатной 35 температуре, затем добавляют капля за каплей 9,4 мл фенилацетальдегида и оставляют на 2 ч при комнатной температуре при перемешивании.

40 Затем проводят разложение в 200 мл 20%-ного хлористого аммония, охлажденного до , и экстрагируют 3 раза простым эфиром. После трех промывок водой эфирные фазы сушат на суль45 фате магния и вьшаривают при пониженном давлении. Получают 12,2 г слегка желтого масла.

в).4-(2-Оксибутил)-бензонитрил. Работая как в примере 1а, полу50 чают 1-(4-нитрофенил)-2-бутанол.

ЯМР-спектр, ч/млн: ЗН при 0,9 (т, асимметрический,, J 7 Гц, -СН ; ЗН между 1,2 и 1,8 (блок, -СН(ОН)- 500 мл дистиллированной воды. Пере- -QH-i-CH,); 2Н между 4,6 и 2,9 (м, мешивают 1 ч с 450 мл смолы амберли- СЫ-С Нч-СН); 1Н между 3,4 и 3,9 та IRA-400 в форме ацетата, затем (м, (ОН)-СН); 2Н при 7,3 фильтруют и промывают 3 раза при по- (d, J 9 Гц, Н орто СН); 2Н при мощи 300 мл воды. Потом перемешива- 8,1 (d, J 9 Гц, Д орто CN).

,

3197844

ют фильтраты с 400 мл смолы Бис- Рекс-70 в кислой форме, затем фильтруют и промьгоают 3 раза при помощи 500 мл воды.

5 Элюиров ание амидина из смолы осуществляют частями из 500 мл 5%-ной соляной кислоты в воде. Затем вьша- ривают растворитель при пониженном давлении, получают желтые кристаллы, W которые поглощают спиртом, потом выпаривают спирт (3 раза). Остаток поглощают в 1 л простого эфира и растирают в холодном виде, получают жел- тый порошок, который фильтруют, про- 5 мывайт простым эфиром и сушат в вакууме в эксикаторе на фосфорном ангидриде. Получают 20,1 г ожид аемого продукта в форме порошка светло-желтого цвета; Fc 195-205 С, выход 57%. 20 Вычислено,%: С 55,94; Н 6,99; N 13,05; CI 16,55.

Найдено,%: С 55,55; Н 6,96; N13,20; С1 16,36.

Пример 2. Хлоргидрат 4-(2- -оксибутил)-бензамидина: СМ41092А. а), 1-Фенил-2-бутанол. К 2,92 г магния в токарных опилках добавляют в атмосфере азота капля за каплей, при скорости, достаточ- ной для поддержания слабой флегмы, раствор из 7,5 мл бромистого этила в 50 мл безводного простого эфира. Все время в атмосфере азота перемешивают в течение 2 ч при комнатной 35 температуре, затем добавляют капля за каплей 9,4 мл фенилацетальдегида и оставляют на 2 ч при комнатной температуре при перемешивании.

Затем проводят разложение в 200 мл 20%-ного хлористого аммония, охлажденного до , и экстрагируют 3 раза простым эфиром. После трех промывок водой эфирные фазы сушат на сульфате магния и вьшаривают при пониженном давлении. Получают 12,2 г слегка желтого масла.

в).4-(2-Оксибутил)-бензонитрил. Работая как в примере 1а, получают 1-(4-нитрофенил)-2-бутанол.

Потом получают, как в примере 1в и 1с 4-(2-оксибутил)-бензонитрш1.

ЯМР-спектр, ч/млн: ЗН при 0,8 (т, асимметрический, J 6 Гц, -СМ -СН,,); 2Н при 1,25 (q, J 6 Гц, -СН(ОН)-СНг-СНз); 2Н между 2,5 и 2,8 (т, СК-СбН4-СН); 1Н между :i, 2 и 3,8 (т, СН.-СН(ОН)-СН2); 1Н при 4,5 (d, J 6 Гц, -ОН); 2Н при 7,4 (d, J 9 Гц, Н орто СН); 2Н при 7,7 (d, J 9 Гц, Н орто CN).

с). Хлоргидрат 4-(2-оксибутш1)- -этнлформимидата,

Полученный по принципу работы, описанному в примере Id, этот продукт перекристаллизовывают из смеси этанол - простой эфир; Рс 118-122°С с разложением.

d). СМ 41092 А.

Продукт получают по примеру 1е; FC 159-161°С, растворитель перекристаллизации: этанол-простой эфир

Вычислено,%: С 57,77; Н 7,44; N 12,25; С1 15,54.

Найдено,%: С 57,22; Н 7,59; N 11,91; С1 15,38.

П р и м е р 3. Хлоргидрат 4-(2- окси-1,1-ди-n-пpoпилэтил)бeнзaмиди- нa: SR 41946 А.

а). 1,1-Ди-п-пропилфенилацетони- трил.

Получают суспензию из 52,4 г гидрида натрия в 250 мл диметилформами- да. В атмосфере азота, поддерживая механическое перемешивание, добавляют 47 мл цианистого бензила, через 35 мин охлаждают в ледяной бане, затем очень медленно добавляют 145 мл бромистого п-пропйла. Поддерживают перемешивание в течение 3 ч при комнатной температуре.

Вьтивают в 2 л воды, смешанной со льдом, затем экстрагируют 2 раза про1СТЫМ эфиром, промывают 3 раза водой и 45 7,3 (s, Н ароматический). )сушат эфирные фазы на сульфите магния d). 1,1-Ди-п-пропилфенилэтанол

30 простой эфир, экстрагируют 3 раз простым эфиром, проывают 2 раза сьщенным раствором бикарбоната н рия, 1 раз водой, 2 раза нормаль соляной кислотой, потом 3 раза в

35 Затем сушат эфирные фазы на сульф магния и выпаривают досуха при п лсенном давлении.

Получают 9,82 г оранжевого ма выход 99%.

ЯМР-спектр, ч/млн: 1ЗН между и 1,4 (блок, -COj-CHj-CHj, (-СН )); 4Н между и 2,2 (блок, ( СН,)); 2Н при (q, J 7 Гц, ,); 5Н

40

после выпаривания простого эфира. Остаток перегоняют в вакууме; т.кип. 72-80 с при 0,01 мм рт.ст. Получают 50,4 г желтого масла; выход 63%,

в). 1,1-Ди-п-пропилфенилуксусная кислота.

В 65 мл гликоля растворяют 25,1 г Полученного вьште продукта и добавляют 15,5 г калия в таблетках. Нагревая при перемешивании, перегоняют сначала 2 мл воды, затем поддерживают нагревание при флегме при пере- мепшвании в течение 40 ч и выливают

197846

в 1,5 л воды, соединенной со льдом. Экстрагирулт 2 раза гексаном,фильтруют водную фазу на цеолите и подкисляют до рН 1 при помощи концент5 рированной соляной кислоты. Образо- ванньй бельш осадок оставляют на 48 ч в холодильнике, фильтруют, промывают водой и перекристаллизовывают из смеси метанол-вода (50/50 по объему).

О Образованные кристаллы фильтруют, пром1 тают водой и сушат в вакууме.

7,3 (s, Н ароматический). d). 1,1-Ди-п-пропилфенилэтанол

Получают 18,75 г серовато-белых ристаллов; т.пл. 97-100°С; выход 68%.

с), 1,1-Ди-п-пропилфенилэтилацетат.

Следующую реакцию осуществляют в атмосфере азота. К 8,8 г предьщу- его продукта добавляют капля за аплей и при перемешивании 10 мл

лористого тионила. Поддерживают пеемешивание 2 ч при комнатной температуре, затем охлаждают и экстрагиуют избыток хлористого тионила при пониженном давлении. Потом добавляют при 0°С 50 мл абсолютного спирта и 3,5 мл безводного пиридина, после 1 ч перемешивания нагревают 15 ч при флегме, затем охлаждают, вьтари- вают спирт и помещают в смесь водапростой эфир, экстрагируют 3 раза простым эфиром, проывают 2 раза на- сьщенным раствором бикарбоната натрия, 1 раз водой, 2 раза нормальной соляной кислотой, потом 3 раза водой.

Затем сушат эфирные фазы на сульфате магния и выпаривают досуха при пони- лсенном давлении.

Получают 9,82 г оранжевого масла; выход 99%.

ЯМР-спектр, ч/млн: 1ЗН между 0,6 и 1,4 (блок, -COj-CHj-CHj, ( )); 4Н между и 2,2 (блок, ( СН,)); 2Н при 4,1 (q, J 7 Гц, ,); 5Н при

3,2 г гидрида алюминийлития суспендируют в 50 мл бензводного тетра- гидрофурана в атмосфере азота. До50 бавллют капля за каплей, поддерживая слабую, флегму, раствор 9,8 г продукта, полученного в части с), в 50 мл тетрагидрофурана, затем нагревают 4 ч при флегме все время в атмосфере

55 азота. После охлаждения проводят разложение при помощи 10 мл воды и 100 М.П 15%-ной серной кислоты. Экстрагируют 3 раза простым эфиром, промывают 3 раза водой, сушат эфирные

фазы на сульфате магния и выпаривают .досуха при пониженном давлении.

Получают 8,30 г желтого масла, . которое очищают хроматографией на 25.0 г силикагеля, используя в качестве растворителя для элюирования смесь хлороформ-гексан (50-50 по объему) . Отбирают в этом случае 7,91 г слегка желтого масла; выход 97%.

ЯМР-спектр, ч/млн: 15Н между 0,5 и 1,8 (блок, 14Н алифатических цепей + ОН); 2Н при 3,7 (s; -gi.,-OH); 5Н при 7,25 (s, Н ароматические).

е), SR 41946 А.

Осуществляют стадии синтеза, описанные в примере 1, чтобы получить SR 41946 А; т.пл. 110-115 с, растворитель перекристаллизации смесь этанол - простой эфир.

Вычислено,%: С 63,27; Н 8,79; N 9,84; С1 12,48.

Найдено,%: С 63,47; Н 8,70; N 9,42; С1 12,75.

Пример4; Хлоригдрат 4-(4- -оксибутилокси)-бензамидин:СМ 40847 А.

а). 1-(4-Нитрофенокси)-4-бромбутан.

К раствору 4-нитрофенола в 275 мл :воды добавляют 83 мл 1,4-дибромбута- на, затем капля за каплей 49,5 мл 10 Н натрия при перемешивании. Нагревают при флегме при перемешивании в течение 24 ч. После охлаждения экстрагируют 3 раза простым эфиром, про

выпаривают досуха, остаток получают в вакууме. Получают 70 г оранжево го масла; выход 100%.

c)f 1-(4-Нитрсфенокси)-4-бутанол 70 г полученного выше продукта растворяют в 300 мл метанола, добавляют 30 мл 10 Н. натрия, затем нагре вают при флегме в течение 4 ч при перемешивании. После вьшаривания to метанола остаток поглощают в смеси вода-простой эфир, экстрагируют три раза простым эфиром, промывают три раза насьш1енным раствором хлористого натрия. Затем сушат эфирные фазы 15 на сульфате магния и выпаривают досу ха. Образованные кристаллы растирают в гексане, фильтруют, промывают гек- саном и сушат в вакууме в эксикаторе Получают 48,8 г слегка желтых крис- 20 таллов; т.пл. 53-55 С. d). СМ 40847.

Работая, как в примере 1, получают следующие соединения:

4-(4-оксибутилокси)-анилин5 25 т.пл, 56-58°С;

4-(4-оксибутш1окси)-бензонитрил,

т.пл. 54-58 С;

СМ 40847 А, т.пл. 210-213°С. Вычислено,%: С 53,98; Н 6,95; 30 N 11,45, С1 14,52.

Найдено,%: С 53,80; Н 7,02; N11,3 С1 14,40.

Используя аналогичные способы

-приготовления, получают предлагаемые

мывают Ь раз нормальным натрием, зао % ч35 соединения,

тем J раза водой. Эфирные фазы сушат

характеристика которьк дана в табЛо1 (точка плавления измерена -после перекристаллизации из смеси этанол-простой эфир).

на сульфате натрия и вьтаривают,фильтруют нерастворимую часть. Фильтрат вьтаривают досуха и остаток получают в вакууме (0,05 мм рт.ст.). После растирания в гексане получают кристаллы, которые фильтруют, промьшают гексаном и сушат в вакууме в эксикаторе, )1олучают 75 г пастообразного продукта кремового цвета; выход 55%.

в). 1-(4-Нитрофенокси)-4-ацетилок- сибутан.

75 г предыдущего продукта растворяют в 80 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют 45 г безводного ацета- та наносится на поверхность агарта натрия, затем нагревают при флегме в течение 15 ч при перемешивании. Реакционную смесь выливают в 1л ледяной воды, к которой добавлены 500 мл простого эфира, и нейтрализуют до рН 7,5 твердым карбонатом натрия. После трех экстракций простым ,эфиром и трех промывок водой сушат эфирные фазы на сульфате магния и

агаровой питательной среды, содерж щей нейтрализующее средства для ан - бактерийной активности продукта.

Удерживаемая бактерицидная кон- 55 центрация является минимальной кон центрацией продукта, при которой бактерии больше не распространяютс Эта концентрация выражена в мг/мл и отражена в табл.3.

выпаривают досуха, остаток получают в вакууме. Получают 70 г оранжево го масла; выход 100%.

c)f 1-(4-Нитрсфенокси)-4-бутанол. 70 г полученного выше продукта растворяют в 300 мл метанола, добавляют 30 мл 10 Н. натрия, затем нагревают при флегме в течение 4 ч при перемешивании. После вьшаривания метанола остаток поглощают в смеси вода-простой эфир, экстрагируют три раза простым эфиром, промывают три раза насьш1енным раствором хлористого натрия. Затем сушат эфирные фазы на сульфате магния и выпаривают досуха. Образованные кристаллы растирают в гексане, фильтруют, промывают гек- саном и сушат в вакууме в эксикаторе. Получают 48,8 г слегка желтых крис- таллов; т.пл. 53-55 С. d). СМ 40847.

Работая, как в примере 1, получают следующие соединения:

4-(4-оксибутилокси)-анилин5 т.пл, 56-58°С;

4-(4-оксибутш1окси)-бензонитрил,

т.пл. 54-58 С;

СМ 40847 А, т.пл. 210-213°С. Вычислено,%: С 53,98; Н 6,95; N 11,45, С1 14,52.

Найдено,%: С 53,80; Н 7,02; N11,30; С1 14,40.

Используя аналогичные способы

35 соединения,

40

характеристика которьк дана в табЛо1 (точка плавления измерена -после перекристаллизации из смеси этанол-простой эфир).

Данные элементного анализа пред- . лагаемых соединений указаны в табл.2,

Исследование бактерицидной активности.

4S Бактерийную прививку проводят путем контакта с различными растворами испытуемого продукта за фиксированное время. К концу контакта кратная часть смеси бактерийной суспензии/продукагаровой питательной среды, содержащей нейтрализующее средства для анти- - бактерийной активности продукта.

Удерживаемая бактерицидная кон- 55 центрация является минимальной концентрацией продукта, при которой бактерии больше не распространяются. Эта концентрация выражена в мг/мл и отражена в табл.3.

Бактерийные источники выбирают следующие:

1- Escherichia

2CNCM 54125;

Clebsiella pneumonial capsulee030;

3- Pseudomonas

aeryginosa GNCM A22;

4-; Streptococcus

faecolus CNCM 5855;

5- Starhylococcus

aureus CNCM 53154.

Второй из них культивируется на .среде Worgel Tergusson, другие - на Trypfic Soy Agar - Difco (ISA).

После 24 ч культивирования при 37 С -набирают проросшие микробы при помощи стеклянных шариков и 10 мл разбавителя, содержащего 1 г триптоРезультаты приведены в табл.З, Результаты показывюат, что соединения формулы 1 имеют уровень активности, который можно сравнить со все , ми испытуемьвми бактерийными источниками.

По сравнению с фенилэтиловым спир том - бактерицидным продуктом, применяемым как в качестве антисептика, fO так и в качестве консервирующего

С1)едства, предлагаемые продукты имею наивысший средний уровень активности и5 кроме того, раствО эимы в воде,что

значительно облегчает их применение, J5 особенно в галеновых препаратах.

Толерантность соединений формулы I исследуют на морской свинке. У животных выстригают шерсть с обеих стйрон средней линии спины, стрижна и 8,5 г хлористого натрия в 1000 мл20 ку повторяют при необходимости через дистиллированной воды. Перемешивают образованную суспензию и измеряют на спектрофотометре процентное количество светопередачи при 620 нм: источкаждые 2 дня. Группам из 6 животных наносят в выстриженное место 0,2 мл водного или спиртового раствора соединения формулы I. В случае применик 1 - 70%; 2 - 80%; 3 - 70%; 4-60%; 25 нения спиртового раствора контроль

5 - 60%.

Бактерийная прививка соответствуе суспензии при 1/20е этой бактерийной суспензии.

Пластинки, включающие ампулы, получают различные разбавления исследуемого продукта. Эти разбавления исследуемого продукта приводят в контакт с различными бактерийными суспензиями при помощи многоразового местного инокулятора типа Steers. После 20-минутного контакта аликвотные части переносят при помощи этоГо инокулятора на поверхность агар-агарово среды (TSA), помещенной в чашки Петри, содержащей нейтрализующее сред- .ство активности, а именно 20 г Zub- rol W, 2,5 г Tween-80 и 2,5 f- тио- Гсульфата натрия в 1000 мл TSA (Dif- :со)в Контрольньй образец эффективности нейтрализующего средства рейлн- зуют для каждого исследуемого продук та, помещая на поверхность питательной среды аликвотное количество разбавителя исследуемого продукта. После сушки соответствующий материгш для прививки помещают в то же место. Контрольный образец материала для прививки получают на агар-агаровой среде с нейтрализующим средством и без него. Считывание производят после 48 ч инкубации при 37 С.

31978410

Результаты приведены в табл.З, Результаты показывюат, что соединения формулы 1 имеют уровень активности, который можно сравнить со все- , ми испытуемьвми бактерийными источниками.

По сравнению с фенилэтиловым спиртом - бактерицидным продуктом, применяемым как в качестве антисептика, fO так и в качестве консервирующего

С1)едства, предлагаемые продукты имеют наивысший средний уровень активности и5 кроме того, раствО эимы в воде,что

значительно облегчает их применение, J5 особенно в галеновых препаратах.

Толерантность соединений формулы I исследуют на морской свинке. У животных выстригают шерсть с обеих стйрон средней линии спины, стрижку повторяют при необходимости через

каждые 2 дня. Группам из 6 животных наносят в выстриженное место 0,2 мл водного или спиртового раствора соединения формулы I. В случае приме

пая группа животных получает спирт в бок.

Для исследования предварительной кожной толерантности обработка применяется 1 раз в день, 6 дней из I 7-ми. Продолжительность опыта 3 недели. Наблюдения кожных-покровов касаются присутствия эритемы, кожной сыпи или гиперкератоза, интенсивност которых градуируют по определенной шкале.

Испытание кожной сенсибилизации осуществляют на тех же животных после двухнедельного перерыва. Обработку продолжают одну неделю, она идентична предьщущей. Оценку производят по тем же критериям и той же шкале, которую используют для г стной толерантности.

Таким же образом по известным методикам исследуют, имеют ли соединения формулы.I фототоксическое или фотоаллергическое действие у морской свинки.

Ни один из исследованных продуктов не Показал плохрй толерантности, плохого сенсибилизирующего действия и плохого фототоксического или фотоаллергического действия у морской свинки.

Соединения формулы 1, которые имеют хорошие антимикробную активность и толерантность, могут быть

111

использованы как антисептики, консервирующие или дезинфицирующие срества для лечения людей, животных, в косметике и сельском хозяйстве.

В частности, они могут использо- ваться как антисептики в препаратах с терапевтической целью, например, при лечении импетиго, угрей, инфекционных дерматозов, инфекционных открытых ран, закрытых инфекций, та- ких как фурункулы, панариций, им- петигинозные чесотки и т.д. Можно также предусматривать использование с предупредительной целью, например для обработки хирургического поля, для обработки рук хирурга или обслуживающего персонала.

В ветеринарии предлагаемые продукты могут использоваться или в качестве антисептиков (например,при предупреждении маститов), или в качестве дезинфицирующих средств (дезинфекция материала, хлевов и т.д.).

Хорошая толерантность и слабая токсичность этих продуктов позволяют использовать их в качестве консервирующих средств не только в фармацевтике и косметологии, но также при консервировании сельскохозяйственных продуктов.

Галеновые препараты соединений формулы 1 готовят в зависимости от способа применения.

П р и м е р 5. Пенящийся моющий жидкий антисептический препарат, г:

SR 41613 П3

Алкилдиметилкарбок- .симетиламин (30%-ный раствор)15

Вторичный кислый тетрацемат натрия 0,1 Пропиленгликоль 10 Гидроокись натрия или молочная кислота - количество для достижения рН 5,8 Очищенная вода До 100

П р и м е р 6. Пенящийся моющий идкий антисептический препарат,г: SR 41946 А2

Парафинсульфонат натрия15

Гидроокись натрия или молочная кислота - количество, достаточное для достижения рН5,2 Очищенная вода До 100

12

Пример. Дезинфицирующее едство для инертной поверхности, SR 41579 А5

Додецилдиметил- карбоксидиметиламин 20 Вторичный кислый тетрацеман натрия 2 Молочная кислота - количество, достаточное для достижения рН3,5 Очищенная вода До 100

5 О 5

35

20

25

30

40

45

0

5

П р и м е р 8. Спиртовый антисептический раствор, г:

SK 41946 А2

Алкилдиметилкарбоксиметиламин (30%-ный

раствор)0,5

Конденсат окиси

этилена и пропиленгликоля L 62 1

Очищенная вода До 100

Пример 9. Предлагаемый продукт может использоваться в качестве консервирующего средствав шампуне,г :

Пальмитат калия и аминокислоты 20 Апкилсульфаты натрия2

Диэтаноламид

копра5

Линолилацетат 0,200 SR 41946 А0,150

Гидроокись натрия до достижения рН7 Очищенная вода До 100 Пример 10. Предлагаемый продукт может использоваться в качестве консервирующего средства в креме- эмульсии, г:

Густое вазелиновое масло6 Смесь цетосте- арилового спирта и оксиметили- рованного цето- стеарилового

спирта9

Безводн лй мононатриевый фосфат 0,300 Вторичный кислый тетрацетат натрия 0,010 Вазелин15

SR 41946 А0,150

Фосфоновая кислота - до достижения рН 4,5 Очищенная вода До 100

П р и м ер 11. Предлагаемый продукт может использоваться в качестве консервирующего средства в креме для применения в косметологии, г:

Коллаген0,500

Карбоксиполиметилен 9340,400

Гидрированный

ланолин4

Пергидросквален 20

Монопальмитат

полиоксиметилированнбго сорбита 2

SR 41946 А 0,150

Молочная кислота

или гидроокись

натрия до достижения рН. 6,5

Очищенная вода До 100

Таким образом, предлагаемый спо- соб позволяет получить новые соединения, обладакяцие высокой антимикробной активностью, низкой токсичностью которые хорошо растворимы в воде, что позволяет без проблем включать их в водные или частично водные препараты. Фенэтиловый спирт,используемый согласно известному способу,требует поисков растворимого в нем эк- цнпиента и исследования его свойств

Форму л. а и 3 о б р е те н и я . Способ получения фармацевтически приемлемых солей производных бензами цина общей формулы

Х-А-ОН

А - прямая или разветвленная апкильная цепь,содержащая 3-8 атомов углерода, X - кислород или прямая связь, при условии, что, когда X прямая связь, амидиновая группа находится в.пара- - положении по отношению к группе алканола,

личающийся тем, что

инения общей формулы

О )- X - А - ОН

OgN

где А, X имеют указанные значения, гидрируют с получением соответствующих производных анилина, которые обрабатывают нитритом натрия в кислой среде с получением соответствующего диазония, который подтвергают взаимодействию с цианидом меди, с получением бензонитрила, который переводят в хлоргидрат имидоэфира действием этанола и соляной кислоты а затем полученный имидоэфир обрабатывают аммиаком с получением целевого продукта в виде соли.

Таблица 1

ТЯН

Х-А-ОН

(I)

Изобретение касается производных амидинов, в частности произвлдных бензамидина (ПБ) общей формулы HN С(га) - CfeH,- X - А - ОН, где А - н- или изоалкил-Сз-С ; X - кислород или прямая связь, при условии, если X - прямая связь, то амидиновая группа находится в пара-положении по отношению к группе алканола. ПБ обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в качестве, антисептиков и дезинфицирующих средств в медицине. Для выявления ак- 4тивности среди указанного класса соединений были получены новые ПБ. Их синтез ведут гидрированием нитроза- мещенного фенилалканола с последующей последовательной обработкой полученного производного анилина нитритом натрия в кислой среде, цианидом меди, этанолом с HCI и аммиаком. Испытания ПБ показьшают, что они проявляют высокую антимикробную активность и имеют низкую токсичность, хорошо растворимы в воде, что. позволяет использовать их в виде водных препаратов в противоположность известному фенэтиловому спирту. 3 табл. i СО со со 00 4; см

1613 А 41947 А 41149 А 40721 А 40940 41579 А

пара пара пара пара пара мета

О

О

о

СзН7

1 1

2 4

4 4

178-180 210-215 85-90 161-163 180-185 141-143

Составитель Н.Куликова Редактор Н.Егорова Техред ЛоОлийнык Корректор А 3имокосов

2537/59

Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.А/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная,4