Способ получения производных @ -бутиролактона Советский патент 1986 года по МПК C07D405/04 A61K31/341 A61K31/443 A61P9/06 

Изобретение относится к способу получения новых производньсс у -бутиролактона общей формулы jCH2) .0 R где R - линейная или разветвленная алкильная группа с 2-5 ато мами углерода или группа NC - морфолина или пиперидиногруппа, которая може быть замещена 2-4 метильны ми группами; 2 -или 3;. водород или алкильная груп па, содержащая 1-3 атома углерода; алкильная группа, содержащая -3 атома углерода; или R, и R, , взятые вместе группа (), . Соединения общей формулы (I) пол чают в виде изомеров или смесей изо меров, а также солей с фармацевти зу1от в фармакологии в качестве анти аритмических средств. Цель изобретения - разработка способа получения новых соединений улучшающих антиаритмические свойства известных препаратов. Пример 1. 5-Циклогексанспнро-3-С2-диизопропиламино-этил)3-(2 пиридил)-у-бутиролактон (SR 41412), .хСНз п 2; R, + Rj (СН);;,. А. А-Диизопропш1амино-2-(2-пиридил)-бутиронитрил. 8 г 2-пиридил-ацетонитрила, 8,8 1-хлор-2-диизопропиламиноэтана и 0,27 г бензйлтриметиламмонийхлорида смешивают, затем, подце живая темпе ратуру ниже 35°С, добавляют 35 мл 50%-ного раствора гидроксида натрия Смесь нагревают при 35 С в течение 5 ч. После охлаждения разбавляют во дой и экстрагируют эфиром. Отделяют органическую фазу и высушивают ее над сульфатом натрия, затем растворитель выпаривают досуха. 9 -2 Путем перегонки остатка получают масло желтого цвета (9,36 г),т.кип. 132-134 С при 0,06 мм рт.ст. Б . 2- (1 -Циклогексил-меат л) -4-диизопропиламино-2-(2-пиридил)-бутиронитрил. В трехгорлую колбу в атмосфере азота вводят ,45 г гидрида натрия и 20 мл диметилформамида. Прикапывают раствор 12,25 г 4 диизопропиламино-2-(2-пиридил)-бутиронитрила в 20 МП диметилформамида, затем по окончании добавления перемещивают в течение 1 ч при комнатной температуре. После зтого добавляют 9,6 г 1бромметил-циклогексана, растворенного в 20 мл диметилформамида, и снова перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривают под вакуумом и остаток обрабатывают водой и эфиром. Отделяют органический слой и снова экстрагируют водную фазу эфиром. Эфирные экстракты объединяют, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха . Получают 18 г продукта, который используют для следующей стадии. В. SR 41412. Полученное соединение растворяют в 150 мл 85%-ной фосфорной кислоты и нагревают при 130 С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают на лед и добавляют эфир, затем водную фазу подщелачивают 40%-ным раствором гидроокиси натрия, охлаждая так, чтобы, температура оставалась ниже 20 .С, Эфирный слой отделяют и снова экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают досуха. Остаток (8,7 г) хроматографируют на колонке с оксидом алюминия. Элюируя смесь пентана с этилацетатом в соотнощении 97:3 по объему получают 3,1 г целевого продукта, который. Т.гш. 42-44с. Строкристаллизуетсяение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра„ П-р и м е р 2. 3--(2-Диизопропиламино-эткл)-5-метил 3-(2-пиридил)-Абутиролактонфосфат (SR 41653), сн, 2; R, Н; Rg CHj. 3 Смесь диастереоизомеров. Соединение получают, как в приме ре 1 из того же исходного продукта, но заменяя в стадии Б 1-бромметилциклогексан на эквивалентное количество аллилбромида. Циклизацию осу ществляют как в примере 1 В (путем нагревания при 150°С в течение 6 ч) Полученный сырой продукт перегоняют при пониженном давлении. Т.кип.120124 С при 0,15 мм рт.ст. Строение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра. Фосфат; 5,5 г полученного продук та растворяют в 50 мл этанола и добавляют 2,18 г 85%-ного раствора фо форной кислоты. Выпаривают, обрабатывают остаток эфиром и оставляют кристаллизоваться. Высушивают твердый остаток и эфиром. Вес 5,95 г, т.пл.107-109 С. П р и м е р 3. 5,5-Димeтил-3-(2ди-втop-бyтилaминo-этил) -3-(2-пиридил)-у-бутиролактон (SR А1652), R СН(СН,)-СН2-СНз; , Исходный продукт получают, как в примере 1 А, заменяя 1-хлор-2-диизо пропиламино-этан эквивалентным коли чеством 1-хлор-2-ди-втор-бутиламино этана. Т.кип. 120-125 С при О,1 мм рт.ст. Исходя из этого продукта, по при меру 1 Б, заменяя 1-бромметилцикло гексан эквивалентным количеством 3хлор-2-метилпропана, получают сырой продукт, который циклизуют, как в примере 1 В. После хроматографии на колонне с окислом алюминия, элюируя смесью пентана с этилацетатом 95:5 по объему, получают целевой продук Т.пл. 67-68 С. Строение целевого про дукта подтверждено данными ЯМР-спектра. П р и м е р 4. 3-(2-Диизопропиламино-этил)-5,5-диметил-3-(2-пиридил)- С-бутиролактон (SR 41098), ,СНз ( R, R СНэ. Берут исходньш продукт по примеру 1А и работают, как в примере 3, с З-хлор-2-метилпропаном. Полученный сырой продукт циклизуют путем нагревания при 50 С в течение 30 мин с концентрированной серной кислотой 29 (,83). Обрабатывают, как в примере В, после хроматографии на оксиде -алюминия, элюируя смесью пентана с этилацетатом 90:10 по объему, полу чают целевой продукт. Т.пл. 58-59 С. Строение целевого продукта подтверждено данными ЯМР-спектра. Примеры 5-20. Работая как в примере 1А, но изменяя используемое галоидсодержащее производное, получают различные замещенные нитрилы. Путем воздействия на них соответствующего ненасыщенного производного в, работая, как в примерах 1, 3 и 4, получают соответствующие соединения, которые непосредственно циклизуют в соединение общей формулы (I) или с помощью фосфорной кислоты согласно примеру 3, или с помощью серной кислоты согласно примеру 4. Продукты общей формулы (I), полученные таким образом, представлены в табл. 1 . Строение целевых продуктов подтверждено данными ЯМР-спектров. Соединения общей (I) изучали с точки зрения фармакологии для того, чтобы подчеркнуть их антиаритмические свойства. П р и м е р 21. Антиаритмическую способность соединений оценивают на опытном животном с желудочковой аритмией. Нечистокровных собак анестезируют, затем помещают путем ретроградной катетеризации, виток металлической спирали в каронарнын слой. В то же время микроэмиттермодулятор частоты устанавливают на спине животного и соединяют с двумя предсердечными электродами. Животное, помещенное в бокс, проявляет прогрессирующий тромбоз передней межжелудочковой артерии. Таким образом образуется локализованньш и чрезстенный инфаркт миокарда, производящий анормальную, но повторяющуюся электрическую активность: желудочковую тахикардию. В этом состоянии спустя 24 ч после помещения спирали вводят лекарст-, ва перорально,и телеметрическая система позволяет следить в течение реального времени за развитием аритмии у вигильной собаки. Подсчет систолических синусных и атологических комплексов непрерывно обеспечивается электронными способами.Таким образом, определяют ко512795296

личество и длительность действия про-как видно из табл.2,соединения

дукта, наблюдают за состоянием живот- общей формулы (I) проявляют лучшую .антиаритмическую активность по сравПродукт рассматривают как актив- 5 ством - дизопирамидом. Так, при дозе ный, если он ликвидирует по крайней50 мг/кг перорального введения дизомере 60% анормальных комплексов илипирамида четырем животным восстановвводит синусовый ритм.ление синусового ритмапродолжалось

Полученные с различными продукта- что значительно меньше, чем в случае ми оба1ей формулы (I) результать при- использования соединений общей форведены в табл.2.мулы (I).

нению с известным аритмическим средв трех случаях в течение 50-60 мин,

Таблица

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ у -БУТИРОЛАКТОНА общей формулы ( О - прямая или разветвленная где алкильная группа, содержащая 2-5 атомов углерода; /R или группа -NC - морфолиноR или пиперидиногруппа, которая может быть замещена 2-4 метальными группами; п - 2 или 3; Ri - водород или алкильная группа, содержащая 1-3 атома углерода; RJ, - алкильная группа, содержащая 1-3 атома углерода; или R, и Rj, взятые вместе - группа (СН), где , в виде изомеров или смесей изомеров, а такдсе солей указанных продуктов с фармацевтически приемлемыми кислотами, отличающийся тем, что пиридилацетонитрил подвергают взаимодействию с соединением общей формулы .R С1-(снг)п-к В где п и R имеют указанные значения, в присутствии хлористого бeнзилтp метиламмония и натрия, а полученньй продукт подвергают взаимодействию с СО соединением общей формулы Hul-CH2-C CHRo где Hal -атом брома или хлора; R -водород, метильная или этильная группа; R -имеет указанное значение или R, и R2 взятые вместе - групNP па (CH.j) , где , ( причем процесс проводят в растворе ел ю диметилформамида в присутствии амида натрия, после чего осуществляют циклизацию полученного продукта концентрированной минеральной кислотой и при необходимости превращают этот циклизированный продукт в одну из см его солей обработкой минеральной или органической кислотой.

5SR 41696 ) снГ 2 3 (CH,)JI-C 6SR 41816 2 7SR 41913 хС2Н5 8SR 41914 СгН5 /СзНт 2 --NCT, -с 9SR 41941 ( 10SR 41942 2 -N()O 11SR 41943 2 -ТЯ 12SR 41944 2 ds--«(у 13SR 42167 . -О 14SR 42180 . .СНз сн -с XjHv СНз СНз Основание, 58-59 Дихлоргидрат,IHjO, н, so,Hj т.пл.158-160 (изопропанол) Дихлоргидрат, т.пл.201-202 (ацетон) Дихлорг драт,0,5 н, рр,н. т4пл.140-142 (изопроланол) н, so.H Оксалат,. т.лл.103-105 (ацетон) Оксалат, , Н, т.1Ш.128-130 (эфир) Охсалат, н, ро,н, т.лл.188-189 (этанол) Осковаяие, СИ, , т.пл.55-57 (гексан) Хлоргидрат,0,75 HjO СН,),РО,Н, т.Ш1.135-137 (бутаяол-2) Основаяие, сн, т.пл.87-88 (этаяол-вода) 22SR 42205 32 SR 42206 17 SR 42298 2 2 18 SR 42408 19 SR 42435 2 20 SR 42483

Таблица 2 CH(CHi)2l94 r-CjHrPO H, Оксалат, ClS - 1Я( у -CHj-СН, , Основание (жидкое) Оксалат,0,75 HjO, ( У-л ClS-N(} .пл.121-123 (ацеШз°«Ч/ т.пл.80-82 (этипл и fанетат) CjHj. Дихлоргидрат, т.пл.189-190 (изопропанол) -СН, -СН, , Фос|1 ат, т.пл.165-167 (нзопропанол) СНз -СЯ) -СЯ Основание (жидкое) -к0сиГ

50 50 50 50 10 30 50 50

127952910

Продолжение табл.2

Более 24

Более 24

} ч 30 мин

Более 24

5

Более 24

Более 5

7