Способ получения производных пиррола Советский патент 1986 года по МПК C07D207/27 

1

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных пиррола общей формулы I

сн-(сн2Ъ-1

.

CONH2

- водород или низший алкил, независимо друг от друга

низший алкил или циклогексип или

группа N(p2 - морфолинил,

2,б-диметил-пиперидинил

или радикал -хт/ -ул ,

п 2 или 3,

или их солей, которые обладают антиаритмической и антитромбоцитной активностью.

Целью изобретения - разработка на основе известного метода способа получения Новых соединений пиррольнрго ряда, обладающих ценными фармакологи ческими свойствами.

Пример 1. 2-(2,5-Диметил- 1 пИрролил)-4-диизопропиламинобутир- амид (1й).

Стадия 1. 2-Амино-4-диизопропил- аминомасляная кислота,

В течение 3 ч нагревают смесь 17,.3 г 2-(2-диизопропиламиноэтил)- зцетамидомалонатэтила и 4,4 г соды в 300 мл воды и 150 мл этанола при 96°. Выпаривают досуха и разбавляют осадок в 200 мл 2Н соляной кислоты, кипятят в течение 5 ч.

После охлаждения нейтрализуют до рН 7 добавлением раствора соды. Выпаривают досуха и помещают осадок в хлороформ. Отфильтровывают нераство- рившийся хлорид натрия, сушат раствор сульфатом натрия и вьтаривают до суха.

Осадок в виде твердого коричневатого вещества (11,3 г) используют в таком виде в дальнейшем.

Стадия 2. 2-У мино-4-диизопропил- аминометилбутират.

К 30 ш метанола добавляют 22 г тионилхлорида, охлаждая так, чтобы поддерживать температуру ниже , потом добавляют порциями 37,7 г ранее полученной кислоты, все время

534282

поддерживая температуру ниже -5 С. По окончании добавления нагревают до комнатной те тературь1, затем греют в течение 2 ч при . Метанол вы- Е паривают и разбавляют осадок в небольшом количестве воды. Добавляют 500 мл эфира и при перемешивании насыщают водную фазу карбонатом калия. Отделяют эфирную фазу и вновь экстра- tO гируют водную фазу . Соединяют эфирные экстракты, сзгшат сульфатом натрия и вьтаривают досуха.

Получают желтую жидкость (13 г), используемую в таком виде в дальней- 15 ших операциях.

Стадия 3. 2-Амино-4-диизопропил- аминобутирамид,

В автоклав, охлажденный на ледяной бане, помещают раствор 3 г пре 20 дьщущего эфира в 20 мл абсолютного этанола и барботируют потоком аммиака в течение 1 ч. Закрывают автоклав и нагревают при ISO C в течение 36 ч.

Выпаривают спирт и помещают осадок в воду и хлороформ. Отделяют органическую фазу и промывают водой. Водные фазы выпаривают досуха и осадок экстрагируют хлороформом. Хлоро- формовые экстракты соединяют и сушат сульфатом натрия, затем выпаривают досутса.

Получают окрашенную маслообразную жидкость (1,54 г), применяемую без очистки в дальнейших операциях.

Стадия 4. 2-(2,5-Диметил 1-пирро- лш1)-4-диизопропиламинобутирамид.

Растворяют полученное на стадии 3 масло (1,54 г) и 0,98 г 2,5-гек- сандиона в 40 мл уксусной кислоты и

нагревают при в течение 3 ч. Растворитель выпаривают, затем соз- дают щелочную среду при помощи разбавленной соды. Экстрагируют эфиром, сушат эфирную фазу сульфатом натрия

и выпарившот досуха. Получают липкую черноватую жидкость, которую исследуют хроматографическим методом на колонке с окисью алюминия в токе смеси гексанэтилацетат 7:3.

Получают твердое желтоватое вещество, которое перекристаллизовы вают в изопропиловом эфире. Получают бесцветные кристаллы с т.пл. 71- 72 С.

Растворяют 306 г основания, полуенного вьпие, в 700 мл изопропенола, рибавляют по каплям 94,1 мл соляной

ислоты (,18), выпавший осадок

31

гидрохлорида отжимают, промьгеают в эфире, сушат При в вакууме 15 мм pTiCT. Получают 302,7 г гид- рохлорида 2-(2,5-диметил-1-пирро- Лил)-А-диизопропиламида с т,пл.228230 С (87,5%).

Пример 2. 2-(1-Пирролил)-А- ииэопропиламинобутирамид (1г).

Нагревают при кипении в течение 3 ч смесь г 2-амино-А-диизо- пропипаминобутирамида, 17,16 г 2,5- диметоксифураиа, 260 мл абсолютного спирта, 30 мл уксусной кислоты. Растворитель вьшаривают досуха в ва15

Метил

Норфолинил

1Ь

Метил

Этил

Водород

Изопропил Изопропил

Id

Этил

Изопропил Изопропил

1в Метил 2 2,6-Диметилпиперццинил

Метил

1кклогексш1 Изопропил

Метил

Пропил

534284

кууме и остаток обрабатывают насыщенным раствором поташа. Экстрагируют хлороформом, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель. Остаток хро- 5 матографируют на силикагеле, получают масло. Перекристаллизсвывают из гексана. Получено 5,7 г (35%) вещества с т.пл. 68-69 С.

to В табл. 1 представлены сведения о температурах плавления соединений I, полученных аналогично примеру 1. В табл.2 представлены данные элементного анализа соединений I.

Таблица 1

опил

опил

цинил

опил

124-125 (этилацетат)

88-89 (изопропиловый

эфир)

68-69 (гексан)

Выделен в форме хлор- гидрата, 122-124 (метилэтил- кетон)

Выделен в форме толуол- сульфонилата, 110-112 (изо- пропанол)

Выделен в форме фума- рата, 165-166 (этанол)

Выделен в форме хлор- гидрата, 198-199 (изо- пропанол)

Изучена биологическая активность Беспородных собак анестезируют, соединений I. .55 затем вводят методом ретроградной

1, Активность при нарушениях Сер- катетеризации в коронарный слой ме- дечного ритма, осложняющих течение таллическую спираль. Одновременно инфаркта миокарда у собаки.микросчетчик-модулятор частоты укрепПродолжение табл. I

ляют на спине, животного и соединяют с двумя . околосердечными электродами.

Животное, находящееся боксе, обнаруживает прогрессивный тромбоз передней внутрибрюшной артерии. Таким образом, развивается окализован- ный трансмуральный инфаркт миокарда, генератор ненормальной, но повторяющейся электрической активности: бркян- ная тахикардия.

В таком состоянии вводят через рот (Р,О.) лекарства и телеметрическая система позволяет установить истинное время развития дисритмии,

Подсчет систолических синусои- дальных комплексов и патологии постоянно осуществляют электронными методами .

Такая экспериментальная модель, в соответствии с которой лекарства применяются через рот, может рассматриваться как весьма близкая в патологии человека.

Данные испытаний предотавлены в

табл.3.

Таблица 3

- - - 50

50

50

2 неудачи 2 раза - восстановление синусного ритма в течение 30 мин

6 раз - восстановление синусного ритма в течение ч 30 мин 5 ч 30 мин

Восстановление синусного ритма

Редактор А.Козориз

Составитель В.Теренин

Техред В.Кадар Корректор С.Черни

Заказ 4636/60 Тираж 379Подписное

ВНИИТШ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4..

8Продолжение табл.3

Восстановление синусного ритма в течение 4 ч 25 мин

Восстановление синусного ритма в течение 2 ч 10 мин

Восстановление синусного ритма в течение 2 ч 40 мин

Восстановление синусного ритма в течение 40 мин

Восстановление синусного ритма в течение 24 ч

2. Изучение влияния в реальных условиях С in vivol на внутрисердеч- ную проводимость.

При помощи регистрации электрокардиограммы сердца перед и после внутривенного введения исследуемого продзпста получены следзтощие результаты:

Дизопира14ид: при дозе 5 мг/кг замедление составляет 39% для верхней проводимости и t2% для нижней проводимости сердечного ритма.

Соединение 1а: при дозе 5 мг/кг замедление составляет 10% для проводимости верхних и нижних составляющих сердечного ритма.

Способ получения производных пиррола обвдей формулы д 2 S;i-CH-iCH2)n- Ri CGNH2 где R - водород или низший алкил, независимо друг от друга низший глкил или циклогек- К, R, 2 3 сил или группа N / N - морК, фолинил, 2,6-диметил-пипе- ридинкл или .радикал w n 2 или 3. шш их солей, отличающий- с я тем, что соединение общей формулы СН .,-C-NH-C-(CHj)-N (И) COOCjllj где п, И, и Rj «меют ука9ан ые значения, омьшяют в щелочной среде, затем нагревают в кислой среде, образующееся соединение общей формулы NH,,) -N .2 Ч ь (III) соон R, Х х (1) где п, Rj и Rj имеют указанные значения, этерифицируют, затем переводят в амид с помощью аммиака и образующееся соединение общей RJ H,N-CH-(CH,,),-N ) 1 CONH, R, (IV) где п, RJ и Rj имеют указанные значеtaisA К Oi оэ ния. подвергают взаимодействшо с соединением выбранным из декетона общей формулы hO 00 R -С-СН,СН -C-R, f II 2 2 ,, t (V) О II О где имеет указанные значения, или 2,5-диметокситетрагидрофурана, .при нагревании до и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли.