Способ получения производных цефалоспорина Советский патент 1985 года по МПК C07D501/06 A61K31/546 C07D501/36 

Свергают взаимодействию с ным тиомочевины формулы

/Но

кт

R4

. «

Нб

где В. ,R.jKj и R; имеют указанные значения,

в среде инертного органического растворителя, такого как диметилацетамид, при охлаждении образующийся продукт обрабатывают трифторуксусной кислотой и вьщеляют целевой продукт.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА формулы .«с S-cfe /-. f I -сгзсоо Не цефем-4-карбоксилат-8-окснд подвергают взаимодействию с кислотой формулы lJ-yC COOH TrHlf s Т О-о-соо-с/ Нд-трет в виде син-изомера, где R, и R, имеют указанные значенияj Tf- - тритил, в среде инертного органического растворителя, такого как метиленхлорид, в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 1-оксибензотриазола при комнатной температуре либо с галоидангидридом кислоты формулы ( О) в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при охлаждении или при комнатной температуре, образующийся продукт под

I

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, Которые обладают антибактериальной активностью и могут найти применение для лечения лкщей и животных.

Известно,.что цефалоспориновые антибиотики обладают вьюокой противомикробной активностью как в организме животных, так и людей против грамположительных и грамотрицательных бактерий t °

Однако в связи с появлением новых штаммов микробов и бактерий, резистентных к известным антибиотикам цефалоспоринового ряда, является актуальным выявление новых производных цефалоспррина, активных по отношению к штаммам микроорганизц jp C-VjUlNJl,-1Т1 :-сшн-т 1 Ki o iiy-CH s} 1 S о-с-соон соои

виде син-изомеров,

е Rj атом водорода, а другой - метил, или Hg метил, или R-вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклобутил RjH один независимо от другого атом водорода или С -С -алкил)

мов, устойчивых по отношению к известным цефалоспоринам.

Целью изобретения является получение новых цефалоспоринов, которые обладают повьш1енной антибактериальной активностью, имеют низкую токсичность и хорошо абсорбируются при оральном или парентеральном введении.

Эта цель достигается основанным на известных в химии цефалоспоринов реакциях ацилирования 7-аминогруппы , взаимодействия 3-галоидметилпроизводного с производньм тиомочевины СЗ и.получения четвертичных солей 4 трехстадийным способом получения производных цефалоспорина формулы

R иК - один независимо от другого атом водорода или С -С2-алки;1, или

Hj атом водорода, а другой - Са-алкенил, или Н вместе образуют С -С -алкилен,

заключающемуся в том, что грет .бутил7 - амино - 3 - бромметил - 3 - цефем - 4 - карбоксилат - 5 - оксид «tf у/ c СГзСОО .подвергают взаимодействию с кислотой dKJpMynbi N-jpC-COOH тгш s ч 0-0-СОО-ЦЙд-Тр R2 . в виде син-изомера, гдеН и Rj имеют указанные значени Tf. - тритил, в среде инертного органического ра творителя, такого как метиленхлорид, в присутствии дициклогексилкарбодиимида и 1-оксибензотриазола при комнатной температуре либо с галоидангидридом кислоты формулы(Ц в среде инертного органического растворителя в присутствии органического основания при охлаждении или при комнатной температуре образующийся продукт подвергают взаимодействию с производньм тиомочев ны формулы. К/ -RS где Bj R., Rj. и Rj имеют указанны значения, в среде инертного органического ра творителя, такого как диметилформамид, при охлаждении, образую1цийся продукт обрабатывают трифторуксусной кислотой и выделяют целевой продукт. Предлагаемые продукты не облада ют четко выраженной точкой плавления, а только точками разложения, не позволяющими их охарактеризоват Поэтому продукты характеризуются их ЯМР-спектрами, снятыми при 60 и 250 МГц,внутренним стандартом явля ется гексаметилдисилоксан. Спектры сняты в дейтерированном диметилсульфоксиде.Пример I. Трифторацетат 7-С2-(2-аминотиазолш1-4)-2-(2-карб окси-2-пропилоксиимино)-ацетамидоJ 3-(N,N,N,N-тетраметилуронийтиоме тил)-3-цефем-4-карбоновой кислотыl-S-оксида, син-изомер. СМ 41089. 804 а)трег .Бутил-7-С2-(2-тритиламИнотиазолил-4)-2-(2-трет .бутоксикарбонил-2-пропилоксиимино)-ацетамидо -3-;бромметил-3-цефём-4-карбоксилат-1-8-оксид, син-изомер. Растворяют 830 мг хлоргидрата трет.бутил-7-амино-З-бромметил-Зцефем-4-карбоксилат-1-S-оксидав 15 мл метиленхлорида, прибавляют 209 мг 2-(2-тритиламинотиазолил-4)2-(2-трет . бутоксикарбонш1-2-пропилоксиимино)-уксусной кислоты, 422 мг дициклогексилкарбодиимида и 10 мг 1-оксибензотриазола. После 4 ч перемешивания при комнатной температуре отфильтровывгиот дициклогексилмочевину, выпаривают метиленхлорид, под вакуумом раствот ряют осадок в зфире, промывают раствор 1 н. соляной кислотой, потом водой, .насьщенным раствором бикарбоната натрия и опять водой. Эфирную фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Хроматографируют на 80 г силикагеля и элюируют смесью гексан-этилацетат 60/40 (по объему). Злюат выпаривают, получают 650 мг соединения « . Другой способ получений соединения и . Готовят суспензию 20 г 2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-(2-трет .карбонил-2-пропилоксиимино)-уксусной кислоты в 100 мл метиленхлорида, охлажденного до . Медленно прибавляют 7,3 г PCtj и перемешивают 30 мин при этой температуре. Выливают 1 л гексана для осаждения, потом фильтруют и сушат в вакууме, п«: лучают 21,2 г хлорангидрида 2-(2тритнламинотиазолил-4)-2-(2-бутоксикарбонш1-2-пропш1Оксиимино)-уксусной кислоты, т.пл. . ЯМР-спектр в дейтерохлороформе, млн.д.: 15 Н при 7,40 (Н тритила, с); 1Н при. 6,42 (Н тиазопа, с)-, 6Н при 1,67 tCCCH), с) 9Н при 1,45 Сс(сНз)з ,с}. К суспензии 1,5 г хлоргидрата трет. бутш1-7-амино-3-бромметил-3-цефем-4карбоксилат-5-оксида в 30 мл безводного метиленхлорчда прибавляют при 2,2 г полученного ранее iuiopангидрида и 1 мл М,Ы-диметиланилина. Дают возможность нагреться до комнатной температуры; после 2,5ч перемешивания при комнатной температуре выпивают в 100 мл изопропилоёого эфира для осаждения, фильтруют, промывают изопропиловым эфиром, гексаном и сушат в вакууме, получают 3 г продукта а . 6. Бромид трет .бутш1-7- 2-(2-тритиламинотиазолил-4)-2-(2-трет .бутоксикарбонил-2-пропилоксиимино)ацетамидо -3-(К„К,Н,N-тетраметилуронийтиометил)-3-цефем-4-карбоксилатl-S-оксида, син-изомер. Оставляют на дня при раствор 1 г продукта ч и 0,21 г,, N,N,N ,N тетраметилтиомочевины в 5 мл N,Nдиметилацетамида. Полученный раствор приливают по каплям к 100 мл изопропилового эфира при перемешивании. Образовавшийся твердый продукт растворяют в 5 мл метиленхлорида, потом хроматографируют на 25 г силикагеля, элюируя смесью метнленхлорид-метанол 90/10 (по объему). Полу чают 0,7 г продукта 5. в. СМ 41089. Оставляют при комнатной температуре на 45 мин раствор 0,62 г продукта 6 в 4 МП трифторуксусной кисл ты. Концентрируют в вакууме, потом осаждают добавлением эфира, фильтруют, промывают эфиром и сушат над фосфорным ангидридом, получают 0,43 г СМ 41089. Спектр ЯМР, млн.д.: 1Н при 8,5 (CONH, Д, Гц); 1Н при 6,85 (Н тиазола, с); 1Н при 5,95 (Н,, дд, и 4 Гц); 1Н при 5,02 (Н, д, Гц); 1Н при 4,10 (CHjrSAB, 1дй 13 Гц); 1Н при 3,90 (CHiA. J/8 13 Гц)-, 1Н при 3,80 (, АВ, Г/( Гц); 1Н при 3,70 ( АВ, Гц), 12Н при 3,20 . ftU, i Ц , при j,u . . . Г2 . 1 .i Г9ГГНЛ м о П. АН т,«и 1 Ач Г {;.CHJ и, с 1; он при I,;) Lv.in.; .о - -э 2 -3 Пример 2„ Трифторацетат 7- 2- (2-аминотиазолил-4 ) -2- (2-каргбокси-2-этилоксиимино)-ацетамидо 3-(N,N,N ,N -тетраметилуронийтиометил)-З-цефем-4-карбоновой кислотыl-S-оксида, син-изомер. SR 41361 А. Этот продукт получают по той же методике и в тех же рабочих условиях, что и СМ 41089, исходя из 2(2-тритиламинотиазолил-4)-2-(1-трет утоксикарбонил-1-этилоксиимино)ксусной кислоты. SR 41361, смесь 2 диастереоизоеров, идентифицирован по его спектУ. Спектр ЯМР, МЛН.Д.-.1Н при 8,80 (CONH, 2д, J 9 Гц); 2Н при 7,40 (NH2 тиазола, шс),1Н при 6,80 (Н тиазола, 2с); 1Н при 5,96 (Н.,,м); 1Н при 5,00 (Нб,м), 1Н при. 4,20 (СНг-СС д Гц);1Н при 4,55 (Cg-CHj, M)i IH при 3,85 (CHji-S-C. Д, Гц); 2H при 3,75 (CHj-SO, M)i 12Н при 3,15 С(СНз)гК, шс2,- ЗН при 1,40 (CHj-CH, д, Гц). Пример 3. Трифторацетат 7-С2-(2-аминотиазолил-4)-2-(2-карбокси-2-пропилоксиимино)-ацетамидо 3-(N-метил,N,N-пентаметиленуронийтиометил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты- l-S-оксида, син-изомер. SR 41381 А. Этот продукт получают по описанной методике, исходя из соединения о( примера 1 и N-метил,Ы,Н-пентаметилентиомочевины,, полученной следующим образом. К 2,7 МП пиперидина, охлажденного до -30°С, медленно прибавляют 2 г метилизоцианата, разбавляют 10 мл метиленхлорида, перемешивают 1 ч, потом выпаривают досуха в вакууме. Остаток тщательно растирают в порошок с эфиром и фильтруют. После суш-, ки получают 4 г N-мeтил,N,К-пентаГг.„о метилентиомочевины, т.пл. . ,.„. SR 41381 идентифицируют по его ЯМР-спектру, млн.д.: 1Н при 9,50 (NHCrf, шс); 1Н при 8,47 (CONH, д. , Гц); 2Н при 7,50 (Ш, сш); 1Н, 6,90 (Н тиазола, с); 1Н при 5,96 (Н, дд, J 9 и 4 Гц), 1Н при 5,0 (Hj, д, J 4 Гц); 2Н при 4,0 (СН,-8-С;:1ц , АВ, 1да 13 Гц)-, 2Н при (CHi-SO, АВ, Гц) 4Н при 3,60 (, шс); ЗН при 3,0 (CHjN, СНг ч с); 6Н при 1,35 (, шс)} 6Н при 1,45 С(СНз)2-С, с) . Примеры 4-13. vS I -N-JLc-C-TQH-T-f (/-K CH -SO C-COOH COOH

Обозначения заместителей даны в табл.1

ЯМР-спектры для соединений примеров 4-13 даны в табл.2.

Предлагаемые продукты могут быть использованы в качестве антибиотиков для лечения людей и в ветеринарии, а также могут быть использованы для любых бактериальных инфекций с чувствительными видами.

Предлагаемые продукты были изучены в отношении их фармакологических свойств и,более конкретно, их бактериостатическое действие in vitro, которое было определено в твердой среде методом разбавлений. Результаты приведены в табл. 3 и выражены 11:ак минимальные концентрации ингибированйя (МИК - мг/мп), они относятся к результатам, полученным на различных штаммах.

4136 А

сн

3

41363 А -С-С02Н н 3 СНз

41380 А -00211 -% -СНз СНз

Проведенные на животных опыты не показали никакой токсичности предлагаемых продуктов.

Фармацевтические композиции изготовлены из соединений (1) в виде кислоты или, когда ее растворимость является недостаточной, в вцде соли. Фармацевтические композиции могут быть твердыми или жидкш4И, например, в виде таблеток капсул, гранул, помады, кремов|7 гелей или препаратов для инъекций,

Позология может варьировать в широких пропорциях, в зависимости от типа и силы инфекции, подлежащей лечению, и от способа введения Чаще всего при инъекции взрослым особям она находитсямеяяу 0,250и 4гв день.

В .качестве примера фармацевтической композиции можно приготовить ампулы, содержащие 1 г СМ 41089, 0,212 г L-ЛИЗИН и 4 мл воды для получения раствора для инъекции.

Таблица 1

хСНз

-N: СНз

NKi

н

.Шг-СН«СНг

-к:

н /Нз .СР,СОО -Rs

СНз

SR 41382 А -

снз

рНз -С-С02Н з

SR 41383 А

СНз fH3

-с-ёо н з з

SR 41384 А

СНз

щ

-С-С02Н г

10 SR 41385 А СНз

СНз

-с-соон

11 SR 41605 А

СНз

СНз «

12 SR 41609 А

СНз

13 SR 41912 А

1Н при 8,80 2Н при 7,50 1Н при 6,80 1Н при 5,96 1Н при 5,0

-

/CHj СН2 СН«2,

CHj

-N

н

.СНз

-N

н

.кхСгН5

н

-NH-CjHs

-KQ

-СНз -CHj

-NH-СНз

Таблица .2

(CONH, д, Гц)

(Nljji тиазола, шс)

(Н тиазола, с)

(Н, дд, Гц, 72. 4

(Hf, д, Гц)

Z:Z::E:L:Z ::IZ

1Н при 4,10(CHi-S-cC д, Гц)

1Н при 3,90( Д, Гц)

2Н при 3,80(CHjSO, АВ, -17 Гц)

12Н при 3,10С-С-(Н(СНз)), шс

4Н при 2,

211 при

41363 А 4Н при 9,40

R

1Н при 8,40(CONH, д, Гц)

2Н при 7,40( НЫ тиазола, шс)

1Н при 6,90(тиазол, с)

1Н при 6,0(1Ц, дд, j «9 Гц, Гц)

1Н при 5,0(Hj, д, J 4 Гц)

2Н при 4,10(СНгЗ-с АВ, Гц)

2Н при 3,80(. AB, 17 Гц)

6Н при 1,45 cCCHj), cj

41380 А 1Н при 9,50(NH, шс)

R

1Н при 8,50(NONH, д. Гц)

2Н при 7,50(NH тиазола, шс)

1Н при 6,90(Н тиазола, с)

1Н при 5,96 1Н при 5,80 (, м) 2Н при 5,10 (-CHi-CH-CJlj, м) .

1Н при 5

ЗН при 4,10 (CHj,-5 и CHj-N, м)

119428012

.Продолжение табл. 2

N

м в положении к

ч циклобутилу

.V V V

нн

I

1,85 м в уз-положа НИИ Н 00211 циклобутилу

(СС

шс)

NHj

л.

(HT, дд, Гц, Jj.4 Гц)

(Hj, д, Гц)

13

1Н при 3,95 2Н при 3,90 6Н при 3,20 6Н при 1,45

SR 41382 А 1Н при 8,47 2Н при 7,40 1Н при 6,90 1Н при 5,95 1Н при 5,6 2Н при 4,0 2Н при 3,80 4Н при 3,55 6Н при 3,10 6Н при 1,55 6Н при 1j45

SR 41383 А 1Н при 9,50

1Н при 9,40

1Н при 8,47

2Н при 7,40

1Н при 6,90

1Н при 5,95

1Н при 5,0

2Н при 4,20

2Н при 3,80

ЗН при 2,95

ЗН при 2,80

6Н при 1,45

SR 41384 А 1Н при 9,40

1I9428Q

14 Продолжение табл. 2

(. Д, 13 Гц) (CHj-SO, АВ, 7 17 Гц)

С(СНз),с

, с)

(NHCO, д, Гц) (NH тиазола, шс) СН тиазола,с) (Н, дд, Гц, )Гц) Н, д, Гц) (CH -S-c:J АВ,7дв 13 Гц) (CH,SO, АВ, 1д8 17 Гц) (, шс)

CCClJa), с (, шс)

СсССНз), с

(NHCHj, шс)

(NHCHj, шс)

(GONa, Д, Гц)

(NH 2 тиазола, шс)

(Н тиазола, с)

(Fl, дд, J 4 Гц, Jj 9 Гц)

(Hj, д, Гц)

(CHj-S- |J AB, Гц)

(CHjSO,- AB,Jдg 17 Гц)

(СНдМ, с)

(CHjN, с)

C(CHj)-C, .с

(NH, шс)

15

119428016

Продолжение табл.2

17

SR 41609 А 1Н при 9,10 1Н при 8,45 Ш при 6,75 1Н при 6,0

6Н при 1,45

SR 91912 А 1Н при 6,90 1Н при 5,95 1Н при 5,0

6Н при 3,15 ЗН при 3,05 4Н при 2,40

2Н при 1,90

119428018

Продолжение табл. 2

(NH-CHj, шс)

(NH-CO, д, Гц;

(Н тиазола, с)

(Н, дд, J 9 Гц, J 4 Гц)

k

CHj

(Н тиазола, с) (H:,, м) («4, м)

хСНз (-N шс)

Ctia .

(NH-CHj, д, J

х2

1

1

2

16

1

1

1

8

1

2

0,5 0,5

2 128