Способ получения цис,эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты или ее эфиров или кислотно-аддитивных солей Советский патент 1986 года по МПК C07D451/04 

11 Изобретение относится к получению дне , эидо-2-азабицикло-{ 3,3,0)--октан 3-кпрбоиовой кислоты общей формулы: н н ч и ГЛ WO,C N - водород; С -С - алкил, бензил, или ее эфиров, или кислотно-аддитив ных солей, являющихся промежуточным продуктами в синтеза производных пи эндо-азабицикло-(3,3,0)-октанкарбон вых кислот, обладающих понижающим давление крови действием. Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, являющихся промежуточными продуктами в синтезе веществ, обладающих ценными фармакологическими свойства ми. Пример 1.1 Метиловый эфир ацетиламино-3-(2-оксоциклопентил}пропионовой кислоты. 269 г метилового эфира З-хлор-2ацетил-амино-пропионовой кислоты и 257 г 1-пирролидино-циклопеитена в 1,5 л диметилформамида вьщерживают при комнатной температуре 24 ч. Затем испаряют в вакууме, вносят оста ток в небольшое количество воды, до бавлением концентрированной соляной кислоты устанавливают рН среды 2 и экстрагируют 2 раза порциями по 4 л этилацетата. Прн испарении органической фазы остается светло-желтое масло. Выход 290 г. Данные IMP: 2,02 (s., ЗН); 3,74 (s., ЗН); 4,4-4,8 ( т., iH/CD С1) Рассчитано, %: С 58,1; Н 7,54; N 6,16. Найдено, %: С 58,5; Н 7,2; N 6,5 II. Хлорангидрид цис, эндо-2азабицикло-(3,3,0)- октан-3-карбоно вой кислоты. 27О г полученного аналогично 1 ацетиламина производного в 1,5л 3 н. соляной кислоты кипятят 45 мин при TBMtiepaType кипения . Испаряют в вакууме, остаток вносят в зтилацетат, смешивают с 5 г платины на активированном угле (10% Pt) и гидрируют при давлении 5 бар. После фильтрации испаряют и остаток крис2таллизуют из смеси хлороформ/диизоропиловый эфир. Т 205-209С, выход 1 50 г. 111. Хлорангидрид бензилового эфира цис, эндо-2-азаби1щкло-(3, 3,0)-октан-3-карбоноЕшй кислоты. чО г полученной аналогично 11 кар6oHO}joA кислоты добавляют в охлаждаемую водой со лр.дом смесь, состоящую из 390 г бензилового спирта и 65 г тионилхлорида, и выдерживают при комнатной температуре 2 ч. После испарения в вакууме кристаллируют 47 г бензолового эфира из смеси хлороформ/изопропанол. Т 74°С (Хлорангидрид). П р и м е р 2. 1. Трет-бутиловый эфир цис-эндоазабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты. 25 г хлорангидрида азабицикло(3,3,0)-октанкарбоновой кислоты в 250 мл дноксана вводят в реакцию с 250 мл изобутапена и 25 мл концентрированной серной кислоты. Через 14 ч при комнатной температуре добавлением едкого натра подщелачивают, смесь испаряют в вакууме, смешивают со 100 мл воды и удаляют эфир. После испарения эфира получают 15 г бес- r вeтнoгo масла. Рассчитано,%: С 68,2; Н 10,2; N 6,63. (, Найдено,%: С 67,9; Н 10,1; N 6,3. П р и м е р 3. Цис-эндо-2-азабицнкло-(3,3,0)-октан-3-сложного этилового эфира карбоновой кислоты. Соединение получают аналогично примеру 1 (ill), но бензиловый спирт заменяют этанолом. Выход 80%. Получаемый гндрохлорид растворяют, в воде, подщелачивают насыщенным раствором К C0:j и сложный Эфир экстрагируют метиленхлоридом. После просушивания с помощью сульфата махния отсасывают и концентрируют. Остающаяся жидкость является указанным соединением. Т ,„ (0,07 мм рт.ст.). П р и м е р 4. Цис-эндо-2-азабицикло- (З,3,0)-октан 3-карбоновой кислоты 11 г 2-ацетиламино-сложный метипоБый эфир акриловой кислоты и 13 г циклопентенопирролидина вьщерживают при температуре реакции 24 ч в 500 мл диметилформамида. Дальше процесс ведут аналогично примеру 1(1и11). Выход 10 г. Т„, 205-209 С. 312 Формула изобретения Способ получе}шя цис, эндо-2-азабицикло-(3,3,0)-октан-3-карбоновой кислоты общей формулы ОгС-/ Н .СООСН (-1 Н-СОСНз бразовавшееся при этом соединение ормулы соосн р-т-снг-сн ЗН-СОСН7

где W - водород;

- алкил, бензил, или ее эфиров, или кислотно-аддитивных солей, заключаюп;ийся в том, что 1-пирролидино-циклопентен формулы

подвергают взаимодействию с метиловым эфиром З-хлор-2-ацетил-аминопропионовой кислоты формулы

СООСНз

С1-СН2-СН

1ЯН-СОСНз

или с метиловым эфиром 2-ацетил-амиИо-акриловой кислоты формулы

циклизуют с помощью сильной кислоты до соединения формулы

(ТУСООН; /ПГусоОН -J JL

Н

которое подвергают каталитическому гидрированию на платиновом катализаторе, и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли, или в случае необходимости этерифицируют. Приоритет по признакам:

05.11.81при W- водород, третбутил или бензил;

17.07.82при W-этил.

Изобретение касается замещенных гетероциклических азабициклооктанкарбоновых кислот, в частности соединений общей формулы 1 ы Ш-С(-Я)-СНг КО{0)С- СНг | /«г СНг-С()-СН2 хлор-2-ацетиламинопропионовой кислоты или метилового эфира 2-эцетиламиноакриловой кислоты в среде диметилформамида с последующей циклизацией полученного продукта под действием сильной кислоты. Далее проводят восстановление на платиновом катализаторе в среде этилацетата. Выделение ведут в свободном виде или в виде кислотно -адитивной. соли. В случае, когда R-H, этерифицируют соответствующим спиртом в среде диоксана в присутствии кислого катализатора.