Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-ди- гидропиридуна общей формулы
(I)
где R, - метил, изопропил;
RJ - 2,3 -метилендиокси, 2 -метоксиметокси, обладающих гипотензивными свойствами.
Указанные соединения могут быть использованы в медицине.
Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных 1,4-дигид- ропиридина, обладающих улучшенными фармакологическими свойствами.
Пример 1. 3-Метил-5-зтил-1,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2 -метоксиме- токсифенил)пиридиндикарбоксш1ат,
2-Метоксиметокси-бензальдегид.
Растворяют 36,6 г ( 0,3 моль) салицилового альдегида и 7,3 г натрия в смеси 72 мл безводного толуола и 18 мл
Растворитель выпаривают в вакууме, 25 получая маслянистое соединение, которое кристаллизуют в диизопропиловом простом эфире. Затем продукт перек- ристаллизовывают из этилацетатацикло- гексана (10/90). Выход 17 г (60%),
абсолютного этанола. Добавляют 100мл о т.пл. 129 6°С. толуола, чтобы легко растворить оса- п р и м е р 2. 3-Метил-5-этил-Г,4- док натриевой соли, затем перемеши- дигидро-2,6-диметил-4-(2 ,3 -метилендиоксифенил)-пиридиндикарбоксилат. 2,3-Метилендиоксибензальдегид.
вают смесь I ч. После охлаждения смеси в смеси льда с солью медленно добавляют 24,7 г свежеотогнанного монотсгастьир и101 0:7 v,u,J миль , j-д
клорметилового СЛОЖНОГО Эфира, интен- оксибензальдегида в 825 мл диметил- сивно все перемешивая 24 ч при комРастворяют 69 г (0,5 моль) 2,3-диформамида, затем добавляют 144,9 г фтористого калия. Охлаждают- смесь в - ледяной бане, затем медленно добавнатной температуре, по ходу реакции образуется осадок хлористого натрия. Последний фильтруют, затем фильтрат промывают несколько раз разбавленной содой, чтобы удалить остатки салицилового альдегида. После промывки водой фильтрат сушат на безводном сульфате магния и выпаривают растворитель в вакууме, получая маслянистый продукт, который используют без другой очистки в следующей стадии. Выход 23 г (46%).
Этил-с.-ацетил- /}- (2-метоксиметоксифенил)-акрилат.
В колбу, соединенную с разделителем Дина-Старка, содержащим бензол, вводят 23 г 2-метоксиметоксибензаль- дегида, 18 г этилацетоацетата и 10мл безводного бензола. Нагревают до полного растворения, затем добавляют 0,55 МП пиперидина и 1,6 мл ледяной уксусной кислоты. Потом нагревают раствор при флегме 2 ч до тех пор, пока перестает выделяться вода. После охлаждения смесь разбавляют диэтило- вым простым зфиром и промывают 100мл 5%-ной соляной кислоты, 100 мл бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, затем растворитель удаляют в 0 вакууме, получая маслянистое соединение, которое очищают пе15егонкой при 2 мм рт.ст.
Фракцию, переходящую при 135-)45 С, используют в следующей стадии. Вы- 5 ход 21 г (55%).
З-Метил-5-этил-1,4-дигидро-2,6-ди- метил-4-(2 -метоксиметоксифенил)-пи- ридиндикарбоксилат.
Растворяют 21 г зтил-о -ацетил-/з- 0 (2-метоксиметоксифенил) акрилата в 50 мл изопропанола, добавляют 8,6 г метиламинопротоната и перемешивают смесь 48 ч при комнатной температуре.
Растворитель выпаривают в вакууме, 5 получая маслянистое соединение, которое кристаллизуют в диизопропиловом простом эфире. Затем продукт перек- ристаллизовывают из этилацетатацикло- гексана (10/90). Выход 17 г (60%),
о т.пл. 129 6°С. п р и м е р 2. 3-Метил-5-этил-Г,4- дигидро-2,6-диметил-4-(2 ,3 -метиленгастьир и101 0:7 v,u,J миль , j-д
ибензальдегида в 825 мл диметил-
Растворяют 69 г (0,5 моль) 2,3-диоксибензальдегида в 825 мл диметил-
формамида, затем добавляют 144,9 г фтористого калия. Охлаждают- смесь в ледяной бане, затем медленно добавляют 96 г дибромметана, интенсивно все перемешивая. Нагревают смесь при 110-120 С 2 ч. После охлаждения раствор фильтруют на стеклянном фильтре и осадок промьшают 300 мл хлороформа.
Растворители удаляют в вакууме, получая маслянистый продукт, который подвергают перегонке при пониженном давлении (5 мм рт.ст.). Получают 54,5 г (73%) вязкого масла (т.кип. 109 С, 5 мм рт.ст.), которое медленно затвердевает.
Этил-о -ацетил-/,- (2,3-метилендиокси- енил)-акрилат.
Метод 1. В колбу, соединенную с разделителем Дина-Старка, вводят 36 г 2,3-метилендиоксибензальдегида и 31,2 г этилацетоацетата в 17 мл бензола. Нагревают смесь до 60-70 С, затем добавляют 0,96 мл пиперидина и 3,84 мл ледяной уксусной кислоты. Полученный раствор нагревают при флегме 2 ч до тех пор, пока перестает выделяться вода. Растворитель удаляют вакууме, получают маслянистое соединение, которое затвердевает, и перек- ристаллизовывают из этанола. Выход 55 г (85%), т.кип.97-100 С.
Метод 2. Растворяют 5 г 2,3-мети- лендиоксибензальдегида, 4,5 г этил- ацетоацетата, 0,13 мл пиперидина и 0,39 мл ледяной уксусной кислоты в 50 мл абсолютного этанола. Смесь нагревают при флегме 2 ч, затем выпаривают растворитель почти досуха. Добавляют 50 мл этанола, затем снова нагревают при флегме 2 ч. Растворитель удаляют в вакууме. Полученный маслянистый продукт, который затвердевает после отстаивания при , пе рекристаллизовывают из этанола. Выход 7,3 г (83%), т.пл. 97-100°С.
З-Метил-5-этил-1,4-дигидро-2,6-ди метил-4-(2,3 -метилендиоксифенил)- пиридиндикарбоксилат.
Растворяют 56 г этил-о -ацетил-Л- (2,3-метилендиоксифенил)-акрнпата в 50 мл горячего изопропанола, затем добавляют 24 г метиламинокротоната. Смесь перемешивают 48 ч при 40°С, затем удаляют растворитель в вакууме Полученное твердое вещество промьшаю простым диизопропиловым эфиром, затем перекристаллизовывают два раза из этанола. Выход 55 г (72%), т.пл. 166,5°С.
Найдено, %: С 62,45; Н 6,23; N 3,56.
,.
Вычислено,%; С 62,29; Н 6,01; N 3,82.
П р и м е р 3. З-Изопропил-5-этил 1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(2 ,3 -ме- тилендиоксифенил )-пиридиндикарбокси- лат.
Этил-о -ацетил-/1-(2,3-метиленди- оксифенш1)-акрилат получают по методу примера 2.
3-Изопропил-5-этил-1,4-дигидро- 2,6-диметил-4-(2 ,3 -метилендиокси- фенил)-пиридиндикарбоксилат.
Растворяют 5 г этил-о -ацетил-/ь- (2,3-метилендиоксифенил)-акрилата в 50 мл горячего изопропанола, затем добавляют 2,66 г изопропиламинокрото ната. Смесь нагревают 48 ч, затем выпаривают растворитель в вакууме, получают твердое вещество, которое перекристаллизовывают из н-гексана. Выход 4,5 г (62%), т.пл. 165 t.
Найдено,%: С 65,14; Н 6,39; N 3,69.
C,,H,NO,
Вычислено,%: С 65,11; Н 6,45; N 3,61 .
Токсичность (ЛД jp) полученных соединений 700 мг/кг (мыши) для соединения по примеру 2 и 1500 мг/кг (крысы) для соединения по примеру 3.
Опыты в пробирке. Тормозящие эффекты индуктированных сокращений, вызванные хлористым калием, в аорте крысы.
Обезглавливают крыс Вистера весом 220-250 г, затем извлекают их аорты
и помещают в ванну объемом 20 мл при , содержащую раствор Кребса состава, моль/л: NaCl 137; КС1 2,7; MgClj, 1,04; CaClj,2HjO 0,8; Na.HPO, 0,42; NaHCl, 11,9; глюкозы 5; обогащенный 0(95%) + СО(5%) . После периода стабилизации в течение 45 мин, при натяжении 2 г максимальные сокращения артерии вызывают добавлением хлористого калия в ванну
до получения конечной концентрации 80 ммоль/л.
После стабилизации сокращений предлагаемые соединения или нитрендипин (используемый как соединение-эталон)
добавляют при кумулятивных дозах с интервалами по меньшей мере 10 мин, чтобы обеспечить стабилизацию расслабления. Резервные растворы приблизительно с 1 мг/мл получают растворекием предлагаемых соединений в этаноле. Исходя из этих растворов, получают разбавления от 10 ° М по 10 добавлением физиологического раствора хлористого натрия.
Тормозящие концентрации 50 определяют регрессивным анализом.
Систолическое кровяное давление измеряют на хвосте у крыс, у которых вызвана гипертония (RSH) при помощи
накачиваемой нарукавной повязки и
токсиметра Le5000 (Letica Instruments Барселона-Испания). Измерение осуществляют перед приемом исследуемого соединения, а также через 30 мин, 1 ч,
2ч, 6 ч и 24 ч. Во время измерений животных держат в предварительно нагретых пластмассовых цилиндрах. Крыс, у которых давление крови ниже 160 мм рт.ст., удаляют из опыта. Каждое соединение испытывают на пяти жи вотных. Предлагаемые соединения, а также нитрендипин (используемый как соединение-эталон) назначают для орального применения в форме суспензий в 5%-ном гуммиарабике.
Таблица 1
3296196
Паяные табл. 2 подтисржд/ио -, что соединения I обллдакгг ярко иыраженнлГ активностью расслаблять гладкие мьпи- цы.
5
Формула изобретения
Соединение по примеру
Clyo 10
0,31 0,21 0,71
Табл.1 показьшает активность in vitro в пробирке (концентрация С ) соединений по изобретению на сокращениях, наведенных в аорте крысы хлористым калием (80 мМ).
Активность соединений на живом организме относительно давления крови крыс RSH показывает табл.2 (доза 8 мг/кг, количество животных пять).
Таблица 2
fO
Способ получения производных 1,4- дигидропиридина общей формулы
f5
снз
где R - метил,изопропил;
RJ - 2 ,3 -метилендиокси, 2 -метоксиметокси,
отличающийся тем, что производное банзальдегида общей формулы- - D
И-;
где R., имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с этилаце- татом с последующей обработкой полу- ченного соединения сложным эфиром 3- аминокротоновой кислоты общей формулы
СНз H2N-C CH-COORi
где R имеет указанные значения.
Приоритет по признакам:
27.03.ЗА при R,- метил, R, - 2- метоксиметил, 2 ,3 -метилендиокси;
04.10.84 при R - изопропил, R - 2 ,3 -метилендиокси.
Изобретение касается производных 1,4-дигидропиридина (ПР), в частности соединений общей формулы K-CH-C(COOCjKj)-CtCH)-NH-C(CH5l-C;COOR,l , где К - ,, изо-С Н-,; R -2 ,3 -метилендиокси- или 2-метокси- метоксигруппа, которые обладают гипотензивным действием и могут быть использованы в медицине. Цель - получение новых ПР с лучшими свойствами. Синтез ПР ведут из соответствующего бензальдегида и этилацетата в среде бензола с последующей обработкой полученного продукта сложным эфиром 3- аминокротоновой кислоты в среде изо- пропанола. Испытания показывают, что ПР в сравнении с нитрендипином оказывают лучщее противогипертоническое действие при малой токсичности (LD, 700 и 1500 мг/кг). 2 табл. ё СО со IND (UD О) со
Редактор И.Горная
Составитель И.Бочарова
Техред М.Ходанич Корректор В.Бутяга
Заказ 3499/58 Тираж 371Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР
по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5
Производственио-полиграфическое предприятие,г.Ужгород,ул.Проектная,4
| Эльдерфильд Р | |||
| Гетероциклические соединения | |||
| - М., 1952, т.1, с.351-356. |
