Способ получения тиено-(2,3-с)-пирролов Советский патент 1987 года по МПК C07D495/04 A61K31/4365 A61P1/04 

I }

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно тиено-(2,3-с)-пирролов, которые проявляют цитозащитное и антигистамин- ное Hj действие.

Целью изобретения является получение новых производных тиено-(2,3-с) пиррола, ойладающих более долговременными антисекреторными свойствами,

Пример 1. N-UHaHo-N -(2- -этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-c)- -2-пиppoлилJ-мeтилтиo 5-этил)-Ы -ме- гуанидин (соединение 1),

К раствору метилата натрия в метл- Ноле, полученному путем растворения 0,9 г (0,039 г-ат.) натрия в 50 см метанола, при добавляют раствор 5,6 г (0,035 моль) Ы-циано-Ы -(2-мер- капто-зтил)-М -метилгуанидина в 40 см метанола. Смесь перемешивают 2 ч при , затем при этой температуре в нее добавляют 4, 2 г О,О 176 моль 2-хлорметил-5-зтил-5,6-дигидро-4Н- -тиено-(2,3-е)-пирролхлоргидрата. Пе- ремешивание продолжают в. течение 42 ч при комнатной температуре, после чего смесь выпаривают, растворяют остаток в достаточном количестве хлороформа. Полученный таким образом раствор промывают раствором гидрок- сида натрия, затем водой, органическую фазу высушивают над сульфа гом натрия, фильтруют, растворитель выпаривают, остаток диспергируют в диизопропиловом эфире, отсасывают и высушивают. Вес 3,3 г. Выход 3%, t. пл. 129-132 с, Т. пл. 142-143 с (изопропанол).

ЯМР (DMCO-dJ : 1,3 (триплет); 3H(CH5CHj); 2,6-3,3 (мультиплет, 7Н, CHj-CHjN, CHjN, SCH); 3,8-4,3 (мультиплет) 8Н, CHjS, N-CHj 6,8-7,3 (мультиплет) ЗН, (NH, Н ароматические).

Вычислено, %: С 51,98; Н 6,54; N 2 Г,65; Г 19,83.

(мол. вес. 323,4). Найдено, %: С 52,02; Н 6,55; N 21,81; S 19,53.

Пример 2. Н-(2-{ 5-Этил- -5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пир- ролил -метилтио -этил)-1-метилтио- -2-нитро-этаноламин (соединение 2).

В течение 12 ч кипятят с обратным холодильником смесь 7,8 г (0,032 моль) 2- { 5-ЭТИЛ-5-6,дигидpo-4H-тиeнo- -(2, 3-е)-2-пирролил -метилтио -этил- амина и 5,3 г (0,032 моль) бис-2,2 -мртилтип-2-11|1трттилг НЛ п 10П см апетоиитрила, затем реакционную смес фильтруют, фильтрат вьтаривают досуха, полученный остаток диспергируют в минимальном количестве этилацета- та, отсасывают, промывают твердое вещество диизопропиловым эфиром, затем его высушивают. Вес 7 г. Выход 61Z. Т. пл. 85-87 0. Т. пл. 93- 94 С (диизопропиловый эфир-изопропя- нол, 1:1).

ЯМР (CDClj): 1,2 (триплет) 3H(CHjCHj); 1,8 (синглет) IH(NH).; 2,4 (синглет) ЗН (CHjS); 2,6-3,1 (мультиплет) (4Н) SCHj , CHjCHjN); 3,33-4,1 (мультиплет) 8Н (СН N, ); 6,6 (синглет) и 6,75 (синглет) 2Н, (-СН, Н ароматический).

Вычислено, %: С 46,77; Н 5,89; N I 1,69; S 26,.75.

. (мол. вес. 359,53).

Найде но, %: С 46,52; Н 5,90; . N 11,85; S 26,45.

Пример 3. Ы-(2- С5-Этил-5,6- -дигидро-4Н-тиено-(2,3-е)-2-пирролил J -метил тио -этил)-N -метил-2-нит- ро-этилен-1,1-диамин (соединение 3).

В течение 11 ч кипятят с обратным холодильником раствор 5 ,3 г (0,0147 моль) соединения, полученного по примеру 2 в 15 см 33%-ного раствора метиламина в этаноле, затем смесь выпаривают полученный остаток диспергируют в достаточном количестве э тилацетата, отсасывают его и высушивают. Вес 4,6 г. Выход 92%. Т. пл. 96-10l C. Т. пл. 99-101 С (этилацетатизопропа- нол, 2:1).

ЯМР (CDClj): 1,2 (триплет) ЗН (СН,-СН) ; 2,6-4,08 (мультиплет) 15 Н (CHj); 6,6-7,3 (мультиплет) ЗН (СН, NH); 10,1 (синглет уширенный), 1Н (NH).

Вычислено, %: С 49,09; Н 6,48; N 16,36; S 18,73.

(мол. вес. 342,4).

Найдено, %: С 49,09; Н 6,39; N 16, 19; S 18,90.

Пример 4. N-t(HaHo-N -(2-(5- -этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-е)- -2-пирролил -метилтиоj-этил)-Н -изо- пропилгуанидин (соединение 4).

К метанольному раствору метилата натрия, полученному путем растворения I г (0,434 г-ат.) натрия в 50 см метанола и охлажденному до 0,, добавляют 7,2 г (0,0386 моль) N-циано- -N -изопропил-N - (2-меркапто-этил)гуанидина к ииде раствора в 85 см метаттола, смесь перемешивают в течение 2 ч при 0-5 С, затем н нее дстбая ляют 4,6 г (0,0193 моль) хлоргидрата 2-хлорметил-5,6-ди1 идро-5-этил-4Н- -тиено-(2,3-с)-пиррола в виде раствора в 50 см метанола, продолжают перемешивание смеси в течение 24 ч при комнатной температуре, затем выпаривают, полученный остаток растворяют в достаточном количестве хлороформа, полученный раствор промывают раствором гидроксида натрия, затем водой, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, растворитель выпаривают и остаток диспергир:,тот в этилацетате, отсасывают и высушивают Вес 6,8 г. Выход 47%. Т. пл. 9 2-9 Т. пл, 97-94 С (диизопропиловый изопропанод, 5:1).

Вычислено, %: С 54,66; И 7,17; N 19,93; S 18,24.

. (мол. вес. 351,53).

Найдено, %: С 54,40; Н 7,24; N 20, 16; S 18,31.

Соединения примеров 5-7 получаются согласно способу, описанному в примере 1, используя соответствующий 2-хлорметил-тиено-(2,3-с)-пиррол.

Пример 5. Ы-Циано-Н -(2- . - 5,6-дигидро-5-метил-4Н-тиено- -(2,3-с)-2-пирролил -метилтио -этил) -N -метил-гуани,ин (coeдинe iиe 5). Т. пл, 145-147 С (изопропанол) .

Вычислено, %: С 50,46; Н 6,19; N 22,63; S 20,72,

С,,Н,, N.S (мол, вес 309,45).

Найдено %: С 50,34; Н 6,21; N 22,45; S 20,57.

Пример 6. Ы-Циано-Н -(2- ,6-дигидро-5-изопропил-4Ы-тиено- -(2, 3-е) -2-пирролил -метидтио- этил) -N -метил-гуанидин (соединение 6) , Т. пл, 120-12l C (диизопропиловый эфир-изопропанол, 2:1),

Вычислено, %: С 53,38; Н 6,87; N 20,75; S 19,00.

(мол, вес 337,50).

Найдено, %: С 53,49; Н 6,97; N 20,99; S 19,17.

Пример 7. N-(2- 5-Бензил- -5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-пирро- лил -метилтио -этил)-м -циано-К -ме- тил-гуанидин (соединение 7). Т, пл. 122-123°С (диизопропшювьш эфир - изопропанол, 1:3).

Вычислено, %: С 59,19; Н 6,01; N 18,17; S 16,63.

С,, и, JJ.S. (мол. пес 385,54) .

Найдено, %: С 59,02; П 6,10; N 17,90, S 16,58.

Пример 8. 3-(5-Этия-5,6- -ди1 пдро-411-тиено- (2, 3-е)-2-пир ро- лил -метилтио j-N-сульфамоил-пропан- t jNniaHH (соедине} ие 8) ,

В реакторе, помещенном под атмосферу азота, в течение 48 ч перемеши- Вг1ют смесь 11,3 г (0,0397 моль) ме- тил-З- 5-ЭТИЛ-5 ,6-дигидро-4Н-тие- но-(2,3-с)-2-пирролил -мeтилтиo - пpoпaнимидaтa и 7,6 г (0,08 моль) суль- ф.1мида в 100 см метанола,выпаривают, обрабатывают остаток х.лорофор- мом, отфильтровывают, фильтрат вы- парипают и остаток кристаллизуют из изог7р1 Г ; нола, Вес 3,8 г, В лход 28/. Т. пл, 124-130 с..

Это твердое вещество растворяют н хлороформе, добавляя туда немного метанола, и этот раствор хроматогра- фпрук)г на колонке с силикагс лем, используя 5%-ный раствор MCTaiiojia в хлороформе в каче1:тяе злюирхпощего средства. Вес 1,1 г. 1. пл. 137-139 4 (изопропанол-этапол, 4:1),

ЯКР (DMCO-df.):l (трипл(м-) ЗН (СН) ;

0

5

5

0

5

3 (мультиплет) Gil (СИ.-С, SCH

;

CH;N); 3-4,2 (мультиплет) 6Н (CH,S, NC l,); 6,4 (синглет) 2Н (NH ); б, 75 (сииглет) 1Н (Н тиофеиа); 7-8,2 (мультиплет) 2Н (NHj),

Вычислено, %: С 41,35; Н 5,79; N 16,08; S 27,60.

С ,,Hj, ,, (мол, вес 348,5).

Найдено, %: С 41,58; Н 5,71; N 16,03; S 27,40.

Пример 9. N-IUiaHo-N - (2- - 5--ЭТИЛ-5 ,6-дигидро-4Н-т1 ено- -(2,3-с)-2-пирролил -метилтио -э гил)- -N -этил-гуанидин (соединение 9).

В течение 5,5 ч кипятят с ным холодильником раствор 5 г (0,0147 моль) N-imano-N -( -5 ,6-диг11Дро-4Н-тиено-(2,3-c)-nиppo- лил -мeтилтиo |-этил)-8-метил-изотио- мочевины и 19,9 г (0,441 моль) этил- амина в .30 см этанола, затем растнор выпаривают и полученный остаток кристаллизуют из достаточного ко 1ичества этилацетата, отсасывают и вьгсупгипа- ют. Вес 3,4 г. Выход 68%. Т, пл, 91- 93°С.

Это твердое вещество ттерекристал- из смеси 20 см диизопропило- вого эфира и 10 см изопропанола, затем из смеси 15 см днизопрогшлового

эфира и 20 см этилацетата, Вес 2,4 Т. пл. 95-96 С.

Вычислено, %: С 53,38; Н 6,87; N 20,75; S 19,00.

C,jH,,jN,fSj (мол. вес 337,50).

Найдено, %: С 53,55; Н 6,60; N 20,95; S 18,92.

Пример 10. Ы-Циано-Ы -(2- - 5-этил-5,6-дигидро-4Н-тиено- -(2,3-с)-2-пирролил}-метилтио J-этил) -N -пропаргил-гуанидин (соединение 10).

В течение 8 ч кипятят с обратным холодильником смесь 3 г (0,0088 моль Ы-циано-к -(2- Ц5-этил-5,6-дигидро- -ЛН-тиено-(2,3-с)-2-пирролил}метил- тио -этил)-5-метил-изотиомочевины и

7.3г (0,132 моль) пропаргиламина в 30 см метанола, затем раствор выпаривают, после чего остаток в виде раствора в хлороформе хроматографиру ют на колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующих средств последовательно хлороформ, этилацетат, хлороформ с 5% метанола,, элюирован- ные этилацетатом и смесью хлороформа

с метанолом фракции объединяют и выпаривают досуха, получают таким образом твердое вещество. Вес 1,7 г. Выход 56%. Т. пл. 107-110 С. Т. пл. II2-И (диизопропиловый эфир-этцл- ацетат, 1:3).

ЯМР (CDC1 ):1,2 (триплет) ЗН (СИ,)

2.4(мультиплет) 1Н (С-Н); 2,6-3,3 (мультиплет) 4И (S-CH, ); 3,3- 3,6 (мультиплет) 2Н (); 3,6-4,2 (мультиплет) 8Н (NCH, CHjS); 5,8-6,6 (мультиплет) 2Н (NH); 6,7 (синглет)

1Н (Н тиофена).

Вычислено, %: С 55,3; Н 6,09; N 20, 16; S 18,45.

(мол. вес 347,50 .

Найдено, %: С 55,35; Н 6,15; N 20, 12; S 18, 17.

Пример II. N-(2-{ 5-Этил- -5,6-дигипро-ДН-тиено-(2,3-с)-2-пир- ролил -метилтио -этил)-1-метил- 1Н (1,2,4)-триазол-3,5-диамин (соединение 11)..

Кипятят с обратным холодильником,

в атмосфере азота и в течение 2 ч раствор 4,23 г (0,0925 моль) метил- гидразина и 6,75 г (0,0925 моль) безводного М,К-диметил-формамида в 60 см- толуола, затем раствор охлаж- дают до 30 с; и добавляют в него 6,3 г (0,0185 моль) К -циано-Ы -(2- 5-этил -5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пир- ролил7-метилтиоVзтил)-S-мeтил-изoтиoмoчeвины кипятят с обратным холодильником смесь в течение 7 ч, затем растворитель выпаривают,остаток промывают водой, экстрагируют хлороформом, хлороформную фазу сушат над сульфатом натрия, концентрируют и хроматографируют на колонке с силикагелем, используя в качестве з.пюирую- щих средств последовательно хлороформ, зтилацетат и 5%-ный раствор хлороформа в метаноле. Элюированиая с помощью зтой последней смеси фракция после выпаривания и кристаллизации остатка из диизопропилового зфира, к которому добавлено несколько капель ацетона, дает твердое вещество, которое перекристаллизуют из зтилацетата. Вес 1,8 г. Выход 28%. Т. пл, 109-112 С (диизопропиловый зфир-этилацетат).

ЯМР (CDClj): 1.08 (триплет) ЗН (); 2,.4-3,1 (мультиплет) 4Н; 3,1-4,6 (мультиплет) 14 Н; 6,7 (син- (синглет) IH (Н тиофена).

Вычислено, %: С 49,67; Н 6,55; N 24,83; S 18,95.

C,H.. (мол. вес 338,5).

Найдено, %: С 49,62; Н 6,52; N 24,50; S 18,81.

Пример 12. Ы-Циано-Ы -(2- - (СЗ,6-дигидро-5-фенил-4Н-тиено-(2,3-е)-2-пирролил -метилтио -этил)II-

-N -метил-гуанидин (соединение 12). Кипятят с обратным холодильником смесь 2,5 г (0,0064 моль) N-циано- -N -(,6-дигидро-5-фенил-4Н-тие- но-(2,3-е)-2-пирролил -метилтиоI- -этил)-3-мегил-изотиомочевины, 30 см 33%-ного раствора метиламина в этаноле и 30 см ДМФ и пропускают (барбо- тируют) в нее ток мetилaминa в течение 5 ч, затем растворители вьтарива- ют, остаток диспергируют в иэопропа- ноле и перекристаллизуют его из достаточного количества смеси вода - ДМФ (2:3). Вес 1,4 г. Т. пл. 164-168 с. Выход 58%.

ЯМР (DMCO-d(): 2,85-3 (мультиплет) 5Н (CH.S, CHjN); 3-3,6 (мультиплет) 2Н (); 3,8-4,2 (синглет) 2Н (CHjS); 4,2-4,8 (мультиплет) 4Н () 6,4-7,4 (мультиплет) 8Н н ароматические , NH) .

Вычислено, Z: С 58,19; Н 5,70; N 18,85; S 17,26.

., (мол. вес 371,52).

Найдено, %: С 58,19; Н 5,73; N 19,01; S 17,18.

11 р II м ер 1:К N-()-in 1- -5 .Ь-дш идро- - - })- (2 ,1-е ) - -пир- ро.пит -метил Т 10 I - ЭТИ:)- 1 -о к с ид- f 1 , ,1, 5) -тиадиатол-Ч, А-дна мин (сог/. инеиио 13).

К суспензии 1 , 7 i- (О , 0089 мопь ) J , ч- -диэтокси-( 1 ,2,5)- -, надиазол- 1 -(ж г ила н 20 CNp метанола при Д1 иа1 :1я ют pacTisop 2,15 г (0,0089 ) J-j ; -этил-5 ,6-дигидро- |Н- гиено- (2 ,1-е ; - -2-пирролял метилтио -птиламина н 20 см метанола. Смесь псфемешивают н течение ,S, 5 ч при комнатной темпера rv- ре, затем п теч1мпте 10 мин при в iree блрботирую ток аммиака. Продолжают пере е11гияапие в течение ч при комнатноГ температ уре, за-;ем по- лучеююг твердое пещсстио о гга- ыт ;|- тт . Вес 1,4 г. Т. ил. 174 г ( женис) i Выход 60%. Т. дл. (p;v.( ложение) (метан(Зл-.диметилформаг-;и-1, 3:1).

Вычислено , %: С 51,67; И 5 . 1Ь ; N 19,59; S 26,91 .

Ci, И, N5 OS, (мол. нес 357,52) .

Найдено, % : С 48,60; Н 5,35; N 19,62; S 26,73.

Пример 1А. N-(2- ,6-Ди:ид po-5-мeтил-4И-тиeиo- (2, 3-е) )- лил }-метилтио ) -N -метил-2-} ит- ро-этилен-1 , I-диамин (сое динение м )

В течение 11,5 ч кипятят г обратным холодильником растпор 2,4 г (0,0105 моль) бис-2,2 -метилтио-нит- ро-этилена и 1,75 г (0,0076 моль) 2- ,6-дигидро-5-метил-4 1-тиено- -(2,3-е)-2-пирролил J-метилтио j-этил- амииа н 10 см апетонитрила, затем охлаждают до -5 , полученгтое твердое вещество отсасывают (вес 2,4 г, т. пл. (;) и суспендируют мч) в 15 см 33%-ного раствора метиламина в этаноле, эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6,5 ч затем растворители выпаривают. Таким образом выделяют твердое вещество. Вес 1,9 г. Зькод 72%. Т. пл. 108- (этилацетат-изопропанол, 5:1).

Вычислено, %: С 47,54; Н 6,14; N 17,06; S 19,52.

С,,, Н, , (мол. вес 345,5).

Найдено, %: с 47,65; Н 5,98; N 16,89; S 19,78.

Пример 15. N-(2-| 5-Этил- -5,6-дигидро-4Н-фуро(2,3-с)-2-пирро- лил -метилтио -этил)-N -метил-2-нит- ро-этилен-1,1-диамин (соединение 15).

-, (ЧИ1Г- 9,5 ч сипчтчт с пёр;; 1 Ы 1 холодильником 1, г ( о , о I Ul MiXIlI,)

.- ; S-:)TH-i- 5 , )-дигид11о-.4И-фур1-: (. , ,j-c ) - -2-ir.(xrni.ri j-мети.птио -о гич. и 2 ,. 5 : (0,ni4h моль) пис-2 , .- - -ч тип- 11 1 - 1Итро-:п илена п 55 Л ;,е гонит- рилл , ныплрииакп дси ух;, оста- ч.шч ск фаба плнаю г 35 c -f v)7-Horo nacTjiopa гтиламипп в -(taHo/re ,, этот

рЛГГЛОр кипятят с (МЗраТПЬ -; ХОЛОД,И.П 1пик1Л в тс-чепие 8 ч, чате - ;;.п Прира- нгг почуч(мП1Ы11 остаток ii виде раст- я.ора 1 Me-TanoJif хроматографи)уют на к м;икке с 40 г ситшкат ля, исиольз -.ч .и к,3-И с 11 ., чл И11 101чего (pt-ncT i.T метано;;, получс ппмй после вьикгрппания -it:- т;1Т11 л; оста Ь К ди( пергИ) в э 1 ил- j;u I lii м О ; -(. . .5 i . ( (11И1:зояропил( ;i40iip; :in , 5 : -) .

:;ычис:;е; Р, / : С 5 , 5 ; li Ь, 7 ;

N 17,17; 9.--С Л , -N/ЬЯ . :)2Ь. -/) .

Пайдрио, : С 5 1 ,29; f-, N 17,1Ь; S 9,63.

1 р и м е р 16. К-Циапо-х - (.- 5-зти:1-5 , 6-дигидро- i-фypo- - (2 , 1-е ) .( j-Mc гк тио -:)тил -N -1- -; 1 liji-г аниг,ин ( со. 16).

И 1 G iOiiilO 6 ч К1П1ЯГЧТ с v- paTlilvM

хсгюдильняком растт ор 2,1 ; (0,()095 мочь) 2-1 5-ЭТИЛ-5 , 6-ди1 1 д- ;:ч1-4И-(1)уро- (2 ,1-с)- 2-пиоро,| :ил -i-u-- тпл I ио 1-2--э- 1ламина и 1,4 г ((), 005 мо.п димо гил-ииан1;мидод1ггио :ар: :о; а га, :ia leb растноритель выпаривают и оста- I OK диспсрп- руют п эфире, ::олучг-н0

5

П..1г. хо.гигди,пм1пр;о - , :ог.:к -м:м о тяют кристаллизоваться . ilo;i}-4C: iioc такр.м обратом твердое неп ествс сычают Р его хроматографируют в Bii- ле раствора п смеси эти:1апс:т;гга с метанолом па колонке с 15 г c;i:;in:arc ля, использул эт(;1аде гат с :-ieTVi iu:iii:M в KaiiecT Be элвдируюших epc:ie,i-;i, nccjif- вьшаривания получают тнеллюг pc-iu.e с гтю, Вес 1,5 I-, Т. пл. 51-58 Г, Затем раствор этого твердого в 20 CNr этанола с 11% .--ина кипятят с обратны;-) холо,:1илм:ико;-1, после чего выпаривают досу:--.а, остаток диспергируют н эфире, отслсыпгиот его и высушивают. Вес 1,3 г. В1::,од 44;-,

(этнлацетат-изопропа г::л , з: 1) .

132962

ЯМР (CDCl): 1,2 (триплет) (СН,СН); 2,6-3,1 (мультиплет) (S-CHj , CH,-N, CHj-CHj); 3,5 (квинтет) 2Н (); 3,8 (синглет) 6Н (, ) ; 5,7 , (триплет) 1Н (NH) ; 6,1 (мультиплет) 1Н (NH); 6,2 (синглет) 1Н (Н фура- на).

Вычислено, %: С 5А,69; Н 6,89; N 22,78; S 10,43.10

C,Hj,N50S (мол. вес 307,42).

Найдено, %: С 54, 55; Н 6,74; N 22,60; S 10,57.

Пример 17. N-(2-(5-ЭтилС, H,j, (мол. вес 384,55).

Найдено, %: с 53,24; Н 7,26; N 14,44; S 16,75.

Пример 19. N-(2- (Г5-Этил- -5 ,6-дигидро-3-метил-4Н-тиено-(2,3 -2-пиppoлил -метилтио -этил)-Н -ме тил-2-нитро-этилен-1,1-диамин (сое динение 19).

Получают соединение согласно пр меру 3 из N-(2- 5-ЭТИЛ-5,6-дигид- po-3-мeтил-4H-тиeнo-(2 ,3-с)-2-пирр лил -метилтио -этил)-1-метилтио-2- -нитро-этиленамина и метиламина.

-5,6-дигидро-4Н-фуро-(2,3-с)-2-пирро- 15 Т. пл. 112-113 С (диизопропиловый

лил -метилтио J-этил )-1-метилтио-2- нитроэтиленамин (соединение 17).

В течение 6 ч кипятят с обратным холодильником раствор 2,3 г (0,0095 моль) 2- 5-этил-5,6-дигид- ро-4Н-фуро-(2,3-с)-2-пирролил -метил- тио 1-этиламинаи 1,6 г (0,0095 моль) бис-2,2.-метилтио-нитроэтилена в 25 см- ацетонитрила, затем раствор выпаривают и остаток перекристалли- зовывают из 25 см этилацетата в присутствии Norit отсасывают и полученное твердое вещество высушивают. Вес 1,4 г. Выход 43%. Т. пл. 77-79 С,

1 о

эфир-изопропанол).

Вычислено, %: С 50,53; Н 6,78; N 15,72; S 17,99.

, (мол. вес 356,5). 20 Найдено, %: С 50,48; Н 6,72; N 15,84; S 18,22.

Пример 20. М-(2-{ 5-Этил- -5 , 6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-е)-2-пир- ролил -метилтио -этил)-М -метил-1- 5 -оксид-(1,2,5)-тиадиазол-3,4-диамин (соединение 20).

Соединение получают согласно примеру 13, используя метиламин вместо a миaкa. Т. пл. 144-146°С (диизопроТ, пл, 80-82 С (хроматография на 10 г зо пиловый эфир-изопропанол, 1:4), силикагеля, злюенты , затем ЯМР (CDClj): 1,16 (триплет), ЗН метанол).(CH,,-CHj); 2,35-3,1 (мультиплет) 7Н

ЯМР (CDClj): 1,1 (триплет) ЗН (SCH2,.CH,N, ); 3,1-4 (мульти- (CHjCH); 2,4 (синглет) ЗН (CHjS); плет) . NCHj); 6,7 (синглет),

25 ( тиофена), 7,6-8,4 (уширенный синглет) 2Н (NH).

Вычислено, %: С 45,25; Н 5,70; N 18,85; S 15,89.

,, (мол. вес 371,55). 40 Найдено, %: С 45,27; Н 5,39; N 18,74; S 15,65.

Пример 21. N-(2- 5-Этил- -5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2- -пирролил -метилтио -этил)-Н -про2,8 (мультиплет) 4Н (SCH, ); 3,3-3,9 (мультиплет) 8Н (, ) 6,1 (синглет) 1Н (CH-NO); 6,5(син- Глет) 1Н (Н фурана); 10,5 (синглет) 1Н (NH).

Вычислено, %: С 48,95; Н 6,16; N 12,23; S 18,67.

Cj H NjOjSj (мол. вес 343,46).

Найдено, %: С 49,20; Н 5,94; N 12,04; S 19,45.

Пример 18, К-(,6-Дигид- 45 паргил-1-оксид-(1,2,5)-тиадиазол- ро-5-н-пентил-4Н-тиено-(2,3-с)-2- -3,4-диамин (соединение 21). -пирролил -метилтио -этил)-ы -метил- При комнатной температуре в те- -2-нитро-этилен-1,1-диамин (соедине- чение 6 ч перемегаивают смесь 1,7 г ние 18).(0,0089 моль) 3,4-диэтил-(1,2,5)Такое соединение получают соглас- gg тиадиазол-1-оксила и 0,5 г (0,0089 моль)/ но примеру 3 из N-(,6-дигидро- пропаргиламина в растворе в 20 см

метанола, выпаривают досуха, затем при добавляют 2, 15 г (0,0089 моль) 2- 5-ЭТИЛ-5,6-дигидро-4Н-тиено- gg -(2,3-с)-2-пирролил -метилтио -этил- амина в виде раствора в 20 см мета5-н-пентил-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирро- лил -метилтио j-этил)-1-метилтио-2- -нитро-этиленамина и метиламина. Вес 3,6 г, выход 86%, т. пл. 90-93°С, т, гш, 93-95°С (диизопропиловый эфир-изопропанол, 1:2).

Вычислено, %: С 53,09; Н 7,34; N 14,57; S 16,68.

нола, раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, затем образовавшийся осадок отсасываС, H,j, (мол. вес 384,55).

Найдено, %: с 53,24; Н 7,26; N 14,44; S 16,75.

Пример 19. N-(2- (Г5-Этил- -5 ,6-дигидро-3-метил-4Н-тиено-(2,3-c -2-пиppoлил -метилтио -этил)-Н -ме- тил-2-нитро-этилен-1,1-диамин (соединение 19).

Получают соединение согласно примеру 3 из N-(2- 5-ЭТИЛ-5,6-дигид- po-3-мeтил-4H-тиeнo-(2 ,3-с)-2-пирро- лил -метилтио -этил)-1-метилтио-2- -нитро-этиленамина и метиламина.

нола, раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч, затем образовавшийся осадок отсасываI 13

ют. Вес 1,8 г. Выход 51%. Т. пл. 164- (разложение). Т.пл 165-166 С (метанол-ДМФ, 8:1).

Вычислено, %: С А8,58; Н 5,35; N 17,71; S 24,32.

C,H,NjOS (мол. вес 395,57).

Найдено, 7.: С 48,58; Н 5,41; N 17,63; S 24,40.

Пример 22. N-(,6-Дигид- ро-5-н-пропил-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пир- ролил -метилтио -этил)-1-оксид-(1,2, 5)тиадиазол-3,4-диамин (соединение 22).

К раствору 2,4 г (0,0216 моль) 3,4-диэтокси-(1,2,5)-тиадиазол-1-оксида в 25 см метанола при добавляют раствор 3,25 г (0,0216 моль) ,6-дигидро-5-н-пропил-4Н-тиено- -(2,3-с)-пирроил- метилтио J-этилами- на в 25 см метанола, смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре, затем в нее барботируют в течение 10 мин при ток аммиака, продолжают перемешивание в те- чение 4 ч при комнатной температуре, после чего охлаждают до и отсасывают образовавшийся осадок. Вес 2,4 г Выход 51%. Т. пл, 178 С (разложение) Т. пл. 179 С (метанол-ДМФ, 1:1).

Вычислено, %: С 45,25; Н 5,70; N 18,85; S 25,89.

C.H.NyOSj.

найдено, %: С 45,41; Н 5,75; N 18,70; S 25,64.

Соединения примеров 23 и 24 получают согласно способу, описанному в примере 2, из соответствующих 2- ,6-дигидро-4Н тиено-(2,3-с)-2- -пирролил -метилтио -этиламинов.

Пример 23. N-(2- 5-Этил- -5,6-дигидро-3-метил-4Н-тиено-(2,3-с) -2-пирролш1 -метилтио1-зтил)-1-метил- тио-2-иитро-этилеиамин (соединение 23).

.Sj (мол. вес 373,55), т. пл. 74-77 С (дни3опропиловый эфир- изопропанол).

ЯМР (СОСЬ): 2,46 (синглет) ЗН (CHjS).

Пример 24. Ы-(,6-Дигид- ро-5-и-пентил-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пир- ролил -метилтио -этил)-1-метилтио- -2-нитро-этиленамин (соединение 24).

, N,,OjS5 (мол. вес 401,61), т. пл. 72-74 С (изопропанол).

ЯМР (CDClj): 2,46 (синглет) CH,,S)

Пример 25. Ы-Циано-Ы -(2- - и5,6-дигидро-5-фенил-4Н-тиено

5 о

о

5

5

i12

-(2 , 3-е) -2-пирролил1 -метил гио -:)тил) - -S-метил-изотиомочспина (соединение 25).

C,gH,, (мол. вес 388,57).

Кипятят с обратным холодильником смесь 2,6 г (0,0094 моль) ,6-ди- гидро-5-фенил-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пир- ролил -метилтио -этиламмна и 1,4 г (0,0094 моль) диметил-цианоинидоди- тиокарбоната в 50 см ацетонитрила, полученное твердое вещество отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Вес 3 г. Выход 82%. Т. пл. 189-193°С. Т. пл. 195- 197 С (Н О-ДМФ, 4:15).

ИК-спектр (КВг): VCN 2180 см: Пример 26. Ы-Циано-Ы -(2-{ 5-ЭТИЛ-5,6-диг1{дро-4Н-тиено-(2,3-е)-2-пирролил -метилтио J-этил)- -S-метил-изотиомочевина (соединение 26).

(мол. вес 340,53).

Получают соединение согласно примеру 25 из 2-Г 5-этил-5,6-дигидро- -4Н-тиено-(2,3-с)-2-пирролил -метил- тио -этиламина. Т. пл. 112-114 С.

ИК-спектр (КВг): VCN 2170 см

Пример 27. К-(2- 5-Этил- -5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пир- ролил -метокси -этил -1-оксид-(1,2, 5)-тиадиазол-3,4-диамин (соединение 27).

К раствору 3,2 г (0,0168 моль) 3,4-диэтокси-(1,2,5)-тиадиазол-1- -оксида в 30 см метанола при добавляют раствор 3,8 г (0,0168 моль) 2- С5-этил-5,6-дигидро-4Н-тиено- -(2,3-е)-2-пирролил -метокси -этил- амина в 20 см метанола, смесь перемешивают в течение 9 ч при комнатной температуре, затем в нее барботируюг при 0,5 С в течение 10 мин ток аммиака, продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 5 ч, затем выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой и хлороформом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают хлороформ, остаток диспергируют в достаточном ко;ш- честве изопропанола, отсасывают, промывают диизопропиловым эфиром и высушивают. Вес 1,5 г. ВЬгход 267,, Т. ПЛ4 144-146 С (разложение). Т. пл. 149-150°С (метанол).

Вычислено, %: С 45,73; Н 5,61; N 20,51; S 18,78.

С,,Н„ NjOjSj (мол. вес ЗА1,45).

13

Найдено, %: С 46,01; Н 5,49; N 20,25; S 18,68.

Пример 28. N-(2- 5-н-Бутил- -5 ,6-дигидро-4Н-тиено-(2, 3-с)-2-пир- ролил -метилтио -зтил)-I-оксид-(1,2, 5)-тиадиазол-3,4-диамин (соединение 28).

К раствору 4,1 г (0,0214 моль)

лил -метилтио}-этил)-1-оксид-(1,2,5)- -тиадиазол-3,4-диамин (соединение 31) Т. пл. -172-173 С (этанол). Выход

60%.

Вычислено, I: С 48,08; Н 6,31;

7,53; S 24,07.

C HjjNjOS, (мол. вес 399,60).

Найдено, 7,: С 48,15; Н 6,33; 3,4-дизтокси-(1,2,5)-тиадиазол-1-ок- ш N 17,32; S 23,80.

сида в 40 см метанола при Пример 32. N-(3- 5-Этил- добавляют раствор 5,8 г (0,0214 моль) 2- 5-н-бутил-5,6-дигидро-4Н-тиено- -(2,3-с)-2-пирролил -метилтио -этил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2-пир- poлилj-метилтио1-пропил )-1-оксид- ,-(I,2,5)-тиадиазол-3,4-диамин (соеамина в 40 см метанола, смесь пере- 15 динение 32). Т. пл. 157-158°С (изо- мешивают в течение I7 ч при комнатной температуре, затем в нее барботируют при ток аммиака в течение 10 мин, затем перемешивают еще в течение 4 ч при комнатной температуре, 20 отсасывают образовавшеется твердое вещество и высушивают его. Вес 5,1 г. Выход 62%. Т. пл. 183-1844: (С. ДМФ, 2:1).

Вычислено, %: С 46,72; Н 6,01; N 18,17; S 24,95.

C jHjjN OSj (мол. вес 285,57).

Найдено, %: С 46,88; Н 5,67; N 18,08; S 24,49.

Соединения примеров 29-33 получа- ЗО ют согласно примеру 28 из соответствующих ,6-дигидро-4Н-тиено- -(2, 3-с)-2-пирролил -метилтио J -алкил- аминов и 3,4-диэтокси-(1,2,5)-тиадиа- зол-1-оксида.25 -(2,3-с)-2-пирролил -метилтио -этилПример 29. N-(2-{ 5-Изобу- амино)-циклобутен-1,2-дион (соеди- тил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-с)-2- -пирролил -метилтио1этил)-1-оксид- -(I,2,5)-тиадиазол-3,4-диамин (соедипропанол). Выход 27 %.

Вычислено, %: С 45,25; Н 5,70; N 18,88; S 25,89.

C74Hj,NjOSj (мол. вес 371,55).

Найде но, %: С 44,94; Н 5,60; N 18,98; S 24,60.

Пример 33. Ы-(,6-Дигнд- ро-5-(2-метокси-этил)-4Н-тиено- -(2,3-с)-2-пирролил -метилтио - 25 -этил)-1-оксид-(1,2,5)-тиадиазол- -3,4-диамин (соединение 33). Т.пл . 174-17б с (этанол). Выход 64%.

Вычислено, %: С 43,39; Н 5,46;

8,07; S 24,82.

, , (мол. вес 387,55).

Найдено, %: С 43,19; Н 5,38;

8,18; S 24,84.

П р и м е р 34. 3-Амино-4-(2- ,6-дигидро-5-н-пропил-4Н-тиеноN

N

нение 34).

Краствору 2,6 г (0,01 моль) N-2- 40 ,6-дигидро-5-н-пропил-4Н-тиено- -(2,3-с)-2-пирролил -метилтио -этил- амина в 20 см метанола при добавляют раствор 1,4 г (0,01 моль) 3,4-диметокси-циклобутен-1,2-диона 45 в 20 см метанола, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем ее барботируют при 5-10°С в течение 15 мин ток аммиака.

нение 29). Выход 57%. Т. пл. 178- 1794 (этанол-ДМФ, 7:4).

Вычислено, %: С 46,72; Н 6,01; N 18,17; S 24,95.

С, Hj NyOSj (мол. вес 385,57).

Найдено, %: С 46,91; Н 6,06; N 17,93; S 24,67.

Пример 30. N-(2- { 5-н-Гек- сил-5,6-дигидро-4Н-тиено-(2,3-е)-2- -пирролил -метилтио -зтил)-1-оксидКраствору 2,6 г (0,01 моль) N-2- 40 ,6-дигидро-5-н-пропил-4Н-тиено- -(2,3-с)-2-пирролил -метилтио -этил- амина в 20 см метанола при добавляют раствор 1,4 г (0,01 моль) 3,4-диметокси-циклобутен-1,2-диона 45 в 20 см метанола, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем ее барботируют при 5-10°С в течение 15 мин ток аммиака.

после чего продолжают перемешивание

-(I,2,5)-тиадиазол-3,4-диамин (сое- 50 течение 4 ч при комнатной темпера- динение 30). Т. пл. 180-1(з1°С (эта- туре, полученное твердое вещество от- нол-ДМФ 7:4). Выход 73%.фильтровывают, промывают эфиром и высушивают, затем перекристаллизуют его из смеси 20 мл этанола и 20 мл

Вычислено, %: С 49,36; Н 6,58; N 16,93; S 23,26.

С„Н2тН5ОЯз (мол. вес 413,63).

Найдено, %: С 49,41; Н 6,59; N 16,63; S 22,95.

сц ДМФ, Вес 0,9 г. Выход 25%. Т. пл. 320Ч.

Вычислено, %: С 54,67; Н 6,02;

Пример 31. Ы-(,6-Дигид- N 11,96; S 18,25. ро-,5-н-пентил-4Н-тиено-(2, 3-с)-пирро-C j H,, , S, (мол. вес 351,48).

14

лил -метилтио}-этил)-1-оксид-(1,2,5)- -тиадиазол-3,4-диамин (соединение 31). Т. пл. -172-173 С (этанол). Выход

60%.

динение 32). Т. пл. 157-158°С (изо-

-(2,3-с)-2-пирролил -метилтио -этилпропанол). Выход 27 %.

Вычислено, %: С 45,25; Н 5,70; N 18,88; S 25,89.

C74Hj,NjOSj (мол. вес 371,55).

Найде но, %: С 44,94; Н 5,60; N 18,98; S 24,60.

Пример 33. Ы-(,6-Дигнд- ро-5-(2-метокси-этил)-4Н-тиено- -(2,3-с)-2-пирролил -метилтио - -этил)-1-оксид-(1,2,5)-тиадиазол- -3,4-диамин (соединение 33). Т.пл . 174-17б с (этанол). Выход 64%.

Вычислено, %: С 43,39; Н 5,46;

8,07; S 24,82.

, , (мол. вес 387,55).

Найдено, %: С 43,19; Н 5,38;

8,18; S 24,84.

П р и м е р 34. 3-Амино-4-(2- ,6-дигидро-5-н-пропил-4Н-тиеноN

N

амино)-цикл

нение 34).

амино)-циклобутен-1,2-дион (соеди-

Краствору 2,6 г (0,01 моль) N-2- ,6-дигидро-5-н-пропил-4Н-тиено- -(2,3-с)-2-пирролил -метилтио -этил- амина в 20 см метанола при добавляют раствор 1,4 г (0,01 моль) 3,4-диметокси-циклобутен-1,2-диона в 20 см метанола, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, затем ее барботируют при 5-10°С в течение 15 мин ток аммиака.

сц ДМФ, Вес 0,9 г. Выход 25%. Т. пл. 320Ч.

15

Найдено, %: С 54,59; Н 5,92; N I 1,94; S 18,52.

В связи с их способностью ИНГИбировать выделение кислоты желудочно- го сока в организме соединения формулы (I) обладают противоязвенной активностью. Это особенно интенсивное и длительное действие делает интересным их использование при лечении пеп- тических язв и других подобных патологических симптомов. Продолжительнос и интенсивность антисекреторных и противоязвенных воздействий соединений формулы (I) зависит и от природы заместителя R.

Используемый для изучения желудочных антисекреторных активностей метод основан на использовании крыс со связанным пилором согласно Н. Stay и сотр., Gastrochterology,

У самок крыс весом около 200 г, находящихся натощак в течение 72 ч, перевязывают пилор под легкой эфирной

анестезией. Спустя А ч животных убива-25 испытывают в трех геометрически возют и отбирают содержимое желудков для измерения кислотности. Соединение инъекцируют интраперитонеально, как раз после лигатуры пилора (привратника) . Доза, снижающая желудочную кислотность на 50% (ЭД р), расчитывается для каждого соединения по отношению к необработанной партии. Каждое соединение испытывают в трех геометрически разделенных дозах. Каждая партия включает 10 крыс.

Блокирование гистаминных рецепторов Н., вовлеченных в выделение кислоты желудочного сока, изучается in vitro на изолированном предсердии морской свинки и in vivo методом желудочной гиперацидности к гистамину у анестезированной крысы.

Изолированное предсердие морской свинки. Белых морских свинок весом 300 - 400 г убивают и выпускают кровь После вскрытия грудной клетки правое предсердие быстро освобождают и помещают в ванну для изолированного органа, содержащую 100 мл КгеЬз (состав, г/л: NaCl 6,9; КС1 0,35; CaCl 0,28 MgSO 0,14; NaHCOj 2,09; 0,16; глюкоза 2), подцерживаем ю при 32°С и сильно насьпценную кислородом (95% QI и 5% COj).

Предсердие связывают с прибором дпя определения емкости изометрического принуткдения под давлением (натяжением) I г. Спонтанные пульсации

; юь 15

20

16

регистрируются на гальванометрическом регистраторе.

После периода стабилизации 1 ч в среду выживания добавляют кумулиро- ванные дозы гистамина (все в течение 5 мин), что вызывает ускорение пульсаций стимулированием рецепторой гистамина, которые в относящихся к кар- дии тканях имеют природу Н.. Гистамин добавляют до тех пор, пока ритм предсердия более не будет повышаться (максимальный эффект). Тогда можно начертить кривую, воспроизводящую изменение ритма в зависимости от концентрации гистамина в ванне. После прополаскивания и покоя в течение 30 мин, то же самое экспериментирование продолжают в течение 30 мин, то же самое эк- - спериментирование продолжают спустя 30 мин после введения антагониста Н в ванну (предлагаемое соединение или стандартный продукт).

Каждое соединение таким образом

0

5

0

растающих концентрациях, которые вызывают в случае блокирования рецепторов Hj сдвиг вправо кривых концентрация гистамина / хронотропный эффект. Для каждого активного соединения определяем рА|, т.е. соло арифм концентрации испытуемого соединения, для которой нужно удваивать концентрацию гистамина, чтобы найти данный хронотропный эффект. Расчет осуществляется по методу 0. Arunlakshana и Н. О. Shild, Вг. J. Pharmae. Минимум 3 предсердия используются для каждого испытуемого соединения.

Это приготовление также позволяет понять природу (обратимую или нет) ингибирования. В первом случае, всегда можно будет переместить рецепторы, используя повторяю циеся споласкива- g ния или применяя более сильную концентрацию гистамина, что выражается кривыми концентрации гистамина (хронотропный эффект), параллельными, не совпадающими.

Напротив, во втором случае (инги- бирование трудно обратимое) антагонизм Н не может быть полностью устранен ни споласкированиями, ни повы- щенными концентрациями гистамина, что выражается несовпадающими кривыми доза/эффект (максимальный хронотропный эффект все более слабый, когда возрастает концентрация антагониста Н) .

0

5

1713

Же.ггудочная г инеряцидиость к гистл мину у анестечиронаиной крысы (Black и сотр., Nature). Анестезированные этилуретаном крысы получают непрерыпн перфузиюгистамина (25 мкг/кг/ьшн) в яремную вену. Желудок непрерывно пер фузируют физиологической сывороткой при 37°С с постоянным дебитом 3 мл/ми

Пилорическая канюля собирает пер- фузат, кислотность которого непрерывно измеряется. Каждое испытуемое соединение вводится внутривенно (одна доза на крысу). Ингибирование кислотности измеряется в соответству ющий срок при максимуме воздействия (изменяемый срок от одного соединения к другому). Минимально 3 крысы используются для каждой испытуемой дозы. Для каждого активного предла- гаемого соединения определяют дозу, уменьшающую на 50% (ЭД гиперацид- ность, Вызванную гистамином. Кроме того, для наиболее активных соединений измеряют продолжительность действия, получающуюся в результате внуривенной инъекции одной дозы, соответствующей округлено ЭД JP .

Соединения формулы (I) обычно очень мало токсичны. Например, соеди нение примера 22 не оказывает никакого токсического эффекта, когда оно вводится внутривенно мышам или крысам, в дозе, в 100 раз превышающей ее ЭД , в тесте желудочной гиперацид ности к гистамину у анестезированной крысы.

В табл, I-A приведены активности соединений Формулы (I), а также стадартных продуктов, при этом А обозна чает Н-метил-Ы (2-метил-1,2,3,4- -тетрагидро-5-изохинолинокси)-пропио .-2-нитро-этилен-1,1-диамин

В табл. 3 приведена желудочная гиперацидность к гистамину у анесте- зированной крысы.

В табл. приведена желудочная гиперацидность к гистамину у анестезированной крысы.

В табл. 5 приведены данные по ток сичности на мышах при введении в вену соединений формулы (I) и контрольных продуктов (циметидин и рани- тидин),

Лекарственные средства (препараты могут быть введены согласно большому разнообразию различных форм дозирования, таких как таблетки, желатиновые капсулы с лекарством, грануляты и

т.д. R ЭЧНХ КОМ1ТОТИЦНЯХ Л - ИСТПУК1ЩР(

началп смешано с одним или Т1ескольки- ми инертными разбавителями, такими как лактоза или крахмал, кроме того, эти композиции могут включать другие вещества, такие как разбавители, например смазки, такие как тальк или стеарат магния.

При приготовлении водных суспензий, эликсиров или сиропов для орального введения основной активный ингредиент может быть ассоциирован с различными подслащивающими и/или ароматизирующими агентами, в случае необходимости, с эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также с разбавителями, например вода, этанол, пропилен- гликоль, и различные подобные ассоциации.

Фармацевтическая композиция, пригодная для введения оральным путем и находящаяся в виде унитарной дозы, содержащей 5-500 мг действующего начала, рассматривается как интересная.

Пример. Готовят композицию следующего состава, мг: действующее начало 10; лактоза 100; крахмал зернового хлеба 30; тальк 6; перистон, эксципиент 3; стеарат магния I.

Формула изобретения

Способ получения тиено-(2,3-с)- пирролов общей формулы

V

CH2S-(CH2H-(;

и R - линейный или разветвленный С -Сg-алкил или Cj-Cg-алкоксиалкильная группа; остаток 3,4-диаминоциклобутен-1,2-диона или амино- сульфонилформамидина или и - азотсодержащая структу ра общей формулы

HN /

Нг

-N

или

R3

О

t

S

Л-Л

мн :NHR 132962

где R - водород, линейный ,-алкил или С -С -алкинил; V - азот или СН-группа; W - нитро- или цианогруппа; Rj-C,-Cj алкил,

отличающийся тем, что соединение общей формулы

R RrOGr сн)ш

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

v-w

или

S

ЛЛ

ОС2Н5

Таблица 1 Крысы со связанным пилором

19 (9-40) 8 (4,4-14) 50

18 (7,5-43)

8 (4-16)

1,5 (0.9-2,4)

15 (8,3-27)

50

20 (9,5-42)

32 (18-58)

0,5 (0,3-0,8)

1 (0,3-3)

0,9 (0,3-2,5)

20 НзСО

или

о

о ,

где V и W имеют указанные значения, в среде органического растворителя при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения реакционной среды с последующей обработкой реакционной массы амином общей формулы

,

где Rj имеет указанные значения, или гидразином формулы

RjNHj-Mj ,

где Rj имеет указанное значение, в среде органического растворителя при температуре в интервале от 0°С до температуры кипения реакционной среды.

Крысы со связанным пилором

300,5 (0,2-1,2)

313,6 (1,9-6,8)

330,7 (0,3-1,6)

3411 (6-20

Рани- дин14 (6-32,2)

Циметицин42 (24,7-71 .4)

Таблица 2 Выделенное предсердие морской свинки

32962i

22 Продолжение тлбл. 1

28 3,9 20 1.3

I

0,3

Ингибирование трудно обратимо.

1

3

8

I I

13

18

20

21

22

Продолжение табл.2

Таблица 3

0,6 (0,25-1,5) 0,3 (0. 1-0,9)

5

0,5 (0,18-1,4) 0,4 (0,15-1) 0,03 (0,02-0,05) 0,5 (0,17-1,5)

5

0,1 (0,03-0,3) 0,6 (0,3-1,2) 0,05 (0,02-0,11) 0,2 (0,08-0,5)

Таблица 4

27

0,1 (0,04-0,25)4

0,2 (0,07-0,6)2

0,15 (0,07-0,3)2,7

0,2 (0,08-0,5)2

0,25 (0,12-0,5)1,6

0,09 (0,05-0,17)4,4

0,4 (0,18-0,9)1 5

Таблица 5

I50 325 670 8140

II150

1355

18100

1945

2025

едактор С, Пекарь

Составитель И. Дьяченко Техред М.Ходанич

Заказ 3499/58Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое.предприятие г, Ужгород, ул. Проектная, 4

28 Продолжение табл.4

0,9

0,45

0,6

0,45

0,36

1 0,22

Продолжение табл.5

Корректор А. Тяско

Подписное

Изобретение касается кислородсодержащих гетероциклических соединений, в частности новых тиено-(2,3-с)- пирролов (ТП) общей формулы . Rl-l(jlljr.-S-C 2-CH2 где R, - линейный или разветвленный C -Cj-алкил или Cj-Cg-алкоксиалкил; X - остаток 3,4-диаминоциклобутен- -1,2-диона, аминосульфонилформамиди- на или азотсодержащая структура -W-V- -C(NH)-NHR;; -HN-C N-C(NH,)N-NR, или -HN-C N-S ( - 0)-N C-NHRj, где R - Н, линейный-С -С -алкил или С2 -С4-алки- нил; V - азот, СН; W - NOj или CN; RJ - C -Cj-алкил, которые проявляют цитозащитное и антигистаминное Н действие и могут быть использованы в медицине. Цель - получение новых производных тиено-(2,3-е)-пиррола, обладающих более долговременнь ми антисекреторными свойствами. Получение ведут из аминотиено-(2,3-с)-пирролов (вместо X в ТП NHj-группа) и соединений формул CHjS.