Способ получения нитроксильных производных нитрозомочевины общей формулы Советский патент 1990 года по МПК C07C275/08 C07D211/94 

Изобретение атносится к усовер- юе 1стпованиому способу получения нит- роксильиых пронзводньк 111-п розомйчеви- ны общей формулы

H,{CH,),.,N(Rj)C(0)NR3R.,,

гд« HI. 2525б.6--тетрамети,п-1-оксил-4-питфидил, 4 карбокси 2,2, 6, б-тет

рамет{ш-1 оксил--4-11Иперидил

С,, N0; Rj - CH,j, -СН2СН.С

N0, И;. R 0-2. ко горые иаходат примеыкиие в качсгстве противоопухолевых

средств.

Цель нзобретенЯл - упрощение процесса,

1-1 р и м е р 1 е К раствору К) ммоль огиюй 113 i-i i poKcibnMO4e 3Hf (la-e) формулы Ri(Cflj,N(RjC{0)WHRj

«2-

I где I а: R, 2,2,6,6 тетраметкл-1 -ок- сил-4-пш1грид ш; R И; Rj - CHj ; n 0; 2,2 j 6 j. б-тетраметил -ок сил-А г1иперидил; R, Н

б: R.

iBt .

CHjCHjCI; п - 0;

«3 2 , 2,, 6 5 6-тетрамет1-ш 1 -ок

С т- Г1иперид1ш; 1 {„ - еН,; R3 CHgCHjCi; ,65 6-тетрамет1-П1 1 -ок- сил-4-1 Иперидил; f( - Н

1л. г

J

2, 2 J 5 j 5--М етраиетил i -ок- С лд 4-пкперндил; F,; Н;

Кг

- CHjCH С

R,

О

- 5

е: R., 4-карбокси-2;2э6,6-тетра- ме | ИоТ-1-оксят -4-пипери- дз).г15- R .-j - Н; R СЛ,СН,С ; п - Q,

в 3 МП. сухого хлороформа или дихлор- п.ри перемешивйнин и температуре О -(501 С прибавляют 0,82 г (Ю ммоль) безводного ацетата натрия и затем по каплям ряствор 21 ммоль Н jO в 15 мл хлороформа для полученк}; нитратов (1I) НЛП раствор 40 ммоль NOC в 25 мл аюрофарма для получения кпоридоа (ti); время добавления 10- 15 МИН- Еще чареа 15 мин охлалсдение ярйКращаюТл а ггеремешипаиие продолжают 0,5-3 ч; при этом производные (П, 1П) кристаллизуются из растиора. После дополнительного осаждения эфиром продукты отфильтровывают, промывают эфиром Н сушат.

Полученные таким образоь промежуточные (и, tti) содержат примес - NaNOj или NaCI. Их растворяют в мини- мяльном объеме воды -(З - 10 мл) и

при охлаждении до и перемешивании добавляют 0,84 г (10 ммоль) NaHCO и О,56,мл (5 ммоль) 30%-ной Н.О ,

Происходит реакция с бурным газовыделением, в результате которой целевые соединения выделяются из раствора в виде кристаллов или масла. Кристаллические продукты отделяют, йромывают

водой и сушат, а маслообразные экстрагируют эфиром и хроматографируют на колонке. Выхода соответствующих нитроксильных производных (IV-IX) нитрозомочевины в расчете на мочевины (а-е) составляют 68-91% (см. таблицу). Найдено, что производные (, IX) образуются исключительно в виде 3-нитрозоизомеров, а (VH, Vili) представляют собой смеси 3-(а)

и (d) нитрозоизомеров с соотношениями (V la)/(VM6)3:J и (VIHa)/ /(VII1б)1:1, Температуры плавления таких смесей ниже, чем у чистых 3- итрозоизомеров.

0

5

5

Строение полученных нитрозомочевин (нитроксильных прс.изводных) -подтверждены ИК-, масс-спектрами, элементным анализом.

(IV)- 252,6,6 тетраметил-4-О метил- -3-нитрозоуреидо)пиперидш1-1-оксил;

(V)- 2,2,6,6-тетраметил-4- 3-нитро- 30-3-(2-хлорэтил)уреидо -пиперидил-I- -оксил; (Vt) - 2,, 6-тетраметил- - -11 метил-3-нитрозо-3-(2-хлорэТ1-ш) уреидо пиперидил-1-оксил; (Vila) - 2,2,6,6-тетраметил-4- З-нитрозо-З(2 хлорэтил)уреидометил пинеридил- - оксш1 в смеси с (Vtl6) - 2,2,6,6Q тетраметш1-4- l-нитрозо-З-(2-хлорэтил) уреидометил пипёридил-1-оксилом; (Villa) - 2,2,6,6-тетраметил-4- 2- - З-нитрозо-3-(2-хлорэтил)уреидоЗ этил пиперидил-1-оксил в смеси с (Vltl6) 2,2., 6,6-тетраметил-4- Z- -нитрозо- -3-(2-хлорэтил)уреидо этил пиперидил- -I-оксилом; (IX) - 4-карбокси-2,2,6,6- -гетраметил-4- З-нитрозо-3-(2-xлЪp- этил)ypeидo пипepидш1.-l-6кcил.

50

НК-спектры нитрозомочевин в вазелиновом масле для (Vt)-спектр жидкости даны, соединения, ij, см (группа): :(iV), 1532 (C-N-H), 1725 (), 3292

nn(N-H); (V), 1532 (C-N-H), 1725 (), 3273 (N-H); (VI), 1693 (); (Vila, б), .1525 (C-N-H), 1727 () , 3335 (N-H); (VII la,б), 1528 (C-N-H), 1728 (), 3318 (); (IX), 1523, 1542

1336489

(C-N Н), 1686, 1722, 1732 (), 2560 (еООН), 3340 (N-H).

Для соединения (V) найдено: С 47,0; Н 7,24; N 18,3; m/z 305, 307

Время вьтолнения операций сокращается с 33 ч в известном до 6 ч в предлагаемом способе. Кроме того, в предлагаемом способе вдвое снижен расход таких вредных соединений, как хлор- этилизоцианат и тетраоксид диазота.

10

(Н) CjjHjj . Вычислено: С 47,14} Н 7,25; N 18,32; М 305,78. Для (Vila,б) найдено: С 48,5; Н 7,51; N 17,5; m/z 319,321 (М) С ,H,4C1N403 вычислено: С 48,82; Н 7,56; N 17,52; М 319,81.

Для (Vflla,6) найдено: С 49,9; Н 7,75; N 16,8; m/z 333,335 (М)- «С „H2tClN403. Вычислено: С 50,37; Н 7,85; N 16,78, М 333,84.

Предлагаемый способ является более простым по сравнению с известным, поскольку он является трехстадийным по сравнению с четырехстади ным известным способом, который предусмат- 20 CHj, N0; Rj - CHj, CHjCHjC ; R NO, ривает использование эфиров Н; n О - 2,

нитрозокарбаминовой кислоты, которые отличают и йся тем, что, в свою очередь получают отдельной целью упрощения процесса, нитроксиль- стадией окислением сукцинимидных эфи- производные мочевины формулы ров N-Rq карбаминовой кислоты тетра| 25

Rt(CH.j)N(R2)C(0)NHR3, где ,CHj

Формула изобретения

Способ получения нитроксильных производных нитрозомочевины общей формулы

15.,, R,(CH)M{Rj)C(0)NR,R,

где Ry - 2,2,6,6-тетраметил-1-оксил -4-пиперидш1, 4-карбокси-2,2,6,6-тет- раметил-1-оксил-4-пиперидил; R - Н,

оксидомдназота. Сукцинимидные эфиры N-R)-карбаминовой кислоть также получают отдельной стадией с использованием изоцианатов, для синтеза кото-, рых используется ядовитый фосген. Вы- 30 хлоридом при мольном соотношении иит- ход на стадии не превышает 70%. Сле- роксильное производное мочевины и дует отметить, что Н-гидросукцинимид, использу(емый для получения зфиров, синтезируют с использованием метанола, метилата натрия с общим выходом, не превьппающим 49%. Таким образом, общий выход с учетом четырех стадий составляет около 23%, в то время как пред- лагаемый способ обеспечивает получение целевого продукта с общим выходом 40 восстанавливают эквивалентным количе- 30 - 32%, причем, способ осуществляет- ством перекиси водорода в водной сре- ся меньщим числом технически более де при рН 2 - 8 и температуре С - . простых стадий;..

35

R,, Rj имеют вышеназванные значения; n О - 2, подвергают взаимодействию с тетраоксидом диазота или нитрозилтетраоксид диазота, равном 1 : (2,0- 2,3) или 1 : (3,5 - 4,5) в случае нитрозилхлорида, в среде инертного растворителя в присутствии безводного ацетата натрия при О - (-50) С, при этом промежуточно образующиеся оксо. аммонийные производные нитрозомочевины осаждают сухим эфиром, а затем

Время вьтолнения операций сокращается с 33 ч в известном до 6 ч в предлагаемом способе. Кроме того, в предлагаемом способе вдвое снижен расход таких вредных соединений, как хлор- этилизоцианат и тетраоксид диазота.

Формула изобретения

Способ получения нитроксильных производных нитрозомочевины общей формулы

Rt(CH.j)N(R2)C(0)NHR3, где ,CH

хлоридом при мольном соотношении иит- роксильное производное мочевины и восстанавливают эквивалентным количе- ством перекиси водорода в водной сре- де при рН 2 - 8 и температуре С - . .

R,, Rj имеют вышеназванные значения; n О - 2, подвергают взаимодействию с тетраоксидом диазота или нитрозилхлоридом при мольном соотношении иит- роксильное производное мочевины и восстанавливают эквивалентным количе- ством перекиси водорода в водной сре- де при рН 2 - 8 и температуре С - . .

тетраоксид диазота, равном 1 : (2,0- 2,3) или 1 : (3,5 - 4,5) в случае нитрозилхлорида, в среде инертного растворителя в присутствии безводного ацетата натрия при О - (-50) С, при этом промежуточно образующиеся оксо. аммонийные производные нитрозомочевины осаждают сухим эфиром, а затем

Изобретение относится к производным мочевины, в частности к получению нитрозомочевины общей формулы (: R,(CHj NRj-C(0)-NR4R3 2,2,6,6-тетраметил-1-оксил-4-пипёри- дил; 4-карбокси-2,2,6,б-тетраметил-1- -оксил-4-пиперидил; RI Н, CHj; N0; Rj CHj, -CHjCHjCl; R « H, NO; n 0-2, которые находат применение в качестве противоопухолевых средств. Для упрощения продесса нитроксильные производные мрчевины формулы II: R,(CH)« NR C(0)-NHR5, где R,«H CHj; R, Rj указаны выше; п 0-2, обрабатывают NjO -тетраоксидом диазо- та или нитрозилхлорндом (НХ) . при мольном соотношении И: NjO (или НХ) I:(2-2,3)или 1:(3,5-4,5), в среде инертного растворителя в присутствии безводного ацетата натрия при . Промежуточно образующиеся оксоаммонййные производные нитрозомочевины осаждают сухим эфиром, затем восстанавливают эквивалентным количеством Hj QI в водной среде при рН 2-8 и О - . Способ обеспечивает сокращение времени процесса с 33 до 6 ч при вдвое меньщем расходе токсичных веществ - хлорэтилизоцианата и .,, I.табл. i Со 00 9д 41 00 со