Хлоргидраты ариламидов @ -гексаметилениминокарбоновых кислот, обладающие местоанестезирующей активностью, и ариламиды @ -гексаметилениминокарбоновых кислот в качестве промежуточных соединений для их синтеза Советский патент 1989 года по МПК C07D223/04 A61K31/55 

Изобретение относится к химии азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности к новым хлоргид- ратам арилам1 л(1В о -гексаметиленими- нокарОон1, кислот общей фор - мулы

R-CHCONH

б ™

Ri HCl

где а) , N,04,;

б),СНз;

в), К,Н;

г), Н,

д)К Н-СзН,, К, СНз,

обладающим местноанестезируюшей активностью, и к новым ариламидам с -гек- саметилениминокарбоновых кислот общей формулы

СНз R-CHCONH- R,

6

II

где а) , R,

б),CH3,

в),

г).H5, RI-ШЭ;

д)R H-C3H, К,СНз,

которые служат промежуточными соединениями для синтеза соединений общей формулы t.

Цель изобретения - повышение мес- тноанестезирующей активности в ряду производных ариламидов с -аминокарбо новых кислот, а также промежуточные продукты для синтеза производных с улучшенными свойствами.

Пример 1. Мезидид d- гекса метилениминоуксусной кислоты 11 а.

Смесь 8,2 г (0,038 моль) мезидида хлоруксусной кислоты и 11,3 г (0,114 моль) гексаметиленимина в 60 мл сухого толуола кипятят 10 ч. Осадок отфильтровывают, фильтрат промывают водой, высушивают безводным сульфатом магния и упаривают Выход 8,8 г (83%), т.пл., (из гекс на) ,

Найдено,%: С 74,45; Н 10,00; N 10,23.

C,,H,,N,0.

Вычислено,%: С 74,40; Н 9,55; N 10,21.

Пример 2. Мезидид о(-гек- саметилениминопропионовой кислоты til б .

Смесь 5,4 г (0,02 моль) мезидида V -бромпропионовой кислоты и 5,9 г (0,06 моль) гексаметиленимина кипятя 3 часа в 25 мл толуола, охлаждают, промывают водой. Растворитель упаривают. Выход 4,5 г (79,8%), т.пл. 107,5-108, (из 70%-ного спирта).

Найдено,%: С 75,17; Н 9,86; N 10,07.

С 74,96; Н 9,78;

C,,H,,N,0. Вычислено,%; N 9,71 .

Пример 3. 2,6-Ксилидид d -гексаметилениминомасляной кислоты II в .

10,81 г (0,04 моль) 2,6-кси- лидида о -броммасляной кислоты и 11,9 г (0,12 моль) гексаметиленимина кипятят в 150 мл о-ксилола 10 ч. Пос- ле охлаждения реакционную массу про- мывают водой. В остатке масло, которое при стоянии закристаллизовывает- ся. Выход 7,5 г (65,1%), т.пл. 129- 13ГС (из 80%-ного спирта). Найдено,%: С 75,11; Н 9,75;

С 74,95; И 9,78;

4. Мезидид о(-гексаN 9,80.

Вычислено,/ь

N 9,71.

Пример метилениминомасляной кислоты .

Получен аналогично примеру 3 из

11,36 г (0,04 моль) мезидида ь -броммасляной кислоты и 11,9 г (0,12 моль)

гексаметиленимина. Выход 8,6 г (71%),

т.пл. 108-1 (из 80%-ного спирта) .

Найдено,%: С 75,38; Н 9,97; N 9,32.

5

0

5

.

Вычислено,%: N 9,26.

Пример

С 75,45; Н 10,00;

с/ -гек. Мезидид саметилениминовалериановой кислоты Ilflj.

Смесь 9,55 г (0,032 моль) мезидида 0 -бромвалериановой кислоты и 6,5 г (0,066 моль) гексаметиленимина в 100 мл о-ксилола кипятят 11 ч. Реакционную массу промывают водой и упаривают досуха. Остаток - масло, которое при стоянии над петролейным эфиром закристаллизовывается. Выход 7,6 г (75%), т.пл. 120-122 С (из 70%- ного спирта).

Найдено,%: С 76,21; Н 10,15;

N 8,90.

С,,0.

С 75,90; Н 10,19; .6. Хлоргидрат мезиВычислено,%; N 8,85.

Пример дида- о(-гексаметилениминоуксусной кислоты tia.

К. раствору 8,8 г мезидида о/-гек- саметилениминоуксусной кислоты в 60 мл сухого хлороформа прибавляют

5%-ный раствор хлористого водорода в изопропиловом спирте до . Осадок отфильтровывают, промывают хлороформом. Выход 8 г (80%), т.пл, 185-18fa°C (из изопропилового спирта

Найдено,%: N 9,00; С1 11,48.

С,Н .

Вычислено,%: N 9,01; С1 11,40.

Пример 7. Хлоргидрат мезид да 0 -гексаметилениминопропионовой кислоты 16.

к раствору 2,88 г мезидида о/-гек саметилениминопропионовой кисдоты в 30 мл сухого ацетона прибавляют эфи насыщенный хлористым водородом до .рН/- 2. Реакционную смесь выдерживаю в холодильнике 1 ч. Осадок отфильтрвывают, промывают ацетоном.

Выход 2,7 г (83,3%), т.пл. 210- 220 С (из изопропанола) .

Найдено, %: С1 10,99.

С ,jHj, ClNjO.

Вычислено,%: С1 10,91.

Пример 8. Хлоргидрат 2,6- ксилидида о -гексаметилениминомасля ной кислоты iBj.

Получен аналогично примеру 7 из 4 г 2 ,6-ксилидида of-гексаметилен- иминомасляной кислоты.

Выход 3,3 г (71,1%), т.пл. 231- 233 С (из абс. спирта).

Найдено, %: С1 10,9Ь.

С ,.jO.

Вычислено,%: С1 10,91.

Пример 9. Хлоргидрат мези- дида о/-гексаметилениминомасляной кислоты ir.

Получен аналогично примеру 8 из 3 г мезидида о(-гексаметиленимино- масляной кислоты.

Выход 2,5 г (73,5%), т.пл. 232- 234 С (из абс. спирта).

Найдено,%: С1 10,44.

С,зН,,СШ,0.

Вычислено,%: С1 10,46.

Пример 10. Хлоргидрат мезидида /-гексаметилениминовалериаНОВОЙ КИСЛОТ1Ч 1д.

Получен аналогично примеру 8 из 4,3 г мезидида о -гексеметиленими- новалериановоГ; кислоты.

Выход 4 г (87%), т.пл. 188-190 С (и з абс . спирта) .

Найдено,%: С1 10,01.

CI,«H 3..C1N20.

Вычисленс, X : С 10,04.

Фармакологические исследования содинений Га-д проводят в сравнении

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

с эталонными препаратами - новокаи-.-. ном, кокаином и тримекаином.

Проводниковую анестезию исследуют с помощью двух методов: на мышах с использованием теста tail flick и на кроликах болевым методом.

В качестве критериев анестезирующей активности используют время наступления анестезии, ее глубину (изменение порога электрического или теплового раздражения) и длительность анестезии.

В опытах на мышах предлагаемые соединения 1а-д в виде растворов 2%- ной концентрации в дозе 0,05 мг/г вызывают быстро наступающую, глубокую и длительную проводниковую анестезию (табл.1). Эталонные препараты тримекаин и новокаин, в аналогичных условиях, действуют в 1,5-2 раза короче и уступают по глубине анестезирующего действия предлагаемым соединениям в 1,5-3 раза.

В опытах на кроликах предлагаемые соединения Ха-д в 1% концентрации в дозе 5 мг/кг имеют высокую активность при проводниковой анестезии (табл.1). Соединения вызывают проводниковую анестезию через 1,2-2,0 мин, глубина ее через 30 мин равна 100%, длительность анестезирующего эффекта 5-7 ч. Новокаин в этих же условиях опыта (при введении в виде 1%-ного раствора в дозе 5 мг/кг) вызывает анестезию через 9 Мин, глубина ее через 30 мин достигает 60%, длительность анестезирующего эффекта 60 мин, тримекаин в 1% концентрации вызывает анестезию через 5 мин, глубина ее через 30 мин равна 100%, длительность действия 180 мин. Таким образом, данные соединения при проводниковой анестезии превосходят эталонный препарат новокаин по началу наступления, глубине и продолжительности действия в 1,5-7 раз и действуют длительнее тримекаина в 2-2,5 раза.

Ннфильтрационная анестезия изучена с помощью двух методов, а именно на мьпаах с использованием теста tail , flick и на кроликах болевым методом.

В экспериментах на мышах предла- гаемые соединения 1а-дJв виде 2%-ных растворов в дозе 0,05 мг/г вызывают более длительную анестезию, чем.эталонные препараты тримекаин и новокаин (табл.2).

Сравнительная активность при поверхностной анестезии хлоргидратов ариламидов d. -гексаметилениминокар- боновых кислот, кокаина и тримекаина приведена в табл.3.

Опыты проведены на роговице глаза кролика по методу Ренье (8 опытов со стандартной средней для 1%-ного раствора).

Острай токсичность и местное раздражающее действие хлоргидратов ариламидов о/ -гексаметилениминокарбоно- вых кислот, кокаина, новокаина и тримекаина приведены в табл.4.

Поверхностная анестезия. Изучение способности соединений вызывать поверхностную анестезию проводят на кроликах по методу Ренье. Определяют время наступления анестезии, ее глубину (вычисляют индекс Ренье) и длительность. Анестезирующее действие вещества в растворах каждой концентрации оценивают по результатам 8 опытов.

Соединения la-д в 1%-ных раствоpax превосходят по глубине действия при поверхностной анестезии кокаин и тримекаин (табл.3). Наиболее активны при поверхностной анестезии соединения la-r (индексы Ренье их 1300). Эти соединения вызывают в 2 раза более глубокую и более длительную поверхностную анестезию, чем аналогичные растворы тримекаина и кокаина.

Таким образом, проведенные фарма- кологические исследования показали, что соединения 1а-д J обладают выраженной местноанестезирующей активностью при поверхностной, проводниковой и инфильтрационной анестезии, выгод- но отличаясь от зталонных препаратов кокаина и новокаина быстротой наступа

15287738

ления, глубиной и особенно, длительностью действия. Они превосходят по длительности действия тримекаин.

Формула изобретения

1. Хлоргидраты ариламидов J -гек саметилениминокарбоновых кислот общей формулы

СНт R-CHCONH-40 -Rj.HCl

где а) К,

б)R К,гСНз;

в) К,-Н;

г).,H5; К,СНэ;

д)R H-C3H,; К,-СНз, обладающие местноанестезирующей активностью.

2. Ариламиды «/-гексаметиленими- нокарбоновых кислот общей формулы

где а) R jsCHj;

б),CK3;

в) К,Н;

г) K,CHj;

д)R H-C3K ; R,CH3,

в качестве промежуточных соединений для синтеза их хлоргидратов.

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ, в частности ариламидов α-гексаметилениминокарбоновых кислот общей ф-лы R-HC[N-(CH₂)₆]-C(O)-NH-C=C(CH₃)-CH=CR₁-CH=C-CH₃, где а) R-H

R₁=CH₃

б) R=R₁-CH₃

в) R-C₂H₅

R₁-H

г) R-C₂H₅

R₁-CH₃

д) R- H= C₃H₇

R₁-CH₃, - промежуточных веществ для синтеза их хлоргидратов, обладающих местноанестезирующей активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых промежуточных веществ для синтеза новых более активных веществ указанного класса. Синтез промежуточных веществ ведут реакцией соответствующего мезидида хлоруксусной кислоты с гексаметиленимином в среде толуола при кипячении. Превращение полученного вещества в хлоргидрат ведут обработкой пропанольным раствором HCL до PHъ2 с последующим отделение целевого осадка. Выход, % (для хлоргидрата)

т.пл., °С (для хлоргидрата)

брутто-ф-ла (для хлоргидрата)

токсичность хлоргидрата ЛД₅₀, мг/кг

а) 83(80)

74 -75(185 - 186)

C₁₇H₂₆N₂O(C₁₇H₂₇CIN₂O)

132±5,8

б) 79,8(83,3)

107,5 - 108,5(210 - 220)

C₁₈H₂₈N₂O(C₁₈H₂₈CIN₂O)

146±4,4

в) 65,1(71,1)

129 - 131(231 - 233)

C₁₈H₂₈N₂O(C₁₈H₂₈CIN₂O)

88±3,2

г) 71(73,5)

108 - 110(232 - 234)

C₁₉H₃₀N₂O(C₁₉H₃₁CIN₂O)

140±6,5

д) 75(87)

120 - 122(188 - 190)

C₂₀H₃₂N₂O(C₂₀H₃₃CIN₂O)

150±6,8. Новые вещества обладают выраженной поверхностной, проводниковой и инфильтрационной анестезией, лучшей, чем у кокаина. 2 с.п. ф-лы, 4 табл.

Таблица 1

1528773

10 Продолжение табл.1

Опыты проведены на мышах по методу Bahrens, стандартной оптбкой средней. Опыты проведены на кроликах методу Setnicar.

Таблица 4