ГЕМИГЛУТАРАТ 3-БЕНЗИЛАМИНО-4-ОКСИ-N-БЕНЗИЛБУТАНАМИДА, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ МЕСТНО-АНЕСТЕЗИРУЮЩУЮ АКТИВНОСТЬ Советский патент 1994 года по МПК C07C235/06 A61K31/16 C07C237/04 

Изобретение относится к органической химии, а именно к новому химическому соединению гемиглутарату 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида формулы I
HOCH₂-H- проявляющему местноанестезирующую активность, которое в связи с этим может найти применение в медицине.

Целью изобретения является изыскание нового соединения в ряду солей 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида, обладающих высокой местноанестезирующей активностью.

П р и м е р 1. Гемиглутарат 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида.

Смесь 1,49 г (0,5 ммоль) 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида и 0,33 г (0,25 ммоль) глутаровой кислоты растворяют в 20 см³ этанола при легком подогревании и упаривают досуха в вакууме. Осадок на фильтре промывают серным эфиром. Выход 1,75 г (96%), т.пл.105-107^оС.

Найдено,%: C 29,4; H 7,0; N 7,8.

С₂₁H₂₆N₂O₄.

Вычислено,%: C 29,2; H 7,1; N 7,7.

ИК-спектр, см^-1: 3300, 3260, 3060, 2440, 1640, 1600, 1570, 1550.

Токсичность при однократном внутрибрюшинном, подкожном и внутривенном введениях определяли на мышах и крысах. Показатели токсичности для мышей и крыс при различных введениях соединения I, новокаина и тримекаина приведены в табл.1.

Токсичность гемиглутарата 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида (I), гемисукцината 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида (II), новокаина и тримекаина при однократном введении мышам и крысам.

Исследование биологического действия соединения I показало, что оно обладает местноанестезирующим действием.

Поверхностную (терминальную) анестезию изучали в опытах на роговице глаза кролика с использованием метода Ренье. Испытания (прикосновение к роговице с помощью волоска Фрея с силой давления 50 г/мм²) начинали с третьей минуты и в последующем через каждые 5 мин (в течение 1 ч) от момента инстилляции 1-й или 2-х (с интервалом в одну минуту) капель 5%-ного раствора (приготовленного в 0,7%-ном растворе хлорида натрия). Полная (100%-ная) анестезия в течение всего опыта выражалась числом 1300,0 (13 испытаний х 100 прикосновений).

Инфильтрационную анестезию исследовали в опытах на крысах с использованием интрадермального метода. Болевое раздражение анестезирующего участка кожи производили с интервалами в 3 с с помощью специальной иглы. За индекс анестезии принимали число 36 (6 испытаний х 6 уколов), которое соответствовало 100%-ному обезболиванию.

Спинномозговую анестезию исследовали в опытах на крысах.

При изучении местноанестезирующих свойств соединения I в качестве препаратов сравнения были взяты новокаин, тримекаин, лидокаин, дикаин. Растворы анестезирующих веществ готовили на 0,7%-ном растворе натрия хлорида. Результаты исследований статистически обрабатывали, определяли средние эффективные концентрации (ЕК₅₀), применяя метод наименьших квадратов, коэффициенты относительной активности и терапевтические индексы (ЛД₅₀/ЕК₅₀).

П р и м е р 2. Исследование поверхностной анестезии соединения I.

Результаты изучения терминального метода обезболивания соединения I приведены в табл.2. Соединение I по активности уступает дикаину, лидокаину, тримекаину. Соединение I и тримекаин в 5%-ном растворе не вызывали признаков раздражения конъюнктивы глаза, тогда как лидокаин и особенно дикаин, взятые в этой же концентрации, давали раздражающий эффект, характеризующийся гиперемией конъюнктивы век, мигательной перепонки и склеры в течение 30-300 мин.

П р и м е р 3. Исследование инфильтрационной анестезии соединения I.

Результаты изучения инфильтрационной анестезии приведены в табл.3 и 4. Установлено, что минимальной эффективной концентрацией, вызывающей обезболивающее действие, для соединения I является 0,0315%, тогда как для тримекаина 0,0625%. Данные приведены в табл.3. Соединение I по местноанестезирующей активности и широте терапевтического действия в 2,72 и 3,87 раза превосходит тримекаин (см.табл.3 и 4), в 4,25 и 2,86 раза - соединение II.

П р и м е р 4. Исследование спинно-мозговой анестезии соединения I.

Результаты изучения спинно-мозгового метода обезболивания приведены в табл. 5. Установлено, что соединение I (10 мг/кг) в 2 и 5%-ных растворах по длительности анестезии соответственно в 4,36 и 3,03 раза превосходит тримекаин, в 5,89 и 4,38 раза - новокаин.

Увеличение дозы соединения I и тримекаина до 15 мг/кг (5%-ный раствор) приводит под влиянием первого к еще более длительной анестезии и гибели 30% животных, тогда как второй (тримекаин) вызывает гибель всех подопытных животных. Повышение дозы соединения I до 20 мг/кг (5%-ный раствор) не вызывает существенного влияния на длительность анестезии, однако при этом гибель животных увеличивается до 44,4%.

Таким образом, результаты испытания заявляемого соединения I - гемиглутарата 3-бензиламино-4-окси-N-оксибензилбутана-мида - показали, что оно проявляет выраженную местноанестезирующую активность в условиях методов инфильтрационной и спинно-мозговой анестезии, превосходя по активности и широте терапевтического действия тримекаин и новокаин, а также соединение II.

Изобретение относится к амидам карбоновых кислот, в частности к гемиглутарату 3-бензиламино-4-оксо-N-бензилбутанамида, проявляющему местноанестезирующую активность. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут реакцией 3-бензиламина-4-окси-N-бензилбутанамида с глутаровой кислотой в этаноле. Выход 96%, т.пл. 105-107°С, брутто-ф-ла C₂₁H₂₆N₂O₄ . 5 табл.

Гемиглутарат 3-бензиламино-4-окси-N-бензилбутанамида формулы
HOCH₂-
проявляющий местноанестезирующую активность.