ГИДРОХЛОРИД ИЛИ ЦИТРАТ (1,2,5-ТРИМЕТИЛПИПЕРИДИЛ-4)-ДИФЕНИЛАЦЕТАТА, ОБЛАДАЮЩИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ И АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ Советский патент 1996 года по МПК C07D211/44 A61K31/445 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к новым химическим соединениям гидрохлориду или цитрату (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата общей формулы

обладающим местноанестезирующим и антиаритмическим действием.

Цель изобретения расширение ассортимента малотоксичных препаратов, обладающих высокой местноанестезирующей и антиаритмической активностью.

П р и м е р 1. Синтез (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата.

К натриевому производному, полученному при кипячении 9 г (62 ммоль) 1,2,5-триметилпиперидин-4-ола и 1,51 г (62,9 ммоль) гидрида натрия в 100 мл диоксана, прикапывают при 20^oС диоксановый раствор дифенилацетилхлорида, полученного из 9,94 г (42 ммоль) дифенилуксусной кислоты и 30,52 мл хлористого тионила. Реакционную массу кипятят 1 ч. Подкисляют разбавленной соляной кислотой (1: 1 по объему) до рН 1 2. Нейтральные продукты реакции экстрагируют эфиром. Водный слой, содержащий соли органических оснований, подщелачивают 30% -ным водным раствором КОН до рН 11 12. Органические основания экстрагируют эфиром. Сушат сульфатом магния. Остаток (10 г) после отгонки эфира хроматографируют на колонке (3,5 х 25 см) с оксидом алюминия, элюент смесь гептана с этилацетатом. Элюируют 3,0 г (22%) (1,2,5-триметилпиперидил-4) дифенилацетата, желтоватое маслообразное вещество, R_f 0,58 (Al₂O₃, этилацетат-гексан, 1: 3). Строение полученного соединения доказано спектральными данными.

ИКспектр (в KBr), см^-1: 1745 (); 2870 (N-CH₃).

Спектр ПМР (80 МГц, CDCl₃, ТМС), δ,, м.д. 0,75 (д. 5-CH₃); 1,51 (д. 2-CH₃); 2,73 (с. N-CH₃); 5,01 (с. ); (с. C₆H₅).

Масс-спектр: M⁺ 337. Вычислено для C₂₂H₂₇NO₂ М 337. В конце элюируют 2,1 г (приблизительно 23%) исходного 1,2,5-триметилпиперидин-4-ола.

П р и м е р 2. Гидрохлорид (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата (Ia).

При интенсивном перемешивании к раствору 1,2 г (3,5 ммоль) (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата в 20 мл диоксана прибавляют насыщенный раствор хлористого водорода в диоксане до прекращения выпадения осадка. Раствор декантируют, осадок промывают абсолютным эфиром (2 х 25 мл) и перекристаллизовывают из смеси ацетона со спиртом. Получают 0,9 г (68%) гидрохлорида (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата, бесцветные кристаллы, т.пл. 185 187^oC.

Найдено, C 78,24; Н 7,90; N 3,93. М⁺ 337 (М-HCl).

C₂₂H₂₇NO₂HCl.

Вычислено, С 78,34; Н 8,01; N 4,15. М 337 (М-HCl).

П р и м е р 3. Цитрат (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата (Iб).

При перемешивании к раствору 0,36 г (1,05 ммоль) (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата в 10 мл абсолютного эфира прибавляют насыщенный эфирный раствор моногидрата лимонной кислоты до прекращения выпадения осадка. Получают 0,3 г (59%) кристаллов кремового цвета соединения Iб, т.пл. 92 94^oC (из спирта с эфиром).

Найдено, С 64,18; Н 6,77; N 2,8.

C₂₂H₂₇NO₂ C₆H₈O₇.

Вычислено, С 63,88; Н 6,08; N 2,66.

Активность предлагаемых соединений при поверхностной анестезии определяли на роговице глаза кролика по методу Ренье. Проводниковую анестезию изучали на обнаруженном бедренном нерве лягушки по методу Тюрка. Активность веществ при инфильтрационной анестезии определяли на кроликах с помощью "болевого" метода В.В. Закусова в модификации Н.Т. Прянишниковой, Л.М. Деминой (1989). Антиаритмические свойства соединений изучали на модели "аконитиновой" аритмии у крыс, а анальгетические на мышах, по реакции отдергивания хвоста при воздействии на основание последнего сфокусированным пучком света (метод Флика). Острую токсичность определяли на белых мышах массой 18 22 г при внутривенном введении растворов веществ.

Результаты исследований. При изучении поверхностной анестезии гидрохлорида (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата установлено, что 1%-ный водный раствор этого соединения вызывает глубокую анестезию. Индекс Ренье (И.Р. ) 1221 ± 1,9 (см. таблицу). Начало эффекта через 1 мин после введения раствора в конъюнктивальный мешок, длительность 45 мин. Однако в этой концентрации вещество обладает сильным раздражающим действием. Уменьшение концентрации раствора до 0,1% приводит к снижению раздражающего действия и ослаблению анестезирующего эффекта. И.Р. в этой концентрации равен 587 ± 6,8, начало анестезии 3 мин, длительность 12 мин.

Изучена поверхностная анестезия цитрата (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата. Опыты показали, что 0,5%-ный водный раствор соединения имеет хорошую анестезирующую активность. И.Р. равен 965 ± 3,8, но обладает раздражающим действием средней степени. В 0,1%-ной концентрации вещество сохраняет выраженный анестезирующий эффект. И.Р. равен 770 ± 4,8, местнораздражающее действие незначительно. В данной концентрации соединение по анестезирующей активности превосходит кокаин и пиромекаин. Индексы Ренье 0,25% -ных растворов кокаина и пиромекаина равны соответственно 215 и 543.

Проводниковую анестезию изучали по методу Тюрка. Установлено, что цитрат (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетат вызывает проводниковую анестезию в концентрации 0,01% Длительность эффекта до 3 ч. По активности на этой модели соединение не уступает лидокаину.

Инфильтрационную анестезию изучали на кроликах "болевым" методом. Установлено, что соединение в дозе 10 мг/кг вызывает инфильтрационную анестезию. Глубина эффекта 60% длительность 3 ч.

Гидрохлорид и цитрат (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата обладают антиаритмической активностью. На модели аконитиновой аритмии у крыс показано, что в дозах 5 10 мг/кг вещества предупреждают развитие аконитиновой аритмии у крыс в 50% случаев. Данные по сравнению местноанестезирующего действия соединений I с соединением II представлены в табл. 1.

Суточную токсичность соединений I изучали на белых мышах при внутривенном введении. ЛД₅₀ для соединения Ia 70 мг/кг,для соединения Iб 62 мг/кг.

Таким образом, соединение I превосходит соединение II по местноанестезирующему действию. Кроме того, они обладают выраженным антиаритмическим действием. ТТТ1

Использование: в качестве веществ, обладающих местноанестезирующим и антиаритмическим действием. Сущность изобретения: продукт - гидрохлорид или цитрат (1,2,5-триметилпиперидил-4)дифенилацетата общей формулы

Ia БФ C₂₂H₂₈NO₂Cl, выход 68%, т.пл. 185 - 187^oC; Iб БФ C₂₈H₃₅NO₉, выход 59%, т. пл. 92 - 94^oC. Реагент 1:(1,2,5-триметилпиперидил-4)-дифенилацетат. Реагент 2: хлористый водород или лимонная кислота. Условия реакции: в среде органического растворителя, такого как диоксан или эфир. 1 табл.

Гидрохлорид или нитрат (1,2,5-триметилпиперидил-4)- дифенилацетата общей формулы

где

обладающие местноанестезирующим и антиаритмическим действием.