Способ получения N- (3- алкиламинопропил) -N @ - фенилмочевины или их фармакологически приемлемых солей /его варианты/ Советский патент 1987 года по МПК C07C275/28 A61K31/17 A61P9/06 

Изобретение относится к способам получения новых Ы-(3 апкиламинопро- niin)-N -фенилмочевин общей формулы

Y NH-CQ-NH-CH2 GHg CHj NHX, где Y - 2,6-диметилфенил 5 Z S-flHMe- тилфенил-5 5-хлор-2-метилфе- . НИЛ, 5-бром-2-метилфенилради

кал, Х-н-пропил-j изопропил-, н-бутилрадикап5

или их фармакологически приемлемых солей, которые обладают физиолог:нче ской активностью и могут быть исполь зованы в медицинской практике.

Целью изобретения является разработка способа получения производных фенилмочевины, которые обладают иной физиологической активностью по сравнению с соединениями, близкими . по структуре к предлагаемым.

П р и м е р 1. К-Анизилиден-М - -изопропил-153-диаминопропан.

Раствор 25 мл, К-изопропил-1 ,,3™ди- аминопропана, 20,5 г альдегид а и 100 мл толуола нагревают с обратным холодильником в колбе, снабженно водным сепаратором. Через.4 ч раствор охлаждают и экстрагируют водой. После сушки над сульфатом магния раствор упаривают досуха с получение 34,5 г Ы-анизилидена-к -изопропил-1,, 3-диаминопропана„

I ИК-поглощение (пленка) при, : 3300, 2960, 2830, 1650, 830.

Спектр ЯМР (CDC1) , 8,18 (s,,1H) 7,70 (d,2H, 1-9 Гц); 6,90 (d,2H, 9 Гц) 3,73 (s,3H), 3,66 (m,2H); 2,75 (m,3H); 1,87 (m,2H); 1,05 (с1,6Ш

1,05 (m,1H замена при дейтериза- ции) .

П р и м е р 2. Ш- СЗ (Изопропипами- но)пропил -N -(2,6-длметилфенил)-мо- .чевина,

Способ а.

Раствор 7,4 г 25,6 диметилфенилизо цианата и 50 мл дихлорметана добав- ляют к 12 г N-aнизилщ ;eн-N -изопропил-1 53-диаминопропана, растворенного в 100 мл дихлорметана. Раствор нагревают с обратным холодильником в течение получаса, затем охлаждают и экстрагируют водой, насыщенным раствором карбоната натрия После сушки над сульфатом магния дихлорметан упаривают досуха. Остаток растворяют в 100 мл этанола. Добавляют 11 г гид- роксиламин-п-толуолсульфоната и нагревают с обратным холодильником в

; .

44245.2

течение пол часа. Раствор упаривают досуха. Остаток растирают до порошка с горячим эфиром, затем растворяют , в горячем этаноле. Осадок отделяется при стоянии. После перекристаллизации из этанола получают Н-ГЗ-(изопро- пиламино)пропил N -(2,6-диметилфе- нил)мочевину5 4-метилфенилсульфонат, 10 т.пл. 152-155 с, выход 5,5 г.

Вычислено, %; С 60,66-; Н 7,64 Ы 9,65; S 7,,36.

C HgSOj Найдено, %: С 60,61; Н 7,85; N 9,70; S 7,07.

20

25

35

15

ИК (КВг),, см- : 3380, 3280, 2650- 3100, 1670, 1550.

ЯМР (DMSO), 8,18-8,68 (т,2Н,.

обмен с D,20); 7,78 (s,1H, обмен с DjO); 6,90-7,64 (m,7H); 6,48 (m,1H, обмен с ); 2,60-3,50 (га,5Н); 2,30 (s,3H); 2,17 (s,6H); 1,55-2,05 (m, 2Н); 1,19 (d,6H).

Способ b.

Раствор 73 г 2,6-диметилфенилизо- цианата и 150 мл дихлорметана добавляют к :перемешиваемому охлажденному раствору 150 г изопропил-1,3-диаминопропана в 400 мл дихлорметана. Темпе- 30 ратуру поддерживают между -5 и во время добавления. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение еще 3 ч. Смесь экстрагируют водой, затем общим количеством 500 мл 20%-ной соляной кислоты. Кислотный раствор делают основным насы- щецным раствором карбоната натрия.. Смесь экстрагируют дихлорметаном. Ди- хлорметановый раствор сушат над сульфатом магния, затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают п-толуол- сульфокислотой с получением соли. После перекристаллизации из этанола получают (изопропиламино)про- 45 -(2,6--диметилфенил)-мочевину, 4-метилфеннлсульфонат, т.пл. 152- 154°С, выход 72 г.

Вычислено, %: С 60,66; Н 7,64; N 9,65; S 7,36.

С,5 Hjj-N O C,HgS05

Найдено, %: С 60,53-, Н 7,69i N 9,45; S 7,53.

Гидpoxлop щ, т.пл. 1б2-164°С (перекристаллизовано из смеси этанол- эфир, выход 52 г из 73,6 г 2,6-диме- тилфенилизоцнаната).

Вычислено, %; С 60,08; Н 8,74; N 14,02; С1 11,83.

C,fH2f N,0 НС1

40

50

55

3

Найдено , %: С 60,02; Н 8,97; N 14,02; С1 11,83.

Фосфат, т.пл. 194-195 С (перекристаллизован из этанола, выход 4,9 г из 10,0 г свободного основания).

Вычислено, %: С 49,85 Н 7,81; N 11,63.

,

Найдено, %: С 49,48; Н 7,89; N 11,54.

П р и м е р 3. (н-Пропилами- но) -пропш1-Н -2,6-диметилфенш1 моче- вина.

Раствор 14,7 г 2,6-диметилфенил- изоцианата и 50 мл дихлорметана добавляют к перемешиваемому охлажденному раствору из 40 г К-н-пропил-1,3- -диаминопропана и 350 мл дихлорметана. Температуру поддерживают комнатной в течение 45 мин. Раствор экстрагируют водой, затем 200 мл 20%-ной соляной кислоты. Кислотный раствор делают основный при помощи насыщенного раствора карбоната натрия. Основную смесь экстрагируют дихлорме та- ном. Дихлорметановый раствор еушат над сульфатом магния, затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают п-то луолсульфокислотой с получением соли После перекристаллизации из смеси этанол - эфир получают (н-про- пиламино)-ПРОПИЛ-N -2,6-диметилфе- нил мочевину, 4-метилфенилсульфонат, т.пл. 157-159°С, выход 12 г.

Вычислено, %: С 60,66; Н 7,645 N 9,65; S 7,36.

C yH jNjO- C/rljSOg

Найдено, %: С 61,01$ Н 7,47; N 9,77; S 7,09.

П р и м е р 4. N-lЗ-(изoпpoпилaми- но)пропил -N -(2,5-диметилфенил)мо- чевина.

Раствор 14,7 г 2,5-диметш1фенил- изоцианата и 50 мл дихлорметана добавляют к перемешиваемому охлажденному раствору 35 г изопропил-1,3-диами- нопропана и 400 мл дихлорметана. Температуру поддерживают между (-)5 и время добавления. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор экстрагируют водой, затем 200 мл 15%-ной соляной кислоты (об/об). Экстракт кислоты делают основным при помощи насыщенного раствора карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор сушат сульфатом магния, затем упаривают досуха. Оста

44245

ток растворяют в эфире и насыщают хлористым водородом. Твердое вещество отделяют и перекристаллизовывают из смеси этанол - эфир с получением (изопропиламино)-пpoпил -N -(2, 5-диметилфгнил)мочевины, гидрохлорида, т.пл. 152-154 С, выход 12 г.

Вычислр-но, %: С 60,08; Н 8,74; 10 N 14,02; С1 11,83. НС1 Найдено, %: С 59,97; Н 3,77; N 14,03; С1 11,74.

П р и м е р 5. (Изопропил- 15 аминсг)-пропилJ-N -(5-хлор-2-метилфе- нил)мочевина.

Раствор 16,7 г 2-метил-6-клорфе- нилизоцианата и 50 мл дихлорметана добавляют к перемешиваемому охлажден- 20 ному раствору 35 г N-изoпpoпил-1,3- -диаминопропана и 250 мл дихлорметана. Температуру поддерживают при (-)5 - во время добавления. Перемешивание продолжают при комнатной 25 температуре в течение 20 мин. Выпавшее в осадок твердое вещество отделяют фильтрацией. Фильтрат экстрагируют водой,; затем 200 мл 15%-ной соляной кислоты (об/об) . Кислотный эк- 30 стракт делают основным- при помощи насыщенного раствора карбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый раствор сушат над сульфатом магния, затем упаривают до- 35 суха. Остаток растворяют в этаноле и насьш;ают хлористым водородом. Раствор упаривают досуха. Остаток растирают в порошок с эфиром до тех пор, пока он не отвердеет. Твердое веще- 40 ство перекристаллизовывают из смеси этанол - эфир с получением .(изо- пропиламино)-пропил -N -(5-хлор-2-ме- тилфенил)мочевины, гидрохлорида, ,т.пл. 180-183 С, выход 6,5 г.

45 1

Вычислено, %: С 52,50; Н 7,24; . N 13,12; С1 22,14. С,4 HjjNClO- НС1

Найдено, %: С 52,41;.Н 7,08 50 N 13,32; С1 21,98.

П р и м е р 6. (H-ByT}inaMH- но)-пропил -N -(2,6-диметилфенил)мочевина.

Раствор 19,4 г Ы-н-бутил-1,3-ди- 55 аминопропана, 20,5 г п-анизальдегида и 200 мл толуола кипятят с обратным холодильником в колбе, оборудованной водным сепаратбром. Через 4 ч раствор выпаривают досуха в вакууме, получая

36,5 г Н-анизипидин-Ы н-бутил-1,3- -днаминопропана.

Раствор 20,5 г 2,6-диметилфенил- изоцианата в 50 мл хлороформа медленно добавляют к раствору указанного производного анизилидена в 100 мл хлороформа. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч после, завершения добавления. Растворитель удаляют в вакууме, получая 57 г Н-З-(п-анизилиденаминопропил)- -N -2,.б-диметилфенил-М-(н-бутил)-мочевины в виде вязкой жидкости.

Смесь указанных производных мочевины, 28,7 г гидроксиламин-п-толуол- сульфоната и 200 мл диоксана кипятят с обратным холодильником в течение 15 мин. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают в порошок в кипящем эфире до тех пор, пока он не отвердеет. Твердое вещество отделяют и перекристаллизовывают из аце- тонитрила, получая 17 г Ы-(3-бутил- амино) пропил -N - (2,6-диметилфенил) - мочевины, 4-метилбензолсульфонат, т.пло 138-140°С,

Вычислено , %: С 61,44 Н 7,85 N 9,35; S 7,13.

,

SO,

Найдено, %: С 61,01; Н 7,88; N 9,20; S 7,11.

П р и м е р 7.

(Изопропиламино)пропил -N - -(2,5-диметйлфенил)мочевина (А).

Н- 3-{Изопропиламино)пропил -N - -(5-хлор-2-метилфенил)мочевина (В).

(н-Пропиламино)пропил -N - . -(2,6-диметилфенил)мочевина (С).

Названные соединения получают в результате реакции Ы-изопропил-1,3- -диаминопропана (А и В) или N-н-про- пил-1,3-диаминопропана (С) с п-аниз- альдегидом, проведенной согласно способу примера 1, с образованием N- -анизилиден-N -изопропил-1зЗ-диамино пропана (А и. В) ипи N-анизилидин- -N -Н-ПРОПШ1-1,3- дианопропана (С). Затем такое анизилидиновое соединение подвергают взаимодействию соответственно с 2,5-диметилфенилизоциа- натом (А), 5-хлор-2-метилфенилизоци- анатом (В) или 2,6-диметилфенилизо- цианатом (С) аналогично способу 2 а После выделения полученного продукта и его растворения в органическом растворителе полученный раствор обрабатывают гидроксиламин-п-толуолсульфо- натом при нагревании (при температур

кипения растворителя) с тем, чтобы одновременно осуществить снятие защитной группы и перегруппировку с образованием соответствующих продуктов

(А, В и С) в виде 4-метилфенилсуль- фоната. Если желают получить свободное основание, то 4-метилфенилсуль- фонатную соль обрабатывают 50%-ным раствором NaOH, экстрагируют хлористым метиленом, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Полученное в результате свободное основание может быть преврадцено в другую кислотную соль в результате обработки

разбавленной :кислотой такой, как хлористоводородная или фосфорная,

П р и м е р 8. Н- 3-{Бутиламино)- пропип -N т(2,6-диметилфеНИЛ)мочевина.

Названное соединение получают также реакцией 2,6-диметштфенилизоциана- та с М-н-бутил-1,3-диаминопропаном согласно способу примера 2Ь.

П р и м е р 9. Ы-ЕЗ-СИзопропиламино)пропил-К -(5-бром-2-метилфенил)- карбамид.

Следуя примеру 5, раствор 2-ме- тил-5-бромфенилизоцианата (21,1 г) и дихлорметана (50 мл) добавляют к перемешиваемому охлаждаемому раствору К-изопропил 1,3-ди аминопропана (35 г) в дихлорметане (250 мл). Во время добавления температуру выдерживают в пределах от (-)5 до . Полученную

реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 мин. Полученный твердый осадок отделяют фильтрованием. Фильтрат экстрагируют водой, затем 200 мл 15%-ной хлористоводородной кислотой (по объему на объем). Кислотный экстракт доводят до щелочной среды насыщенньпу раствором карбоната натрия, затем экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый

раствор высушивают над . сульфатом магния, затем упаривают досуха, что дает Н-3-(изопропиламино)пропил-(К - -5-бром-2-метилфенш1)карбамид в виде аморфного твердого остатка.

50

Свободный карбамидный продукт

растворяют в этаноле и насыщают хлористым водородом. Полученный раствор выпаривают досуха в вакууме. Остаток 55 растирают с эфиром до тех пор, пока он не затвердеет. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этанол - эфир, что дает (изопропил- амино)пропилJ-N (5-бром-3-метилфе7П

нил)карбамид, гидрохлорид, т.пл. 180- 2°С, выход 7,4 г.

Пример 10. Подавление аритмии при помощи соединений формулы I можно продемонстрировать на следующих опытах.

В каждом опыте собакам обоих полов вводят 35 мг/кг пентобарбитала натрия (внутривенно) для анестезии. Применяют искусственное дыхание положи- тельного давления с комнатным воздухом. Кровяное давление записывают из бедренной артерии при помощи датчика давления и осциллографа.,

Подавление фибрилляций (мерцаний) желудочка, стимулированных злектри- чеством (фибрилляторный порог, мера действия).

Фибрилляторным порогом является напряжение, при котором получают фибрилляции желудочка путем внешнего электрического -стимулятора, подаваемого на левый желудочек во время ре- поляризационной фазы миокарда. В этом тесте противоаритмическая активность соединения оценивается его способностью увеличивать фибрилляторный порог у анестезированных собак.

Фибрилляцию желудочка получают у

анестезированных собак за счет стимуляции левого желудочного эпикарда в течение 5 с с продолжительностью пульсации 3 мс при частоте 60 Гц. Стимуляцию получают, используя биполярные платиновые электроды, отстоя-; щие друг от друга на 3,5 мм, помещенные в пластиковый кожух,размером 7 х X 12 мм, который прикрепляют к. эпикарду. Цепь раздражителей передается посредством R-волны электрокардиограммы с увеличивающейся интенсивностью (вольты) с интервалами в 1 мин до тех пор, пока не произойдет фибрилляция . Животное дефибриллируют по- средством С-контртока (постоянного тока) и такая последовательность повторяется через 10 мин. Испытуемое ле- каоство вводится внутренно через 5

10 мин. Фибрилляционный порог определяется перед инъекцией и через 10 мин после инъекции каждой дозы лекарства. Увеличение порога не менее, чем ч- 75 В считается неактивным; + 75-99 В считаются граничной линией-, + 1,0-1,24 В считгиотся слабым воздействием; + 1,25-1,99 В- - умеренным; и +2,0 В или более - значительным.

8

При испытании в соответствии с указанной методикой соединения, описанные в примерах 2-6, дают умеренное или значительное увеличение порога фибрилляции при дозе 10-20 мг/кг (соединения испытаны в виде аддитивной соли кислоты). Различий в активности порога фибрилляции между този латами и гидрохлоридами соединений примера 2 не замечено. Увеличение интервала наблюдалось у соединения примера 5.

Результаты увеличения (+ стандартные отклонения) порога фибрилляции 5 для соединений примеров 2-6 при дозах 10 и 20 мг/кг приведены в табл. 1.

Т а б л и ц а 1

O

20

25

35

4 собаки при 10 мг; 2 собакам вводят дополнительно 10 мг.

Данные для соединения примера 2 40 относятся как к гидрохлориду, так и к тозилату этого соединения.

Подавление желудочной сердечной аритмии, вызванной строфантином.

Внутривенное введение строфантина приводит к аритмии желудочка. В этом опыте противоаритмическая активность соединения определяется по его способности восстанавливать нормальный

сердечный ритм у собак, которых обрабатывают строфантином и анестезируют пентобарбиталом, строфантин вводят внутривенно, анестезируют собак при .начальной дозе 50 мкг/кг, а затем до- зы увеличивают до тех пор, пока не будет вызвана аритмия желудочка (учащенные удары желудочка или желудочная тгкйкардия). Обычно достаточно общей дозы 55-60 мкг/кг для того, чтобы

вызвать аритмию. Затем вводят испытуемое соединение внутривенно через 3-5 мин по прошествии 20 мин после введения строфантина и наблюдают его влияние на аритмию. Введение лекарства прекр ащают, когда наблюдают возвращение к нормальному сердечному ритму. У не леченных собак аритмия продолжается более 45 мин.

Соединение примера 2 b виде то- зилата восстанавливает нормальный сердечный ритм у всех из 4 взятых соВосстановление нормального сердечного ритма (2 собаки)

Улучшение сердечного ритма (1 собака)

Восстановление нормального сердечного ритма

10

3,0 Восстановление синусного ритма. Соединительный ритм (улучшение)

7,5 Восстановление синусного ритма

Подавление аритмии желудочка, вызванной коронарной лигатурой (наложение лигатуры на вену).

Лигатура левой передней нисходящей коронарной, артерии в две стадии в течение 20 мин приводит к сштьной аритмии желудочка, которая начинается через 5-7 ч и длится примерно 48 ч. На третий день аритмия прекращается и возвращается нормальный ритм. Особенно сильна аритмия в первые 24 ч после наложения лигатуры. В этом опыте активность против аритмии испытуемого соединения оценивается его способностью восстанавливать нормальный сердечный ритм у коронарно лигатиро- ванных собак. На левую переднюю нисходящую коронарную артерию анестезированной собаки накладывают лигатуру в две стадии на уровне атриального

бак при дозе 7,5 + 1,7 мг/кг, а гидрохлорид восстанавливает нормальный сердечный ритм у семи собак из восьми при 6,8 ± 1,1 мг/кг. У оставшейся собаки в последней группе наблюдают . уменьшение аритмии, но ввиду отсутствия р-волны в ЭКГ, указан соединительный ритм. Однако учитывают, что эта собака получила большую, чем нормальная дозу (70 мкг/кг) строфантина.

При испытаниях соединения примеров 3-6 дают результаты, приведенные .в табл. -2.

Таблица2

То же

отростка. Животное отходит от анестезии, и испытуемое соединение вводят собаке, которая в сознании, внутривенно или орально (через желудочную трубу) через 18-24 ч после наложения лигатуры. Опытное соединение вводят до тех пор, пока не наступит восстановление нормального сердечного ритма .

При внутривенном введении примерно после 24 ч наложения лигатуры в соответствии с описанной методикой, соединение примера 2 в виде тозилата или гидрохлорида восстанавливает нормальный сердечный ритм полностью у всех из шести взятых собак, находящихся в создании, при дозе 15-20 мг/кг. Двум животным соединение вводят дополнительно так, что общая доза была больше 40 мг/кг. Хотя животное

П

смертных случаев

оказалось слабее, не наблюдалось. Соединение примера восстанавливает нормальный сердечны ритм у двух из взятых двух при дозе 10 мг/кг. Соединение примера 4 восстанавливает нормальный сердечный ритм у трех из четырех собак при дозе 14-15 мг/кг (в,б.). У четвертой собаки не наблюдалось улучшения при дозе 20 мг/кг. Соединение примера 5 восстанавливает нормальный сердечны ритм у из взятых четырех собак при дозе 8-20 мг/кг (в.м.). Соединение примера 6 восстанавливает нормальный сердечный ритм у двух из взтых двух собак при введении (в.в.) соответствии с указанной методикой

при дозе 20 мг/кг. I

При испытании в соответствии с

указанной методикой при оральном введении через примерно 24 ч после на- ложения лигатуры соединение примера 2, взятое в виде тозилата, восстановило сердечный ритм при дозе 40- 50 мг/кг у восьми из девяти собак. Хотя у нескольких животных возникла временная слабость, ни у одной из восьми собак не наблюдается серьезны

или длительных побочных эффектов. При 30 блюдают восстановление нормального

дозе 35 мг/кг у Двух из трех животных восстановлена высокая степень нормального сердечного ритма без каких-либо побочных эффектов.

При оральном введении соединения 35 примера 2 в виде гидрохлорида при единичной дозе 50 мг/кг восстанавливается нормальный сердечный ритм, но применение соединения дает общую слабость и две из восьми собак умерли. 40 той же дозе, дает нормальный сердеч- Три из взятых трех собак погибают при ный ритм у шести собак из взятых шес- единичной дозе 75 мг/кг. Однако при оральном введении соединения примера 2 в виде гвдрохлорида отдельными дозами через два часа, которые в сум- 45 Р Р дозе 25 мг/кг получают норме составляют 50 мг/кг, восстанавли- мальный сердечный ритм у двух из трех вается нормальный сердечный ритм без неблагоприятных эффектов. У одной собаки наблюдается неустановившееся

50

сердечного ритма у одной из трех собак и не наблюдают какого-либо значительного эффекта у других двух собак.

При оральном введении соединения примера 5 в виде тозилата в количестве 50 мг/кг наблюдают менее 50% нормального сердечного ритма. Гидрохло- рнд (соль), введенный орально при

ти и у пяти из шести собак этот эффект продлевается с 4 до 6,5 ч. При оральном введении соединения примесобак и значительное улучшение преобладающего нормального ритма у третьей собаки.

улучшение, и легкое (короткое) восстановление нормального сердечного ритма наблюдается .после введения дополнительной дозы 15 мг/кг. У второй собаки и при начальной дозе 25 мг/кг получают небольшое улучшение, но при дополнительной дозе 25 мг/кг получают продолжительное восстановление нормального сердечного оитма.

При оральном введении соединения примера 6 при дозе 50 мг/кг получают нормальный сердечный ритм у одной собаки, но эта доза послужила причиной 55 плохого состояния собаки.

Сравнительные данные биологической активности соединений близкой структуры представлены в табл. 3-6.

12

При испытании в соответствии с описанной методикой при оральном введении через примерно 48 ч после наложения лигатуры соединения примера

Ь

2, взятого в виде тозилата, или гидрохлорида, наблюдают восстановление нормального сердечного ритма у четырех из пяти собак при дозе 15 мкг/кг.

0 При этой дозе наблюдают значительное улучшение у одной собаки. Когда соединение примера 2 вводят в форме или тозилата, или гидрохлорида при дозе 25 мг/кг, наблюдают восстановление

5 нормального сердечного ритма у шести из семи собак. Значительное улучшение наблюдается у одной из собак при этой дозе, а восстановление нормального сердечного ритма наблюдают у живот0 ного после введения дополнительной дозы 15 мг/кг.

Тозиловая соль соединения примера 2 является предпочтительной для орального введения, а его гидрохло5 ридная соль является предпочтительной для введения при помощи инъекций.

Когда соединение примера 4 вводят орально в соответствии с описанной методикой в количестве 50 мг/кг, натой же дозе, дает нормальный сердеч- ный ритм у шести собак из взятых шес- Р дозе 25 мг/кг получают нормальный сердечный ритм у двух из трех

сердечного ритма у одной из трех собак и не наблюдают какого-либо значительного эффекта у других двух собак.

При оральном введении соединения примера 5 в виде тозилата в количестве 50 мг/кг наблюдают менее 50% нормального сердечного ритма. Гидрохло- рнд (соль), введенный орально при

той же дозе, дает нормальный сердеч- ный ритм у шести собак из взятых шес Р Р дозе 25 мг/кг получают нормальный сердечный ритм у двух из тре

ти и у пяти из шести собак этот эффект продлевается с 4 до 6,5 ч. При оральном введении соединения приметой же дозе, дает нормальный сердеч- ный ритм у шести собак из взятых шес- Р Р дозе 25 мг/кг получают нормальный сердечный ритм у двух из трех

собак и значительное улучшение преобладающего нормального ритма у третьей собаки.

При оральном введении соединения примера 6 при дозе 50 мг/кг получают нормальный сердечный ритм у одной собаки, но эта доза послужила причиной 55 плохого состояния собаки.

Сравнительные данные биологической активности соединений близкой структуры представлены в табл. 3-6.

(Изопропиламино)пропил j-N -(2-хлор-6-метил- фенют)мочевина (сравнительное)

(Изопропиламино)пропилJ-N -(5-хлор-2-метилфенил)мочевина (пример 5)

Усиление действия предлагаемого соединения, %

(Диметиламино)пропил J-N -2,6-диметилфенил- мочевина (сравнительное) 0,1+0,1. 0,75+25

(Изопропиламино)-пропил -2,6-диметилфенилмочевина1,9 + 0,4

Улучшение, обеспечиваемое предлагаемым соединением, %

Соединение

Увеличение порога. В, при дозе

10 мг/кг

Ы-(3-Изопропиламино- пропил)-м -С2,6-диме- типфенил)мочевина (предлагаемое) I N-(3-Диизопропил- амино-пропил)-н - -(2,6-диметилфенил)- мочевина (сравнительное) II

ТаблицаЗ

3,13+4

,8 + 5

280

2,9 + 3

1900

386

Т а б л и ц а б

Наличие АУ-блокады

20 мг/кг

3,1 + 0,3 (г 12)

Без АУ-блокады

4,1 + 1,1 (п 2)

У двух собак АУ-бло- када,причем у первой

СоединениеУвеличение порога. В,Наличие АУ-блокады

при дозе

10 мг/кг20 мг/кг

собаки АУ-блокада и гибель при дозе 10 мг/кг

N- З-Моно(н-бутилами- нo)пpoпшl -N -(2,6- -диметилфенил)мочевина (предлагаемое) III 2,6+0,6 4,1+1,1 Без АУ-блокады

(н-бутиламино)- пpoпил -N -(2,6-диметилфенил)мочевина. .

(сравнительное) IV 3,5 + 0,9 - У первой собаки пол(п 3)ная АУ-блокада при

дозе 10 мг/кг, гибель

при дозе 5 мг/кг (2,5 + 2,5 для двух из трех собак).

Таблицаб

Испытуемое п Доза, Эффект Длительность, Наличие соединение мг/кгмин АУ-блокады

117,1 + 1,1

15,0

16,0 БезЗЕ

.23,9

13,0

13,5 Окружающий SR

SR нормальный синусовый ритм

42,8 ± 1,5 Без АУ- блокады

20

АУ-блокада и смерть

Без АУ- блокады

Умеренная АУ- блокада

7

Результап, представленные в табл, 3, показывают что предлагаемое 5-хлор-2-метилфенильное соединение значительно повьшает порог - на А66% при дозе 10 мг/кг и на 280% при дозе 5 .20 мг/кг по сравнению с повышением порога, обеспечиваемым эталонным 2-хлор-6-метилфенильным соединением.

Результаты, представленные в табл. А, говорят о том, что для срав- нательного соединения в качестве ан- тиарит.мического агента повышение порога не достигается при дозе 10 мг/кг (оно практически близко к нулю), а

3 мг/кг, внутривенно. Применение сравнительного соединения - стандарта К-ГЗ-(ди-н-бутиламино)пропил1-2, 6-диметилфенилмочевины приводит к увеличению FT при дозе 5 мг/кг, экви валентному тому повышению, что наблю дали при использовании моно-н-бутило вого соединения при норме применения 10 мг/кг, что говорит о несколько большей активности первого соединения. Однако, в отличие от моно-н-бу- тильного соединения, в том случае, когда начальную дозу ди-н-бутипьного соединения удваивали, у одной собаки

при дозе 20 мг/кг повышение незначи- 5 наблюдалась полная блокада АУ и она

тельное. Предлагаемое соединение проявляет умеренную и ярко выраженную активность при двух значениях сравнимой дозы и процентное увеличение на 1900 и 386% соответственно при двух указанных дозах по сравнению со сравнительным соединением.

Антиаритмическую эффективность N-MOHO- и диалкш1амино-пропшт-К-2,6- -димЁтилфенилмочевин оценивают на цвух. стандартных . моделях кардиал з- ной аритмии у собак. Порог фибрилляции обеспечивает меру электрической стабильности сердца, а также позволяет определять индуцированные лекар- ством изменения (электрокардиографические изменения, пример 2) нормальной электрической активности сердца (см. пример 9). Второе испытание - Quabain индуцированная аритмия обеспечивает оценку антиаритмической активности не нормального сердца (см. пример 9). Кроме этого, в связи с природой действия Quabain на атрио- вентрикулярную проводимость, это испытание также демонстрирует потенциа лекарства в отношении осуществления блокады антриовентрикулярной проводимости (АУ-блокада) - серьезного и ограничивающего побочного эффекта, который может лимитировать клиническо использование соединения.

(н-Бyтилaминo).пpoпил -2, метилфенилмочевина (пример 6) дает значительное повышение порога фибрилляции (FT) при дозе 10 мг/кг. Повышение дозы до 20 мг/кг не приводит к

Тот же образец активностей для н-бутилового аналога используют для сравнения моноизопропилового и ди- изопропилового аналогов. (Изо- пропиламино)пропил -N -2,6-диметил- фенипмочевина (пример 2) дает значи тельное повьш1ение (2,04 + О, ЗУ) FT при дозе 10 мг/кг. Увеличение дозировки до 20 мг/кг приводит к дальне шему увеличению FT и у испытуемых 35 собак не наблюдают АУ-блокаду (п 19); Установлено, что моно-изопро пильное соединение восстанавливает FF у всех собак с токсичностью при дозе 7,1 + 1,1 мг/кг. У всех испыту емых собак не наблюдается АУ-блокады (п 11)с (Диизопропштамино)пр -2,-6-диметилфенилмочевина дае эквивалентное увеличение FT при дозах 10 и 20 мкг/кг. Диизопропильно соединение дает полную АУ-блокаду и приводит к смерти одной собаки при дозе 10 мг/кг. Полная АУ-блокада пр является у двух других собак при до зах 10-:20 мг/кг. Когда диизопропиль ное соединение испытывают против Quabain-аритмии, у одной собаки про ийходня полная АУ-блокада и она погибает при дозе 5 мг/кг, тогда как

АУ-блокаде, но, дополнительно повышает Т. Это соединение также проявляет вы- 55 успешно переносит эту сокую эффективность против Quabain- ДОзу. аритмии, обеспечивая нормальный синусовый ритм (SR) у обеих собак, на которых проводили испытание дозой

Поэтому потенциальная возможност возникновения опасной и даже фаталь ной АУ-блокады при дозировках, лежа

5

424518

3 мг/кг, внутривенно. Применение сравнительного соединения - стандарта К-ГЗ-(ди-н-бутиламино)пропил1-2, 6-диметилфенилмочевины приводит к увеличению FT при дозе 5 мг/кг, эквивалентному тому повышению, что наблюдали при использовании моно-н-бутило- вого соединения при норме применения 10 мг/кг, что говорит о несколько большей активности первого соединения. Однако, в отличие от моно-н-бу- тильного соединения, в том случае, когда начальную дозу ди-н-бутипьного соединения удваивали, у одной собаки

5 наблюдалась полная блокада АУ и она

0

5

0

гп

погибла. Способность ди-н-бутил.ового аналога давать полную АУ-блокаду дополнительно подтверждена данными Quabain, При дозе 3 мг/кг SR (100%) восстанавливалась у одной собаки в течение лишь 20 мин. При несколько более высокой дозе (3,5 мг/кг) у одной собаки наблюдалась полная АУ-блокада перед полным восстановлением SP.

Тот же образец активностей для н-бутилового аналога используют для сравнения моноизопропилового и ди- изопропилового аналогов. (Изо- пропиламино)пропил -N -2,6-диметил- фенипмочевина (пример 2) дает значительное повьш1ение (2,04 + О, ЗУ) FT при дозе 10 мг/кг. Увеличение дозировки до 20 мг/кг приводит к дальнейшему увеличению FT и у испытуемых 35 собак не наблюдают АУ-блокаду (п 19); Установлено, что моно-изопро- пильное соединение восстанавливает FF у всех собак с токсичностью при дозе 7,1 + 1,1 мг/кг. У всех испытуемых собак не наблюдается АУ-блокады (п 11)с (Диизопропштамино)про- -2,-6-диметилфенилмочевина дает эквивалентное увеличение FT при дозах 10 и 20 мкг/кг. Диизопропильное соединение дает полную АУ-блокаду и приводит к смерти одной собаки при дозе 10 мг/кг. Полная АУ-блокада проявляется у двух других собак при дозах 10-:20 мг/кг. Когда диизопропиль- ное соединение испытывают против Quabain-аритмии, у одной собаки про- ийходня полная АУ-блокада и она погибает при дозе 5 мг/кг, тогда как

0

45

55 успешно переносит эту ДОзу.

успешно переносит эту Озу.

Поэтому потенциальная возможность возникновения опасной и даже фатальной АУ-блокады при дозировках, лежаfO

15

щих в терапевтическом интервале значений, должна препятствовать клиническому использованию диалкиламино- пропильных замещенных аналогов, тогда как предлагаемые моноалкипамино- пропильные соединения не обладают таким опасным свойством.

Полученные результаты представле ны в табл. 5 и 6. Формула изобретения

1.Способ получения К-(3-алкил- aминoпpoпил)-N-фeнилмoчeвины общей . формулы

Y-NH-CO-NH-CH СН jCH -ШХ, где Y 2,6-диметилфенип, 2,5-диме- тилфенил, 5-хлор-2-метилфе- нил, 5-бром-2-метилфенил} X - н-пропил, изопропил, н-бутил, или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что замещенньй фенилизоцианат общей формулы

,

где Y имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с диамино- пропаном общей формулы

H N-CHjCHjCH HNX, где X имеет указанные значения, в среде органического растворителя при температуре (-5)-(+24)С с после- 30 дующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.

2.Способ получения Ы-(3-алкипами20

25

Y-NH-CO-NH-CHjCHjCHjNHX, . где Y - 2,6-диметилфенил, 2,5-диме- тилфенил, 5-хлор-2-метилфе- нил, 5-бром-2-метилфенил, X - н-пррпил,- изопропил, н-бути или фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что замещенный фенилизоцианат общей формулы

,

где Y имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с замещен ным диаминопропаном, общей формулы

Z-Tffi-CH CH CHj-NHX, где X имеет указанные значения,

Z - защитная группа, с получением соединений общей формул

Y-NH-CO-NH-CH CH CH NHZ, X

где Y, X, Z имеют указанные значения с последующим одновременным снятием защиты и перегруппировкой в среде ор ганического растворителя при температуре кипения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.

Приоритет по признакам:

03. 07.78 при Y - 2,6-диметилфенил-, 2,5-диметилфенил-, 5-хлор-2-метилфег нил X - н-пропил, изопропил, н-бу- тилрадикал)

21.05.79 при Y - 5-бром-2-метилнопропнл)-к -фенилмочевины общей фор-35 фенил, X - пр опил, изопропил, н-бу- мулытилрадикал.

Редактор Н.Егорова Заказ 4839/58

Составитель М.Меркулова

Техред И.Попович Корректор А.Обручар

Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

O

5

0

0

5

Y-NH-CO-NH-CHjCHjCHjNHX, . где Y - 2,6-диметилфенил, 2,5-диме- тилфенил, 5-хлор-2-метилфе- нил, 5-бром-2-метилфенил, X - н-пррпил,- изопропил, н-бутил, или фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что замещенный фенилизоцианат общей формулы

,

где Y имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с замещенным диаминопропаном, общей формулы

Z-Tffi-CH CH CHj-NHX, где X имеет указанные значения,

Z - защитная группа, с получением соединений общей формулы

Y-NH-CO-NH-CH CH CH NHZ, X

где Y, X, Z имеют указанные значения, с последующим одновременным снятием защиты и перегруппировкой в среде органического растворителя при температуре кипения и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармакологически приемлемых солей.

Приоритет по признакам:

03. 07.78 при Y - 2,6-диметилфенил-, 2,5-диметилфенил-, 5-хлор-2-метилфег- нил X - н-пропил, изопропил, н-бу- тилрадикал)

21.05.79 при Y - 5-бром-2-метил

Изобретение касается замещенных мочевин, в частности получения N -(1- -алкиламинопропил)-Ы -фенилмочевины . (ФМ) общей формулы: Y-NH-C(0)-NH-CHj -CHj-NHX, где Y - 2,6-диметил- фенил, 2,5-диметш1фенил, 5-хлор-2- -метилфеннп, 5-бром-2-метипфенил, X - пропил, изопропип, н-бутип, или юс фармакологически приемлемых солей, которые обладают способностью влиять на сердечный ритм, что позволяет использовать их в медицине как антиаритмические средства. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Получение ФМ ведут двумя вариантами: а) из замещенного фенилизо- цианата и диаминопропана в среде органического растворителя при (-5)- (+24)с, б) из замещенного фенилизо- цианата и защищенного диаминопропана с последующим одновременным снятием защитной группы и перегруппировкой в среде органического растворителя при кипении. Вьщеление ФМ ведут либо в свободном виде, либо в виде соли. Испытания ФМ показывают, что они проявляют не характерную для аналогов антиаритмическую активность, вызванную строфантином. 2 с.п. ф-лы,6 табл. СО с оо ;ik 4;ib fc 4i СП CN