Способ получения (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами Советский патент 1987 года по МПК C07D487/04 A61K31/517 A61K31/519 A61P7/02 A61P9/04 A61P35/04 

1

Изобретение относится к способу получения новьгх замещенных 1,,5- -тетрагидроимидазо 2,1-bJ хиназолинов обладающих ингибирующими фосфодиэсте разу свойствами, а также инотропной и ингибирующей метастазирование активностями.

Цель изобретения - синтез новых соединений в ряду имидазохиназоли- нов, обладающих новой совокупностью биологических свойств, позволяющих использовать их в медицине.

Пример 1 (N-циклoгeк- cил-N-мeтилбyтиpaмид)-oкcи 2-aминo- бeнзил) -глицинат о

К раствору Ы-циклогексил-Н-метил- -4-(3-формил-4-нитpoфeнил)-oкcибyтиp . амида (25 ммоль), гидрохлорида гли- цинэтилового эфира (6,95 г, 50 ммоль и молекулярных сит с диаметром пор 3 А (5,0 г) в метаноле (75 мм) шприцем добавляют глицинэтиловый эфир ( 20J6 г, 200 ммоль). После перемешивания раствора в течение 5 мин при комнатной температуре одной порцией добавляют цианборгидрид натрия (0,95 г, 15 ммоль). Затем реакционную массу перемешивают еще при комнатной температуре 3-4 ч. Затем реакционный раствор фильтруют для удаления выпавших твердых; веществ и молекулярных сит, после чего упари-. вают метанол. Остаток растворяют в этилацетате (300 мл) и промывают 2 к. раствором гидроокиси натрия (2 х X 100 мл) в рассоле (2 х 100 мл). Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают с получением густого сиропа. Из-за неустойчивости масла к перегонке этш1-Н-(7-Ы-цикло- гексил-Ы-метилбутирамид)-окси-2-ами- нобензил)-глицинат непосредственно используют на следующей стадии реакции.

1

Аналогичным образом, но используя соответствующий алкиловый эфир а-ами- нокислоты и алкиламид, вместо вышеуказанных реагентов, к альдег:идной или кетонной функции соединений, получен- ных в соответствии с методами получения 4 и 6 соответственно, присоединяют группу эфира а-аминокислоты.

Пример 2. Получение КзН-ди- замещенного 4-(2-оксо-1,2,3,5-тетра- гидроимидазо 2,1-ЪЗ хиназолин-7-ил)- -оксибутирамида и родственных соединений.

, -

gQ349700 2

Густой сиропный остаток по примеру 1 растворяют вабс. этаноле (100мл) и гидрируют на 10%-ном палладии на угле (1,0 г) до завершения поглощения

водорода (приблизительно через 4 ч). Затем отфильтровывают катализатор сквозь подушку из Celite и последнюю затем промывают начисто абс. метано Q лом (50 мл),

Собранные фильтраты, полученные на предыдущей стадии обрабатывают бромцианом (3,20 г, 30 ммоль), а полученный раствор нагревают 16 ч при

15 температуре дефлегмации. После охлаждения удаляют этанол, а остаток растворяют в эта коле (100 мл) и обрабатывают 6 н. гидроокисью натрия (5 мл, 30 ммоль) и перемешивают 2 ч

2Q при комнатной температуре. Продуктj выпадающий из этой смеси, представляет собой порошок беловатого до рыжевато-коричневого цвета. Порошок д,ополнительно очищают фильтрацией и

25 промывкой водой, после чего его высушивают и получают Н-циклогексил-Ы-1- -метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро- имидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)-окси- бутирамид с т, пл, 243-244 С.

2Q Аналогичным образом, но используя соответствующее соединение вместо этил-N- (7-(М-циклогексил-Ы-метилбу- тирамид-4-ил)окси-2-аминобензш1)ме- тилЗ глицината получают следующие со- едИ-Цения формулы I:

К-Циклогексил-Ы-(2-оксиэтш1)-4-(2- оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо ,1- ЬЗхиназолин-7-Ш1)оксибутирамид, т. пл. 185-186°С;

N -Циклогексилметил-Ы(2-оксиэтш1)- -4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимида- 30 2,1-Ъ xинaзoлин-7-ил)oкcибyтиp- aмид ;

Н-Фенил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-bЗxинaзoлин- -7-ил)oкcибyтиpaмид, т. пл. 223-224 С; Ы-Циклогексилметил-М-(2-оксиэтил)- -4-(2-оксо-5-метил-1,2,3,5-тетрагид- роимидазо 2, -Ъ хиназолин-7-ш1)окси- бутирамид;

Ы-Фенил-Ы-метил-4-(2-оксо-3-метш1- -152,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь - хиназолин-7-ил)оксибутирамид; М-Пиклогексил-Ы-(2-оксиэтил)-4-(2- -оксо-6-хлор-1,2,3,5-тетрагидроими- дазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ил)оксибутир- амид;

М-Циклогексил-Ы-(2-морфолинилэтш1)- -4-(2-оксо-1 2,,3 ,5-тетрагидроимида40

45

55

/ ,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл, 115-117°С;

К-Циклогексил-Н-п-бутил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 170-172°С;

Н-Циклогептил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 226 -

N-Циклoгeкcил-N-(2-метоксиэтил)-4- -(2-ОКСО-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 186-18;7 С;

Н-Циклогексил-М-(2-оксиэтил)-4-(2- -оксо-б-метркси-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1 ъ хиназолин-7-ил) окси- бутирамид;

М-Циклогексилметил-Ы-(2-оксиэтил)- -4-(2-оксо-3-метил-6-хлор-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин- -7-ил)-оксибутирамид; Ы-Циклогексилбутш -Ы-(2-оксиэтил)-4- -(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид; Ы-Циклогексил-Ы-(2-оксиэтил)-4-(2- -оксо-6-метил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-У-ил)оксибутирамид;

N-Циклогексил-N-(6-oкcигeкcшI)-4-(2- -oкco- 1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1- -Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид; К-Циклогексш1-Н-метил-4-(2-ОКСО-6оксибутирамид, т. пл. 217-218°С; Ы-Циклооктил-Ы-кети.п-4- (2-оксо-1,2, 3,5-тетраг1адроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 234 - 235°С;

К-Циклопентил-Н-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 262 - 10 263°С;

N-Циклoпeнт uI-N-(2-оксиэтил)-4-(2- -оксо-6-хлор-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

15 К-Циклопентш1метил-Ы-(2-оксиэтш1)-4- - (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид; N-Циклoгeкcил-N-эти.тI-4-(2-oкco-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-ь хиназо20 лин-7 Ш1)-оксибутирамид, т.пл. 220- 22ГС;

М-Циклогексш1-К-изопропил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ - хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл.

25 244-246°С;

N-Meтилпипepaзйнил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин- -7-шт)оксибутирамид; Тетрагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2,

30 3,5-тетрагидроимидазо.2, l-b хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 203- 204°С;

Тетрагидроизохннолинил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь р- 1 ,/i.,- ,- -lClpcll M.J,JJ JMJvurVJ, L I и 1

-хлор-1,2,3,5-тетрагидроимидаэо12,1- ,, ,хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл.

-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид; Н-Бензил-К-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин- -7-ил)оксибутирамид, т.пл. 232-234 С;

|216-218 С; |Лндолинил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-bj хиназолин-7-ил) - оксибутирамид, т.пл. 264-266°С;

К,К-Дибензш1-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетра- :(+)декагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2, гидроимидазо 2,1 -bJ хиназолин-7-Ш1) -3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ь хиназоОТГОмКлГТМГОГиПЛТТТ ГТ П1Qil- 1Qfl (

лин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 218-

220°С;

232

оксибутирамид, т.пл. 194-196 С; Ы,Ы-Дициклогексил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин- , ы-Дифенилметнл-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2 -7-ил)оксибутирамид, т.пл. 242-244 С; з,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- Морфолинил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)- оксибутирамид, т.пл. 288-290 С; Ы-Циклогексилбутил-Ы-(2-оксиэтш1)-4- -(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

Пиперидинил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)- оксибутирамид, т.пл. 276-278°С; 11ирролщ1,инил-4-( 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ъ хиназолин-7-ш1) оксибутирамид, т.пл. 278-280 С;

If

Пергексиленил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 234°С;

N-Циклoгeкcил-N-мeтIiл-4-(2-oкco-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2 1-Ь хиназо- 50 лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 256 - 258°С;

Ы-Циклогексил-КТ-метил-4- ( 2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-8-ил)оксибутирам1зд, т.пл. 113 - 114°С;

Ы-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2, 3 5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-9-ил)оксибутирамид, т.пл. 110 - 111°С;

оксибутирамид, т. пл. 217-218°С; Ы-Циклооктил-Ы-кети.п-4- (2-оксо-1,2, 3,5-тетраг1адроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 234 - 235°С;

К-Циклопентил-Н-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 262 - 263°С;

N-Циклoпeнт uI-N-(2-оксиэтил)-4-(2- -оксо-6-хлор-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид;

К-Циклопентш1метил-Ы-(2-оксиэтш1)-4- - (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид; N-Циклoгeкcил-N-эти.тI-4-(2-oкco-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-ь хиназолин-7 Ш1)-оксибутирамид, т.пл. 220- 22ГС;

М-Циклогексш1-К-изопропил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ - хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл.

244-246°С;

N-Meтилпипepaзйнил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин- -7-шт)оксибутирамид; Тетрагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2,

3,5-тетрагидроимидазо.2, l-b хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 203- 204°С;

Тетрагидроизохннолинил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь - 1 ,/i.,- ,- -lClpcll M.J,JJ JMJvurVJ, L I и 1

,хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл.

|216-218 С; |Лндолинил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-bj хиназолин-7-ил) - оксибутирамид, т.пл. 264-266°С;

:(+)декагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2 3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ь хиназо:(+)декагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2 3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ь хиназо -

лин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 218-

220°С;

ы-Дифенилметнл-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2 з,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо-

232

ы-Дифенилметнл-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2 з,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо-

лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 234°С;

N-Циклoгeкcил-N-мeтIiл-4-(2-oкco-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2 1-Ь хиназо- 0 лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 256 - 258°С;

Ы-Циклогексил-КТ-метил-4- ( 2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-8-ил)оксибутирам1зд, т.пл. 113 - 114°С;

Ы-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2, 3 5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-9-ил)оксибутирамид, т.пл. 110 - 111°С;

Н-Циклогексил-Н-метил-7- (2-оксо-1,2,, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназо- лин-7-ил)оксигептанамид, т.пл - (l50°C;

Ы-Циклогексил-Н-метил-2-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксиацетамид5 т.пл, 237-239°С;

Ы-Циклогексил-К-метил--5(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксипентанамид,т.пл. 206-208°С;

Н-Циклогексил-Н-метил-6-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо хиназо- лин-7-ил)оксигексанакшд5 т.пл, 208- 209°С.

Пример З.К раствору N-цик- логексил-М-метил-4-(3-формил 4-нитро фенил)-оксибутирамида (25 ммоль),гид рохлорида метилового эфира 1)-серина (7,О г, 50 ммоль) и молекулярных сит с диаметром пор ЗА (5,0 г) в метаноле (75 мл) добавляют метиловый эфир D-серина (20,6 г, 200 ммоль). После перемешивания раствора в течение 5 ми при комнатной температуре одной порцией добавляют цианборгидрид натрия (0,95 г, 15 ммоль). Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3--4 ч. Затем реакционньй раствор фильтруют в целях удаления выпавших твердых веществ и молекулярных сит, после чего удаляют метанол упариванием,, Получен ный остаток растворяют в этилацетате (300 мл) и промывают 2 н. раствором едкого натра (2 х 100 мл) в рассоле (2 X 100 мл). Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают с получением густого сиропа. Последний растворяют в абСо этаноле (100 мл) и гидрируют на 10%-ном палладии на угле (1,0 г) до завершения поглощения водорода (примерно через 4 ч). Катализатор удаляют фильтрацией сквозь подушку из Celite,после чего последнюю промывают начисто с помощью абс. этанола (50 мл). Собранные фильтраты, полученные в соответствии с предыдущим абзацем, обрабатывают бромцианом (3,20 г, 30 ммоль), а полученный в результате раствор нагревают 16 ч при температуре дефлегмации. После охлаждения удаляют этанол, а остаток растворяют в этаноле (100 мл) и обрабатывают 6 н. раствором едкого натра (5 мл, 30 ммоль),после чего его перемешивают 2 ч при комнатной температу

10

15

25

30

20 35349700

ре. Из этой смеси осаждают продукт и повторно очищают его путем фильтрации и промывки водой и высушивают с п получением Ы-циклогексил-К-метил-4- -(2-оксо-3-В-оксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2j1-Ь хиназолин-7-ил)- -оксибутирамида с т.пл, 218-219 С. Аналогичным образом, но заменяя метршовый эфир D-серина другими соот- . ветствуюш 1ми оптически активными эфи рами аминокарбоновых кислот, можно получить оптические изомеры формулы I: Н-Пиклогексил-М-метил-4-(2-оксо-3- -Ь-оксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-bJ хиназолин-7-ил)окск- бутирамид, т„ пл, 219-220°С; К-Циклогексил-Ы-ме.(2-оксо-3- -L-метил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 119-120°С;

К-Циклогексил-Н-мг.тил-4- (2-оксо-З- -В-метил-15 2,3,5-тетрагидроимидазо 2, Т-Ь хиназоли 1-7-ил) оксибутирамид 5 т.пл. 120-121°С;

Н-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-3- -D-этил-1,2,35 5-тетрагидр оимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 185-186 С;

N-Циклoгeкcил-N-мeтил-4-(2-оксо-З- -L-этил-15 2 J 3,5-те:трагидрои1 идазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т, пл. 184-185°С;

Н-Циклогексил-К-ме;тил-4-(2-оксо-3- -D-(1-оксиэтил)-1J 2,3,5-тетрагидроимидазо 2, 1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т, пл. 211-212°С; К-Циклогексил-К-метил-4-(2-оксо-3- -L- (1 -оксиэтил) -1,, 2,3,5-тетрагидро- И14идазо 2,1-ь хиназолин-7-ил) оксибутирамид, т.пл„ 210-211 С; Н-Циклогексил-М-метил-4-(2-оксо-3- -D-изопропил-1,2,3,5-тетрагидроими- ,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т, пл. 178-179°С; М- Циклогексил-К-метил-4-(2-оксо-3- -Ь-изопролил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2 5 1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 176-177 С; Н-Циклогексил-К-метил-4-(2-оксо-З- -D-бензил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 228-229°С;

К-Пиклогексил -М-метил-4-(2-оксо-3- gc -Ь-бензил-1 ,2,355--тетрагидроимидазо f2,1-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 228-229°С;

N-Циклoгeкcил-N-мeтил-4-(2-oкco-3- -D-фенил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо

40

45

50

2,1-ЬЗхиназолин-7-ил)оксибутирамид т.пл. 201-202°С;

Ы-Циклогексил-К-метил-4-(2-оксо-3- -L-фенил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-bj хиназолин-7-ил)оксибутирамид т.пл. 201-202°С;

N-Циклoгeкcил-N-мeтил-4-(2-oкco-3- -D-ацетоксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ь хиназолин-7-Ш1) окси- бутирамид;

Н-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-3- -Ъ-ацетоксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, 1-Ь хиназолин-7-ил)окси- бутирамид;

Н-Циклогексш1-К-метил-4-(2-оксо-З- -В-карбамоилметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)окси- бутирамид;

Н-Циклогексил-Ы-метш1-4-(2-оксо-3- -L-карбамоилметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-ЬЗхиназолин-7-ш1)окси- бутирамид.

Пример 4. Получение N-цикло гексил-Ы-{ацетоксиэтил)-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида и его аналогов осуществляют следующим образом.

Аналогичным образом, но используя соответствующее N-oкcиaлкшloвoe соединение по примеру 2 вместо N-цикло- гексил-Ы-(ацетоксиэтил)-4-(2-окс-о- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида, все N-оксиалкилзамещенные соединения превращают в соответствующие ацилаты: N-циклoгeкcил-N-(aцeтoкcиэтил)-4-(2- -oкco-1 ,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1- -Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. ТбЧ-Тбб С;

Н-Циклогексил-К-(изопропионилокси- этил)-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 154-155 С; Ы-Циклогексил-Ы-(бутирилоксиэтйл)-4- .-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 152-153 С;

N-Циклoпeнтил-N-(бeнзoилoкcиэтил)-4- -(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 94-95°С.

Пример 5. К раствору этилового эфира (3,2 г, 10 ммоль) и бромистого тетра-Ы-бутиламмония (6,44 г 20 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляют водный КОН (1,5 в 5 мл ) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляют молекулярные сита (3 А, 25 г), после чего смеси дают стоять 3 сут. Затем добавляют Н-метилциклогексиламин

(2,6 мл, 20 ммоль) и бис-(о-нитрофе- нил)фенилфосфонат (10 г, 25 ммоль) и встряхивают смесь 24 ч. Смесь затем отфильтровывают через Celite, а даФ

упаривают под высоким вакуумом. Остаток растирают с 5%-ной гидроокисью аммония и этанолом (1:1) с получением осадка, который собирают фильтрацией, промьшают этанолом и высушивают, получая таким образом N-цикло- гексил-Н-мётил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2, НЬ хиназолин- -7-ил)оксибутирамид с т.пл. 243 244°С.

Пример 6. Соединения формулы I, где R - водород, переводят в

таковые, где Rj. C -Cg-алкил, бензил или окси-низший алкил, следующим образом.

к раствору Ы-циклогексил-Ы-метил- -4-(2-оксо-1,2 j 3,5-тетрагидроимидазо {2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамиде в сухом ДМФ добавляют гидрид натрия (1,05 эквивалента). Смесь перемешивают 30 мин при 60°С с получением однородного раствора. Затем шприцем впрыскивают 1-бромбутан (1,1 экви-; валента), после чего смесь перемешивают 2ч при 60 С. Затем упаривают

растворитель, а остаток растворяют в этилацетате и промывают насьш;енным рассолом, высушивают и отфильтровывают. После упаривания растворителя получают Ы-циклогексил-Ы-метил-4-(1-бутил-2-оксо-1,2,3,5-тетрагидрои 1и- ,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид.

Пример 7. Превращение свободного основания в соль.

Двухкратный стехиометрический избыток 3%-ного хлористого водорода в метаноле добавляют к раствору 1,0 г N-циклoгeкcил-N-мeтил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазс 2,1-Ь хиназоЛИН-7-Ш1)оксибутирамида в 20 мл метанола. Затем до завершения осаждения добавляют диэтиловый эфир. Полученный продукт отфильтровьшают, промывают эфиром, высуишвают воздухом и

перекристаллизовывают с получением гидрохлорида Ы-циклогексил-Н-метил- -4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида с т.пл. 232-234°С. .

Аналогичным образом все соединения формулы I в виде свободного основания можно превратить в соответствующую соль с кислотой путем обработки хлористым водородом или другой из вышеперечисленных кислот, образующих фармакологически приемле1чые соли

Пример 8. Превращение соли в свободное основание.

1,0 г гидрохлорида N-циклогексил- -N-мeтил-4-(2-oкco-1,2,3,5-тетрагид- роимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)окси- бутирамида, взвешенного в 50 мл эфира, перемешивают с двухкратным сте- хиометрическим избытком разбавленного водного раствора карбоната к алия до полного растворения соли. Затем ,полученный органический слбй отделяют, два раза промывают водой, высу- шивают сульфатом магния и выпаривают с получением Н-циклогексил-Г -метил-4 -(2-ОКСО-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида в виде свободного основания.

Пример 9. Непосредственная взаимозамена солей с кислотами.

1,0 г Ы,К-дибензил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамидацетата растворяют в 50 мл воды, содержащей стехиометрический эквивалент серной кислоты, и полученньй раствор выпаривают досуха. Затем полученный продукт взвешивают в этаноле и фильтруют, высушивают воздухом и перекристаллизовывают из метанола/ацетона с получением .N,N-ди- бензил-4-(2-оксо-1,2,3,5 тетрагидро- имидазо 2,1-bJ хиназолин-7-ил)окси- бyтиpa шдcyльфaтa.

Пример 10. Предлагаемые соединения - свободные основания или фармакологически совместимые соли с кислотой - можно вводить оральным путем в виде таблеток. Хотя количественная доля действующего начала в любом случае может составлять 5-90% препарата, она предпочтительно должна обеспечить введение в организм 20-100 мг действующего начала на таблетку. Ниже приведена типичная формулировка таблеток, в которой дейст- вуюш;им началом является N-циклогек- с1г11-Н-метил-4- (2-оксо-1,2,3,5-тетра- пэдроимидазо 2,1-h хиназолин-7-ил) оксибутирамид. Она, однако, может быть использована и для образования

таблеток из любого другого соединения, представленного формулой I:

Компоненты

Действующее начало

Крахмал кукурузный

Лактоза, высущен- ная распылением. Стеарат магния

Количество на таблетку, мг

25 20

153 2

Вьшеука занные компоненты хорошо смешиваются и прессуются в таблетки

с насечкой.

Пример 11. Другой тип препарата для орального введения представляют собой желатиновые капсюлы с твердой оболочкой, которые заполняют порошком, содержащим действующее начало в желаемом количестве.Используя действующее начало по приме- ру 6, соли с кислотами или другое соединение по формуле I с применением нижеуказанных ингредиентов можно получить желатиновые капсюлы с твер- дои оболочкой:

5

Компоненты

Действующее начало

Лактоза, высушенная распьшением Стеарат магния

Количество на таблетку, мг

100

148

2

5

0

Вьш1еуказанные компоненты хорошо смешиваются и заполняются в желатиновые капсюлы с твердой оболочкой,

Пример 12. В целях орального введения предлагаемые соединения можно еще препаратировать в виде суспензий. Для приготовления подобных суспензий можно использовать любое соединение формулы I либо в свободном виде, либо в виде соли с кислотой. Суспензия для орального введения имеет, например, следующий состав:

Компоненты Действующее начало, г

Фумаровая кислота, г

0,1 0,5

II

Хлорид натрия, г 2,0 Метил парааминобен- Эойная кислота, г 0,1 Са;хар гранулированный, г25,5 Сорбитол (70%-ный раствор), г12,85 Вигам К, г1,0 Ароматизирующее вещество, мл 0,035 Красители, мл 0,5 Вода дистиллированная до, мл 100 Пример 13. Острое и замедленное токсичное действие N-цикло- гексил-К-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-те рагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил оксибутирамида,

Для исследования токсичности использовали три группы, состоявшие каждая из трех мышей-самцев (Sim (ICR)) весом ок, 20-24 г. Мышам внутрибрюшинно вводили N-циклогек- сил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетра гидроимидазо 2,1 Ь хиназолин-7-ил) оксибутирамид в виде водной суспензии (в полисорбате 80 /poly sorba- te 80/) , Определяли острое и замедленное летальное действие соединения на мышей:

мг/кг

Летальность

0/3 0/3 0/3

Полученные результаты показывают, что Н-циклогексил-К-метил-4-(2- -оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо , - -Ъ хиназолин-7-ил)оксибутирамида при внутрибрюшинном введении составляет 1500 мг/кг. При оральном введении испытуемого соединения в виде водной суспензии (в полисорбате 80) были получены нижеследующие результаты:

Доза, мг/кг

Летальность

15000/3

10000/3

5000/3

(орально) N-циклoгeкcил-N- -метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро- имидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида тоже составляет 1500 мг/кг. Пример 14. Активность фосфодиэстеразы циклического АМФ и ин49700 2

гибнровавие агглютинации тромбоцитов определяли следующим образом.

Испытание на ингибирование активности фосфодиэстеразы циклического АМФ.

Ингибирование активности фосфодиэстеразы циклического АМФ предлагаемыми соединениями определяли по 1Q методу авторов Фильбэрна и Карна с использованием 1 микромолярного количества циклического АМФ в качестве субстрата. Фосфодиэстеразу циклического АМФ человеческих тромбоцитов по- 15 лучапи от человеческих доноров. Полученные тромбоциты изолировали и промывали центрифугированием, причем разрывались мембраны в результате замораживания с последующим оттаива- 2Q нием и гипотоническим лизисом, после чего растворимый энзим выделяли путем высокоскоростного центрифугирования. Энзим хранили в определенных порциях при температуре -20 С, 25 Агглютинация тромбоцитов.

Кровь собирали в звакуированные трубки, содержавшие цитрат натрия (30 ммоль). После центрифугирования собирали плазму, богатую тромбоцита- 30 ми. После агглютинации осуществляли нефелометрический способ, описанньш автором Борном.

Результаты испытания на ингибирование фосфодиэстеразы циклического АМФ (относительно теофиллина) приве35

дены в табл. 1.

В ней сведены значения 1C

50

для

с фосфодиэстеразы человеческих тром- - боцитов и значения IC,, для фосфоди40 эстеразы крысиного сердца.

Пример 15. Инотропная активность предлагаемых соединений.

Помесных собак анестезируют внутривенным введением 35 мг/кг пентобар45 битала натрия с прибавлением в случае необходимости нужных веществ. Кровяное давление измеряют с помощью датчика давления по Статхаму (Statham) при помощи канюли, введенной через

5Q бедренную артерию в брюшную аорту. Число ударов сердца измеряют с помощью кардиотахометра электрокардиограммы с электродами из свинца-11. Сокращающее усилие правого желудочка

.gg измеряют с помощью тензодатчика по Вольтону-Броди (Walton-Broddie),сшитого с правым желудочком с последую- вскрытием грудной клетки разре зом по грудинной линии. Для венти13

ляции собак воздухом помещения с помощью эндотрахеального тубуса используют респиратор Харварда (Harvard Respirator). Собак билатеральн ваготомируют. После лапаротомии по средней линии в двенадцатиперсную кишку для введения в него испытуемого соединения сшивают канюлу, а в бедренную вену вводят канюлю для введения изопротеренола. Все данные регистрируются прибором Beckman R 611 Dynoqraph.

Определяют реакцию каждой собаки причем изопротеренол вводят внутривенно в дозах в интервалах полулого рифма от 0,007 до 2,1 или 6,67мкг/к Испытуемое соединение вводят в двенадцатиперсную кишку, обычно сначал |При низкой дозе (2 мг/кг) и потом при повьш1енных дозах, т.е. при 6,32 и/или 20 мг/кг (если необходимо) . В определенных случаях некоторые соединения вводят в двенадцатиперсную кишку в дозах 0,316 - 3,16 мг/кг.

Результаты испытаний приведены в табл. 2.

Пример 16. Активность, ин- гибирующая метастазирование рака легкого Льюиса (спонтанные метастазы).

Мьш1ей-самок штамма С57Б1/6 весом 16-18 г заражают подкожно между паховой и подмышечной областями 0,2 мл свежеприготовленной кашицей клеток опухоли. Мьш1ам орально вводят либо контрольную жидкость 0,5%-ную карбо- ксимет целлюлозу (КМЦ), либо испытуемое соединение в суспензии в 0,5%-н(2й КМЦ. Начинают обрабатывать мышей через один день после их заражения клетками опухоли и продолжают обрабатывать их каждый день на протяжении всего эксперимента. Через 20-21 сут после заряжения умерп ляют мьш1ей, определяют вес первичной опухоли и. число метастаз в легком, подсчитывая их под препарировальным мик роскопом.

Результаты эксперимента приведены в табл. 3.

Пример 17. Активность против метастазирования меланомы В-16,. Мьшзам-самкам штамма С57В1/6 весом

л

16-18 г внутривенно вводят 7,5x10 жизнеспособных клеток меланомы штаммов B16-BL6 или B16-F10 между вьш1е- указанными областями тела. Затем мышам орально вводят контрольную жид

4970014

кость или испытуемое соединение, начиная с первого дня после введения опухолевых клеток и продолжая ввод ежедневно вплоть до умерщвления мышей через 20-21 сут после введения опухолевых клеток. Затем вьш1еопи- санным образом определяют число легочных метастазов.

1Q Воздействие К-гхиклогекснл-Н-метил- -4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ил)оксибутирамида на искусственно вызванные метастазы меланомы B16-BL6:

Введенное средство или соединение

Легочные метастазы (в среднем)

Контрольная жидкость

Н-Циклогексил-К- -метил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1- -Ь хиназолин-7- -ил)оксибутирамид (5 мг/кг)

10

3 (р 6 0,02)

Воздействие Н-циклогексил-Н-метил- -4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ш1)оксибутирамида на искусственно вызванные метастазы меланомы B16-F10:

Введенное средство или соединение

Контрольная жидкость

Ы-Циклогексил-Ы- -метил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид(5 мг/кг)

Легочные метастазы (в среднем)

23

1,5 (рбО,01)

Формула изобретения

Способ получения (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо- 2,1-ьЗхиназоли- нил) оксиалкил мидов общей формулы I

Аос(сн2)пО RU.R,

-01

N- R4

де n R, R.

Ra

R, V

A 1-6;

ВОДОРОД}

водород или Rj и Rj вместе образуют карбонил; водород, С,-С -алкил, фенил, бензил. С, С -оксиалкил; водород;

водород или галоген , группа, образующая амид, в которой заместителями азота являются водород, С,-С --ал- кил, С -Сб-оксиалкил или его алифатические С,-С -ацилаты

или С7-С,2 арилацилаты,Сз-С8-15 нения общей формулы I, где R - во- циклоалкил или ,2 -цикло- дород, и выделением целевого продукалкил-низший алкил, фени.л КПП фенил-(низший)алкил, мор- фолинил, пиперидинил, пергек-та, где R - С -С -алкил, или с эте- рефикацией соединения общей формулы I, где А - амид, причем атом азота

силенил, пирролидинил тетра- 20 замещен С,-С -оксиалкилом с получе- гидрохинолинил, тетрагидро- нием соединения общей формулы I, где изохинолинил, декогндрохино- А - алифатический С,-Сб-ацилат или линил или индолинил, их опти- арильный CI-GI -ацилат оксиалкильной ческих изомеров или фармако- группы, и выделением целевого продук- логически приемлемых солей с 25 а в свободном виде, или в виде фар- кислотами,макологически приемлемой соли с кис-

отличающийся тем, что со- лотой, или в виде оптических изоединение общей формулы 11

N-MeтшI-N-циклoгeк- сил

Н-Оксиэтшт-Ы-цикло- гексил

К-Метил-Н-фенил Л-Метил-К-бензил

N,N-ДибeнзшI

N-MeтшI-N-дифeнил- метил

N,N-Дициклогексил

Морфолинил

Пиперидинил

R,

RJ NH

COORe

NHj

или его оптические изомеры, где Y, R,, Rj, R, и А имеют указанные значения,

R(; - С,-Сб-алкил5

последовательно подвергают реакции с циангалогенидом и основанием с вьще- лением целевого продукта, гдe.R, -. водород, или с алкилированием соедита, где R - С -С -алкил, или с эте- рефикацией соединения общей формулы I, где А - амид, причем атом азота

меров.

Таблица

12,5

260

21600

19

N-(2-метоксиэтил)- -N-циклогексил

N-Циклогексил

N-2-Морфолинилэтил-N-циклoгeксил

N-Meтил-N-циклo- гептил

Оптические изомеры

N-Циклогексил

N-Метил

3-L-OK симе тил

N-Циклогексил N-Метил

З-В-Оксиметил

Ы-Циклогексил

N-Метил

З-Б-Метил

Потенция в пересчете на теофшшин, значение действия которого на фосфо- диэстеразу человеческих тромбоцитов принимается 1,

««.)(

Положение оксиалкиламидной боковой цепи на кольце; Формула I, где Y, R,, R, R, и R - водород; Формула I, где Y, R , R, и R, - водород.

1349700

20 Продолжение табл. 1

10 180

32 i10

208000 38000

66000 270000

27,5

90

9800

18,5

72

14600

5,4

27

50000

21

Соединение

Ы-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо- 2

-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ил)оксибутирамид 6,23

К-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-0,31623

-З-Ь-метил-,2,3,5-тетрагидро-1,069

имидазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ил)ок-3,1655

сибутирамид0,1 (вв)32

Ы-Циклогвксш1-Ы-метил-4-(2-оксо-0,31618

-3-В-метил-1,2,3,5-тетрагидро-1,050

имидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)ок-3,1653

сибутирамид0,1 (вв)43

Контрольная жидкость

Ы-Циклогексил-Ы- -метил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, 1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид(5 мг/кг)

Р ,05

Составитель Г.Жукова Редактор Н.Киштулинец Техред Л.Сотейник Корректор Н.Король

Заказ 5203/58 Тираж 371Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035j Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1349700

22

Таблица. 2

Максимальное воздействие соединения в % от максимального действия изопротенерола

Число ударов сердца

Кровяное давление

30

40

25 96

11

44 58 55

17 54 94 97

18 48 72. 73

13 49 82 82

Таблица 3

28

10,5

Изобретение касается производных aзoтoгeтepoцикличeckиx соединений, в-частности получения 2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, азолинил оксиалкиламидов (АХ) общей формулы АОС(сН2)пО , Н где п 1-6;К, или (R, + + К2)-карбонил, R, Н, С,-С -алкил, фенил, бензил, С,-Се-оксиалкил, R Н; Y Н или галоген, А - группа, образующая амид, где заместителями азота является Н, С,-С -алкил, С,- С -оксиалкил или его алифатические С,-Cg-ацилаты, ,-арилацилаты, а также циклические заместители: С,-Сд-циклоалкил; . -циклоалкил- (низший) алкил; фенил; фенил-(низший) алкил, мЪрфолинил, пиперидинил, пер- гексиленил, пирролидинил, тетрагидро- хинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил или индолинил.Соединения АХ ингибйруют фосфодиастера- зу, метастазирование и проявляют ино- тропную активность. Цель изобретения - синтез новых соединений указанного класса, обеспечивающих другую совокупность биологических активностей, позволяющих их использовать в медици- .не. Получение АХ ведут из соединения общей формулы 2,3, ОЛИ- ИХ ИЕМоднесо- XHH- щей ю + ил, а, и - е , ил- ший) A-C-(CHj) -0 ;SrN-CR RjNHCHR3C(0)OR5 , ° где А, Y, R,, R, R, n указаны выше; Rg С,-Сg-алкил, последовательно подвергают реакции с циангалогенидом и основанием с выделением целевого АХ, где R Н, и его алкилированием с получением АХ, где R С -С -алкил. Когда в АХ А - амид, а атом азота замещен С -Сб-оксиалкилом, то ведут зтерификацию с получением АХ, где А алифатический С -С -ацилат, или арильный , -ацилат оксиалкильной группы. Вьщеление целевого АХ ведут либо в виде основания, либо в виде фармакологически приемлемой соли с кислотой, либо в виде оптических изо- меров. Испытания показывают, что АХ способны ингибировать фосфодиастера- зу и метастазирование рака легких, мелакомы, а также проявлять инотроп- ную активность. Токсичность АХ по мг/кг. 3 табл. i С о: CN