Способ получения (4,2,0)-бициклооктановых производных или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей Советский патент 1990 года по МПК C07C53/136 C07C69/02 

Изобрет-ение относится к биологически активным соединениям, в частности к способу получения (4,2,0)-б.

цикло-октановых производных общих формул

RLiCliib

H (

(V)

- /

OH Y OH

R-;

Pi lCHiln H 4

OH

которые являются полезными сссдине ннями для лечения сердечио-сосулистых заболеваний, в частности обладают иигибирующей активностью агрегации Т1)ом боцитов и антигипертензивной активностью.

Целью изобретения является разработка способа получения ноГзых соединений, обладающих более высокой биологической активностью по ср;1внснию с известньии аналогами.

Пример 1 . Получение (ZJ- , (3 S,1S,2S,3R,6S)-A- 2-(3 -окси-3 - циклогексилпропил-1 -инил)-3-оксибн- цикло (4,2,0)-oкт-7-илилeнJ- бутаново кислоты и (Е)-(З S,1S,2S, 3R,6S)-4- 2- (3 -окси-З -циклогексилпропаи-1 - инил)-3-оксибидикло(4,2,0)-ОКТ-7-ИЛ- идеи }-бутановой кислоты и родственных соединений формул (Т), (И) и (Ш), где R - .

А. Готовят раствор димсила натрия для хранения путем растворения 1 ,56 г гидрида натрия в 65 мл диме гилсуль- фоксида при 65°С в атмосфере азота. К перемешиваемой пасте 2,06 г 3-кар- боксипропилтрифенилфосфонийбромида и 10 мл днметилсульфоксида в атмосфере азота прибавляют 9,4 мл хранящегося раствора димсила натрпя. После 20 ми

0

20

25

. 35

40

й 5 50

при 23( llpИf nI ЛЯЮT OjMiy ПОр,ИК iiriC вора 260мг СГ S, 1R,2S,3R,6S)2-(3 - окси-3 -пикл м-ексилпр:/;1-1 -инил) -3- оксибицикло ( , 2 ,0)-11Ктан-7-(Ч{а н 1 M:I диметилсу:1ы|)(1кс ила . li(-ic:ie 4 ч n;)ii 23 С смесь Bf.ijniFjawT н 15 мл 5 -ni4 o pacTFJOpa карбонат; натрия. J ry смесь промывают jiFrvMH г гфциями по 30 мл эти.ладетата li затем подкисляют коп- це1ГгрированноГ1 ПС 1. Зод- ыГ слой жсч- рагируют три 11аза порциями гю 50 мл диэтилового :хЬира . ОГ:т елпненкь й экстракт коннен-|-рируют до 20 мл и хранят ост;)т;)К при. -20 С н течение 2 ч. Отфильтроныппк1Т образовавшийся осадок и отбр.чсьлкшп 1 го. Выпарг.на- ние фильтрлтл дает 430 мг масла. Э тот материал сомита ют флаш-хроматогррфие й на спликагеле , используя смесь уксусной кислоты, зтиладетпта и гексана (0,25:75:25). Получают 337 мг масла. Дальнейшей очистксм ф .1аш-х)ома.тогра - фией на силикагеле, используя смесь уксусной кислоты, метанола и дихлор- метана (0,2:5:3:94,5), раз 1еляют смесь продуктов ня индини;1,уалыгр1е соединения формул (П) и (1) соотнетственно .

Первой -..юируется (F.) - ( 3 S , 1 S , 2S , 3R,6S)(3 -окси-3 -диклог-ексил- проп-1 -ипил)-3-оксибицикло(4,2,0)- окт-7-илиде1: J-бутановая кислота, 138 мг.

« У+ МЗ 1C 0,5, СНС1 з). Вычислено, %: С 72,80, II 8,73. Найдено, %: С 72,58, Н 8,44. Второй элюируется (Z)- (3 S , 1S,2S, 3R,6S)-4- 2-(3 -окси-3 -циклогексш:- проп-1 -инид)-3-оксибидикдо(4,2,0)- окт-7-илидеи }-бутано1:-;ая кислота 138 мг. ,.

о/ в +ЮЗ С (С 0,, СПСТз). Вычислено, %.: С 72,80, И 8,75. Найдено, %: С 73,00, Н 8,51. В. Аналогично, заменив (3 S,1R, S, 3R,6s)-2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп- 1 -инил)-3-оксибидикдо(4,2,0)-окта - 7-(1Н друг1-:м|- подходя1теми соединениями, полученными, как oinicano Р при:-о- товлении А, гюлучают соединения формул (1)-и (1.1) и разделяют их.

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)(3 -Ок- сиокт-l -икид)-3-оксибидикло (4,2,()- T-7-Hj + 114( + NHp .

окт-7-илиде1 }-бутаиовая кислота. oQ +114 С (CHCli); MS m/7, 352 (М +

Вычислено, %: С 71 ,82-, Н 9,04. Найдено, %: С 71 ,94, Н 8,97.

(E)-(3 s,IS,2S,3R,6S)( сиокт-1 -ннил)-3-оксибидакло (4,2,0)- окт-7-илиден J-бутановая кислота г /7 ,2 (CHCl); MS m/z 352 (М +

158

+ NH

4

Вычислено, %: с 71,80,- Н 9,04. Найдено, %: с 71 ,81 , { 8,83. С..Аналогично получают типичные соединения формул (I) и (И) .

(Z)-(3 s,1S,2S,3R,6S)-4-C2 -(3 -OK- сиден-1 -инил)-3-оксибйцикло (4,2,0)- окт-7-илиден бутановая кислота.

(Z)-(3 s,lS,2s,3R,6S)(3 -OK- ситридец-1 -инил)-3-оксибицикло

(4,2,0)-окт-7-илиден -пентановая кислота .

(Z)-(3 s,5R,1S,2S,3R,6s)-4-r2-(3 - Оксинон-1 -инил)-3-оксибицикло (4, 2 ,0)-окт-7-илиден J-бутановая кислота

(Z)-(3 S,1S,2S,ЗR,6S)(3 -Oк- cиoкт-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден пентановая .кислота

(Z)-a S,1S,2s,3R,6s)-4-C2-(3 -OK- сиокт-Г -илил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиденJ-бутановая кислота

(Z)-(,) U -Оксидец-i -инил)-3-оксибицикло

(,2,0)-окт-7-илиден -бутановая кислота .

, (z)-()-5-c2- (з -Окситридец-1 -инил)-3-оксибицик- ло (4 ,2 ,0)-окт-7-илиден J-пентановая кислота.

Z)-(,2S,3R,6S) (3 -Окси-5 -метилнон-1-инил)-3-окси- бициктго (А,2,0)-окт-7-илиден бутано вая кислота.

-±J :r,,6s)-4-C2( о-41 i - ,JЛ , -Оксинон-1 -инил-3-оксибицикло

(4,2,0)-окт-7-илиденJ-бутановая кисота.

,(Z)-(3 S ,) 3 -Оксигексилпроп-1 -инил)-3-оксиби- икло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-бутановая ислота. MS m/z 364 (М + NH.

Вычислено, %: С 72,80- Н 8,73.

Найдено, %: С 72 ,52 ; К 8 , 72.

(Z)-(3 ,2S,) 3 -Оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло 4,2,0)-окт-7-илиден пентановая кисота.

(Z)-(3 S,15,2S,3R,65)(3 -OK- и-4 -фенилбут-1 -инил)-3-оксибицик- о (4 S2,0)-окт-7-илиденJ-бутановая ислота.

(Z)-(3 S,1S,25,3R,65)(3 -OK- и-5 -фе нилпент-1 -инил)-3-оксибицлк40

45

50

55

1588275

-

to

15

20

ло (4,2 ,0)-окт-7-илиден7-бутанов я

кислота.

(Z)-(3 s,1S,2S,3R,6s)-5-r2-(3 -OK- си-3 -метил-4 -фенилбут-1 -инил)-3- оксибицикло (4,2,0)-октт-7-илш1ен-пен- тановая кислота.

(Z)-(3 s,1S,2S,3R,6S)-5-C2-(3 -OK- си-4 -м-трифторметилфенилбут-1 -инил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден7- пентановая кислота.

(Z)-.(3 SMS 2S,3R,6S -4-r2- (3 -Оксифенилбут-1 -инил)-З-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-бутановая кислота.

(Z)-(3 S ,1S,2s ,)-4-C2- (3 -Окси-5 -фенилпент-1 -инил)-3-ок сибигшкло (,2,0)-окт-7 -илиден }-бу- тановая кислота.

(Z)-(3 SMs 2S,)-5-r2- (3 -Окси-3 метил-4-фенилбут-1 -инил)25

-I . . . .. л J J1П IltlJ i 3-окснбицикло (4,2,0)-окт-7-илиденЛ- пснтановая кислота.

(z)-(з s ls 2s зR 6sм-5- 2(3 -Окси-4-м-трнфторметилфеннлбут- 1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт- . 7-илидси -пентаноРая киспота

CZ)-(3 s,1S,2S,3R,6S)-4-r2-r3 -Ок- си-4 -знлобицикло (3,1,0)-гекс-6-ш1- 30 бут- -иннл -3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден -бутановая кистота

(Z)-(3-5,15,25, 3R,6S)-5-f2- 3 -Ок- тил-4 -эндобицнкло (3,1,0)-гекс-6-ил- бут-1 -иннл -3-оксибицикло (4,2,0)- 35 окт-7-илиденJ-пентановая кислота.

(Z)-(35,15,25,3R,65)-4- 2-p -OK-- - си-4-экзобицикло (3,1,0)-гекс-6-ил- бут-1 -инил -3-оксобицикло (4,2,0)- окт-7- илиден -бутановая кислота . - (3 S . 1 Я с; 1Т ,

40

45

50

5

(Z)-(35,15,25,3R,6S)-4-C2-(3 -Ок- си-3 -метил-3 -циклобутилпроп-1 - . инил)-3-оксибицикло (4 , 2 ,0)-окт-7- илиден }-бутановая кислота .

(Z)-(35,1S,25,3R,65)-4-C2-(3 -OK- си-3 -метил-3 -циклопентилпроп-l - инил)-3-оксибицикло (Д ,2 ,0)-окт-7- илиденТ-бутановая кислота. . (Z)-(35,l5,25,3R,65)-5-C2-(3 -OK- си-З-циклопентилПроп-1 -инил)-3-окси- бицикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-пентановая кислота.

(Z)-(35,1S,25,3R,65)-4-C2-(3 -OK- си-3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-ок- сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бута- новая кислота.

(Z)-(35,15,25,3R,65)(3 -OK- си-4 -циклопентилбут-1 -ин1м)-3-окси- бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден бутано- вая кислота.

(Z) - (3 S , 1 S , 2S , 3R, 6S) --5- 2- ( 3 -Ок- и-З -циклогексилироп- -ниил)-3-ок- ибициклс (4,2,0)-окт-7-илнден -пен - аиовая кислота. (о() Г 1 З (CHCl) S-m/z 378 (М + N11 + ) .

Вычислено, %: с 73,30, II 8,86.

Найдено, %: С 72,43, Н 8 86 (Z)-(3 S,13,25,3R,6S)(3 -OKи-4 -циклогексилбут-1 -ииил)-3-окси ,Q ицикле (4 ,2,0)-oкт-7-илидeнJ-бyтaнo- aя кислота .г - ( r (Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)-4- 2-Cj -OKси-4 -циклогексилбут-1 -ииил)-3-окси бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден бутаио- ,5

вая кислота.

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)(3 -Пкси-4 -циклогексилбут-1 -ииил ) - Ьокси- бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден:гпента новая кислота.

(Z)-(3 S,,2S, )-i-V- ГЗ -Окси-4-эндобицикло (3,1 ,0)-гекс 6-илбут--1 -ииил -3 оксибицик-о (4,2, 0)-окт-7-илиден 1-бутанопая кислота.

(Z)-(3 s ,(2- 25 3 -Окси-4 -эндобицикло (3,1,0) гекс 6-илбут-1 -ииил -3-оксибицикло (4,2, 0)-окт-7-илиденj-ntнтаговая кислота.

(Z)-(3 s 1SS2S,3RS6S)-4-i2- З -Окси- t -экзоби ап лс (3,1(0)30

-ц,.6„„лбут-1 -инилЦ-З-оксибиш клч (4,2,0)-окт-7-илиден -бутановая кислота.J-, (Z)-(3 s,1S,2S,6S)(3 Пкси-З -метил-З -циклобугидпроп-1 - 35 инил)-3-оксибицикло (4 ,, 2 , Q)-окт-7- илиден 7-бутаиовая кислота,

(Z)-(3 ЗЛ, 1S,2S,3R,-6SA)-4- 2- (З -Окси-3 -метил-3 -щпслопенти. -ииил)3-оксиби11 1кло (4,2,0)-(жт 40 7-илиг1,е}13-бутановая кислота.

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S) (3 -Окси-3 -циклопен-илпроп-1 -ишиО- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илил,ен I- пентаиовая кислота, 15

(Z)-(3 s- 1S -,)-A-L2- (3 -Окси-3 -циклопентилпроп-I -ииил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиле-м.бутановая кислота.

(Z)-(3 S )-4-L2- 50

(З -Окси-4 -циклопентилбут-Г -инил) 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден

бутановая кислота.

(Z)-(,2S,)-5-C2(З -Окси-3 -циклогексилпрои-1 -инил) 3-скСибицикло (4,2,0)-окт-7-илидсн - пентановая кислота. MS m/z 378 (И |

Вычислено, %: С 73,30.

Найдено, %: С 73,37; И 9,00.

5

0

(Z)-(3 S tS ,,3R,6S )-4-Г2- (З -Окси-4 -ииклогексил бут-1 -и -л- л)- 3-оксибицикло (4,2, 0)-окт-7-и.ли, ;ен Т- бутановая кислота.

(Z)-(3 S, , 2S,)-5-Г2- (3 -Окси-4 -Ц11клогексил бут-1 -исил)- 3-окс и бицикло (4,2, 0)-oкт-7-иJИlдeиJ- пeнтaнoвaя кислота.

(Е)-(3 S,1S,2S,3R,6S)-4-C2-(3 -Оксид ед- 1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- о к т-7-ил и де и J-б у т а л о в а я ки гл .

(E)-(3 S, 1S,2S,3R,6S)- (З -Окси- тридец-1 -и;чил)-3-оксибицикло v ,2, окт-7-илиден 1-11еитаиовая кислот:.- .

(E)-(3 S,5 S,1S,2S,3R,6S) (3 -Окси-5 -метилно} - 1 -инид)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден J-Сутано- вая кисдота.

(E)-(3 S,1S,2S,3R,6S)-4-р-(3 -Ок- синоц-1 )-3-окси5ицикло 4,, 2,0)- окт-7-илиде 1-бутановая киглота,,

(E)-(3 s,fs,2S,3R,6S)(3 -OK- сиокт-1 -ии.ил )-3-оксибицикло (4,2,0)- о к т - 7 -и л и д е -. - л е н т а и о 3 а я кис л о т;;,

(E)-(3 s,1S,2S,3R,6S)-4-r2--(3 -OK- сиокт-Г -инид)-3-оксибицикло (4,2,0)- ciKT-7-идиден - утановая кислота .

(Е)-(З S , 1S,,6S) (З -Оксидец- 1 -инид) -3-оксибицикло (4 , 2, 0)-окт-7-идиден -бутановая кис/юта ,

(E)-(3 S JS,2S,ЗR,6S)-5-(3 -Oк cитpидeц- 1 -инил) -3-оксибицикло (4,2, 0)-окт-7-идидей-пектаковая кислота.

(E)-(,)-4- f2-(3 -Окси-5 -метилнон- -инил)-3- оксибицикло (4,2,0)-окт-7-иллден -бу Тсиювая кислота.

(E)-(3 S ;1S,2S,) ( з -Оксинен- 1 -инил) -3-оксибИ1Шкло ( 4 , . 0)-окт-7-илиден1-бутановая кислота,

(E)-(3 s,1S,2S,3R,6S)-5--&;(3 Оксинен-l -инид)-3-оксибицикло (4, 2, 0) -окт-7-и.гиден -иентановая кислота,

(j7)(3 S, IS, 2S,3R,6S)-4- 2- 3 -Окси-4 -ф.мшлбут-V -инил)-3-оксиб1 цик- ло (4,2,0)-окт-7-идиден -бутановая

кисл(1та .

(E)-(3 s,1S,,2S,3R,6S)-4-L2-l3 - K, -фенидиент-1 -инил)-3-оксибицик до (4,2,0)окт-7-илиден -бутановая

кислота.,

(Е)-(З S,1S,2S,3R,6s)(3 -П( и-3 -метил-4 -фенидбут-1 -инил)-.3- оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден1иентановая кисдота.

(E)-(3 S;iS/2S,3f,GS)-5-t2-(3 -nK j,4 -м-трифторметилфенил--бут-1

инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- нлиден -пентановая к :слота

(E)-(3 S ,) ( -Окси-4 -фенилбут-1 -инилj-3-скси- Оицикло (4 , 2 , 0)-окт-7-илицен бутано- вая кислота.

(E),1S,,6S ) U Окси-5 -фенилпент-1 инил)-3-окси- бицикло (4,2, 0)-окт-7-илиден бутаиг,- вая кислота.

.U;-(3 s,)-5-C2- (3 -Окси-З -метил-4-фенилбут-1 -„нил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден:- пентановая кислота.

/E)-(3 s,,3r 6S )-5-C2- (3 Окси-4-м-трифторМ,гилфенилбут-1 - инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиден -пентановая кислота

(E)-(3 s,1S,2s,3R,6s,) -Ок- 20 си-4 -эндобицикло (3,1,0)-гекс-6-ил- бут-1 -инил -3-оксибицикло (4 2 0)- окт-7-илиден -бутановая кислота

(Е)-(З S,1S,2S,3R,6S)-5- 2- i -OK- си-4 -эндобицикло (3 , 1 , 0)-гекс-6-аг,- 25 бут-Т -инил .-3-окси бицикло (4 2 0)- окт-7-илидек;-пентановая кислота

CE)-(3 S,1S,2S,3R,6S)- 4-f2-t3--OK- си-4-эндобицикло (3,1,0)-гскс-6-ил- бут-1(-инил -3-оксибицикло (4 2 0)- ЗО окт-7-илиден -пентаковая кислота

(E)-(3S,1S,2S,3R,6S) -Ок- си-4 -экзобицикло (3,1,0)-гекс-б-ил- бут-1 -инил -3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден Ьбутановая кислота

(E)-(3 S,1S,2s,3R,6s)(3 -OK- си-3 -метш1-3 -циклобутилпроп-1-инил) 3-оксибицикло (А,2,0)-окт-7-илиден }- бутанозая кислота.

(E)-(3 s,1S,2S,3R,6S)-4-C2-(3 -OK- ,0 си-J -метил-3 -циклопентилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиден -бутановая кислота

(E)-(3 s,1S,2S,3R,6S)(3 -OK- - си-3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-ок- ,. сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден1-пен- тановая кислота.

(E)-(3 s,1S,2S,3R,6S)(3 -OK- и 3 -Циклооктшшроп-1 -инил)-3-окси- ицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутано- ая кислота.

5882

15

.

50

(E)-(3 s,1S,2s,3R,6s)-4-C2-(3 -OK- и-3 циклопентилпроп-1 -инил)-3-оксиицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутано- ая кислота.

(E)-(3 s,lS,2s,3R,6S)-4- 2-(3 -Оки-4 -циклопентилбут-Г -инил)-3-окси- ицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутано- ая кислота.

55

п

3бу

и- -

- ,-

)-

-

20

25

- ЗО

,0

- ,.

588275-10

(E)-(3 s,1S,2s,3R,6S)-5-r2-(3 -OK- си J -1Щклогексилпроп-1 )-3-ок- сибицикло (2,0)-окт-7-инил-3-окси- 5 бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден1-пента- новая кислота. 4-97,4° (СНС1 ) MS m/z 378 (М + NH).

(Е)-(35,15,25,)(з --Ок- си-4 -Циклогексилбут-1 -ини.п)-3-окси- 0 шикло (4,2,0)-окт-7-нлиден бутано- вая кислота.

(E)-(3 s,1S,2S,3R,6s)-5-C2-(j -QK- си 4 -Циклогексилбут-Г-иш п)-3-окси- 6ИЦИК.ПО (2,0)-окт-7-илиден пента15 новая кислота, (E)-(3 S

,)-4-i:2р, J - J j- IX ) Ы -Окси-4 -эндобицикло (3,1,0)-гекс- Ь-илбут-Г-инил.-3-оксибицикло (4 2 0;-окт-7-илилен -бутановая кислота/

(E)-(3 s,,si,2S,3R,6S)-5-r2- L3 -Окс 1-4 -э,1,чобицикло (3, 1 , 0)-гекс- 6-илбут-1/-инил -3-оксибицик.по (4 2 0)-окт-/.-илилен -пентановая кислота. ,,Л 63)-4-Г2- - ° -f -экзобицикло (3,1,0)-гекс- - ил 3-оксибицикло (4 2 и)-окт-7-илиден -бутановая киапота.

,,(,6s )-4-c2,, -метил-З -циклобутилпроп- 1 -инил)-3-оксибищ.:кло (4,2,0)-окт- 7-1 :л1;ден7-бутановая кис тота (E)-(3 SMs 2S,3R,6P)-4-r2- ,- °- -3 - етш:-3 -циклопентилпроц- -т -З-оксмбицикло (4,2,0)-окт- . / нлиден -бут;и огзля кислота

.,, (E)-(з s-1s 2s зR 6sЬ-5-c2-

U Скси 3 -Циклопенти. ;проп-1 -инил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден пентановая кислота.

.., Eb(3 sMs-,2S,3R,6s)-4-C2- .3 Окси-З -Циклопентилпроп-1 -„нил)- 3-оксибицикло (4 , 2 , 0)-окт-7-11лиден 7- бутановая кислота.

(E)-(,2S,3R,6S)-4-C2- (3 -Окси-4 -циклогтентилбут-1 -инил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден7- бутановая киспота

(E)-(3 sMs 2S ЗR 6S -5-C2 П , Of.

5

- - ,1. ,0 ,1ч ,оь (/- U -Окси-З -циклогексилпроп-1 - )- 3-оксибицикло (., 2 , 0)-oкт-7-илидeнJ- пентановая кислота. HS m/z 378 (М +

Вычислено, %: с 73,30,- Н 8,95 Найдено, %: с 73,32, Н 8 98 (E)-(3 S,)-4-C2- U Окси-З -Циклогсксилпроп-1 -инил)- 3оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден бутановая кислота,

Вычислено, %: С 72,80; Н 8,73.

20

25

111Ь88275

Найдено, %: С 73,05; И 8,65. (E)-(,3R,6S )-A-C23 -Окси-4 -циклоксилбут-1 -иншО-З- ксибицикло (4,2,0) -окт-7--илидеи7-

утановая кисл-ота.

(E)-{3 s lS 2S ЗR 6S)-5-L2- 3 -Окси-4 -циклогексилбут-1 -и;шл) -оксибицикло (4 , 2 , 0)-окт-7-илид(;н ентаиовая кислота,10

D; Лиалогично, используя соответ- твуютвде соединения, полученные как писано в приготовлении С, получают

оединения формулы (III).

(Z)-(3 r,,1S,2S,3R,6S)(3 -Ок- ,5

и-3 -ЦИКЛогексилпроп-1 -инил)-3-ок- ибипикло (4 , 2 ,0)-окт-7-илиден бутп- повая кислота. W)i -107 (СНС1з)- Вычислено, %: С ,72,80, Н 8,;3.

Найдено, %: С 72,96,: Н 8,82 (Z)-(3 S,1R,2R,3S,6RV-5-C2- .3 -OKси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)--3-ок СИ6ИЦИК.ЛО С4,2,0)-окт-7-ипиден -пен- тановая кислота. (CHCU), KS m/z ,378 (М + ННЛ .

(.5-(3 S,1R,2R,3S,6R)-4-C2-(3 -OK- окт-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,01- окт-7-илиден -бутановая кислота.

Е. Аналогично получают соелинения 30

формулы (III).J.I

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)(3 -оксидец-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0; окт-7-илиден -бутя Ювая кисло-а.

(Z)-(,1S,2S,3R,6S)-5-L2--( -Ок-

ситридец-1 -инил)-3-оксибицикло (ч,/., 0)-окт-7-Ш1иденЗ-пентанона й кислота.

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)(3 -Ок- синон-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0) окт-7-илиден бутановая кислота. дО

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R) -Ок- си-5 1-метилнон-Г -инил)-3-оксибипик- ло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутановая

кислота.

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)-5-L2-( 5

сиокт-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,v) Ор.т-7-илиден1-пе тановая кислота,

(Z)-(3S,lS,2S,3R,6S)-4-t2-.(3 Юк- сиокт-1 -инил)-3-оксибииикло (4,2 о; окт-7-илиден -бутанозая кислота. c/Jp 50 .„,0 /„, «С /, 1 (М -t- N1 ;).

ОКТ-/-ИЛИДен(-иу 1 i.i

104° (CHCIJ. MS m/z 352 (M NH ) Вычислено, %: С 71,82, Н 9,04. Найдено, I: С 71,85 Н 9 S4 (Z)- (3 S , 1 R, 2R 3S ) -4- 2- (3 -Оксиокт-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден J-бутановая кис

ЛОТЗ..«L i/4/n

(Z)--(3 sN1R 2R 3S%6S) (з -Оксидец-1-инил)3-оксибицикло

(4

л о

ло

ки

ок бу

л

л

35

0

5

75

5

30

дО

5

50

(4,2,0)-окт-7-или;1ен -бутановая кягл о та.

(Z)-(,2R,3S,6R )-5-C2(3 -Окситридец-1 -инил)--3-оксибицикло (4 ,2,0)-окт-7-илиден пентановля

кислота.

(Z)-(,)-4С2- (3 -Окси-5 -метилнон-1 -И1шл)-3- оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиде - бутановая кислота.

(Z)-(,2R 3S,6R ) (3 -Оксинон-1 -инил)-3-оксибициклг. (4,2,0)-окт-7-илиден -бутановая кислота .

(Z)- (3 S 1R,2R ,3S,6R) (3 -Оксиокт-1 -инил)-3-оксибиш1клс (4,2,0)-окт-7-илиден -пентановая кислота .р

(Z)-(,2R,3S ,6R (3 -Окси-4 -фенилбут-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутановая кислота.

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)-4-C2-(3 -Ок- си-5 -фенилпент-Г -инил)-3-оксибицикло (4,2 ,0)-окт-7-илидеиЗ-бутановая

кислота.

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)-5-L2-(j -Ок- л 3 -метил-V-фенилбут-1 -инил)-3- оксибицикло (4 , 2,0)-окт-7-илиден пентановая кислота.

(Z)-(3 S, R,2R,3S,6R)-5- 2-C3 -OK(, -м-трифторметилфенилбут-Г -ини.:;)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илилг :1 пентановая кислота. ,

(Z)-(,2R,3S,6R)-4-L2(3 -Окси-4/ -фенилбут-1 -инил)-3-окси- бидикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-бутановая кислота.

(Z)- (31 S 1R 2R 35,6R)-4-u2- (3 -Окси-5 -феншшент-1 -инил)-3-ок- сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден 1-бут ановая кислота.

(Z)-(,)-5-i2(3 -Окси-4-м-трифторметилфенилбут- l -инил)-3-сксибицикло (4,2,0)-окт- 7-илиден -пентановая кислота.

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)-4-r2- р -Ок- ,,4-эндобицикло (3,1 ,0)-гекс-6-ил- бут-.1 инил -3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден }-бутановая кисло-а.

(Z)-(3 SJR,2R,3S,6R)--5-V2- 3 -Ок- си-4 -эндобицикло (3,1,0)-гекс-6-и п- бу.. -инил -3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден 1,-пентановая кислота .

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)-4-(2-r3 -Ок- си-4-экзобицикло (3,1,0)-гекс-6-ил- -инилЗ-З-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден уСутановая кислота.

35

131

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)-4-(;2-(3 -OK си-3 -метил-3 -циклобутилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиден -бутановая кислота.

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)(3 -OK си-3 -метил-3 -циклопентилпрoil- 1 - инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиден -бутановая кислота.

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)-4- 2-r3 -OK си-3 -циклопентилпроп-1 -икил)-3-ок- сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-бута новая кислота.

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)(3 -OK си-3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-ок- сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -Сута новая кислота.

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)(3 -Ок си-4 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-ок- сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бу- тановая кислота.

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)(3 -OK- си-4-циклопентилбут-1 -инил)--3 окси- бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден J-бутано- вая кислота.

(Z)-(3 s,1R,2R,3S,6R)( -OK- си-4 -циклогексилбут-1 -инил)-3-окси- бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден7-бутано- вая кислота.

(Z)-(3 s,1R,2R,3S,6R)(3 -OK- си-4 -циклогексилбут-Г -инил)-3-окси- бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден J-пента- новая кислота.

(Z)-(3 S, 1R 2R ) 3 -Окси-4 -эндобицикло (3,1 ,0)-гекс- 6-илбут-1 -инил -3-оксиби1дикло

(4,2 ,0)-окт-7-илиден бутановая кислота.

/Z)-(,,6R)-542- 3 -Окси-4 -эндобицикло (1,1,0)-гекс- 6-илбут-1 -инилJ-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден }-пентановая кислота.

(Z)-(3S ,1R,2R,3S 6R)-4-r2- 3 -Окси-4-экзоЬицикло (3,1,0)-гекс- 6-илбут-1 -инил 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден }-бутановая кислота .

(Z)-(3 s ,,) (3 -Окси-3/-мети.ч-З -циклобутил про п- 1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиденЗ-бутановая кислота.

(Z)-(3 S ,) (3 -Окси-3 -метил-3 -циклопентилпроп- 1 -инил)-3-оксибицию1о (4,2,0)-окт- 7-илиден}-бутановая кислота.

(Z)-(3 S, 1R,2R,3S,6R) (31 -Окси-3 -циклопентилпроn-l )

3

5

514

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден пентановая кислота,

(Z)-(3 S «, ) (3 -Окси-3 -циклопентилпроп-t -инил З-оксиоицикло (4,2,0)-окт-7-илиден - бутановая кислота.

(Z)-(3 s, ,,6R)-4-Г2- (3 -Окси-4 -пиклопентилбут-1 -инил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден - бутановая кислота.

(Z)-(3 S,1R,2R )-4-C2- (3 -Oкcи-3 -циклогексилпроп-1 -инил) 3-0КСибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден - бутановая кислота.

, (Z)-( 2R,ЗS,6R) (3 -Окси-3 -диклопентюкроп- -инил) З-оксибицикло (i,2,0)-окт-7-илидрк - бутан о F л я кис л о т; ,

(Z)- (3 S R 2R, 3S,6S)-4-C2- (3 -Окси - i -циклопентилбут-1 -инил)- З-оксибипикло (4,2,0)-oкт-7-илидeнJ- бyтa.чoвnя кислотл,

(Z)-(3 S , i R 2R, 3S , 6R)-4-f 2- (3 -Окси-3 -цик логексилпроп-1 -инил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден J- бутановая кислота. fiS -fz 364 (М 4+ Mi+) . 4

Вычислено %: с 72,80; И 8,73, Найдено, ;;: С 7 . 76; 1 8 .

, (Z)-( ,3,6R -) (-3 -Окси-З -циклргоксил-проп-1 -инил) 3-окси5ицикло (4,2,0)-окт-7-илиден - пентанонля кислота. MS m/z 378 (М V + NH,).

Вычислено, :,: С /3,30; И 8,95. НаГиено, %: С 73,38; Н 9.01. (Z)-(3 S, 1R,2R-,3S (3 -Окси-4 -циклогексил бут-1 --инил )- 3-оксибицикло (,Л,0)-окт-7-илиден 1 - бутановая кис пота

/Z)-(3 S, ) (3 -Окси-4 -пиклогексилбут-1 -инил)- 3оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиденЗ- пентановая кислота.

Пример 2. А. Получение (3 S,lS52S,3R,6S)-2-(3 -трет-бутиоди- метил силилОКСИ-3 -ииклогексилпроп- 1 -инил )-3-трет-бутигтдиме тиле ил ил ок- сибицикло (4,2,0)-октан-7-она.

Перемеимвают 16 ч при комнатной температуре раствор 285 мг (3 S,1S, 2s , 3R, 6S)-2- (3 -Окси-3 -цикпогексил -- проп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2, 0) - октан-7-она, 469 мг трет-бутилдиме- тилсилилхлорида и 423 г имидазола в 8 мл N,N-диметилформамида. Реакционную смесь вьшивают в воду и несколько раз экстрагируют этилацетатом, Объе15138827

инепиые экстракты промывают р;-. ::с,олом сушат над сульфатом натрия. Выпаивают растворитель и очи:цают остаток роматографией на силикагеле с не- ользованием смеси этилацетата и гек- ана (5:95). Получают 385 мг целевого

родукта.

В. Получение (З S,1S,2S,3R,6S)-2- (З -трет-бутилдиметилсилилокси-З -|Q

иклогексил-1 -инил)-3-трет-бутилди- етилсилилокси-7-винил-эндо-биникло

(4 2,0)-октан-7-ола.

К раствору 0,6 г (3 S,1S,2S,3R,6S)- 2(з -трет-бутилдиметилсилилоксиби- ,5 никло (4,2,0)-октан-7-она в 5 №i тет- рагидрофурана медленно прибавляют 1,8 мл 1 М раствора винильного реактива Гринъяра в тетрагидрофураие нри ,. Через 1 ч реакционнуч) смесь

выливают в насыщенньй раствор хлористого аммония и экстрагируют зтилане- татом. Объединенные экстракты промывают водой и рассолом. После сушки над сульфатом натрия и выпаривания 25 растворителя остаток хроматографиру- ют на силикагеле, используя смесь этиладетата и гексана (7:93), получают два компонента: 190 мл н,елевого продукта (элюируется первым) и 60 мг 30 (3S,lS,2S,ЗR,6S)-3-(3 -тpeт-бyтилди- мeтилcилилoкcи-3 -диклoдиoкcи.г-1 инил)-3-трет-бутилдиметилен:н1г:окси 7-винил-экзо-бидикло (4 ,, 2 , 0)-октан- 7-ола (элюируется вторым). j

С. Получение этил-(3 S , 1 S , 2S , 3R , 55)(З -трет-бутилдиметилсилил- окси-3 -диклогексилпроп-1 -nHi-Ln)-3- трет-бутилдиметилсилилоксибидикло (4,2,0)-окт-7-Ш1Иден j-бутирата. д

Смесь 0,15 г (3 s,lS,2S,3R,f)S)-2- (З -трет-бутилдиметилсилилокси-3 диклогекси.л-1 -инил)-3-трет-бутилди- метилсилилокси-7-зинил-эндо-бидикло (4,2.,0)ОКтан-7-ола, 1 мл этилорто- д адетата и 10 мкл уксусной кислоты н.а- гревают нри 1 20 С в течение 16 ч„

Избыток этилортоадетата и уксусной кислоты отгоняют при пониженном дав- jO лении. Остаток затем хроматографируют на силикагеле, используя смесь эти-п- ацетата и гексана (7:93). Получают 80 мг целевого продукта в виде смеси Е-и Z-изомеров.55

D. Получение (Z)-(З S,1S,2S,3R,6S)- (3 -Окси-3 -диклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибидикло (4,2,0)-окт-7- илиден бутановой кислоты.

4З бу ок во 0, на Ре ра э н c в с о

д

O 55

Ifj

Смесь 35 мг тгил-(3 S , 1 S , 2S , 3R ,) (3 -трет-бутплдиметилсилилоксч- З -никлогексилпроп-1 -ннил )- -тре :- бутилдиметилсилилоксибидикло (4,2,0)- окт-7-илиден -бутирата, 0,4 мл 0,5 н. водного раствора гидроксила лития и 0,5 мл метанола перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь подкисляют 0,5 . раствором бисульфата и затем экстрагируют -ггиладетатом. Объединенные экстракты г ромынают рассолом и с cyniaT над сульфатом натрии. После выпаривания растворителя остат- а- створяют в 0,3 мл тет1)аги;;рофурана и обрабатывают 0,15 мл 1 М раствора тет- рабутиламмо ш;1фторида в те i рагилрофу- ране по методике примера 3. Сырой продукт в виде смеси Е- и г-изомеоов затем разделяют хроматографией на силикагеле, используя смесь уксусной кислоты, метанола и дпхлормстана (0,2:5,3:94,5). Получают 7 мг п.е-евс- г6 соединения.

Пример 3. Получение метил- (Z)-(3 S,lS,2S,3R,6S)(З -окси- - -диклогексилпроп- -инил )-3-окс1 би пиюю (4,2,П)-7-илиден -бутирата и других фармадевтически прп.емтемых сложных эфиров.I

А. К растт ру 0,5 г (Z)-(3 S,1S, 2S, 3R, 6s)-4-1.2-(З -окси-З -riv; кло гек- силпроп-1 -инил)-3-окси5ицикло (4, 2,0)--окт-7-илиден -бутановой кис::оты в 10 мл диэтилового эфира прибавляют избыток эфирного диазометана до исчезновения желтого окрашиван.ия, Вы- наривание растворителя дает 0,э2 г

делевого продукта, (d) - - +13-4 (МеОН).

Вычислено. %: С 73,30; Н 8/J5.

Найдено, %: С 73,03; Н 9,15.

В, Аналогично, исходя из других соединений формул (l), (И) и (, М I J нсшх чают сложные эфиры.

Метил- (Z) - (3 S , 1 S , 2S , 3R , 6S) --- 2(З -окси-З - 11:и1спогексилпроп-1 -янг:л З-оксибидикло (4,2,0)-oKT-7-Hjn-;:eH ; бутират...

Метил-(Z)-(35,1 S,2S,3R, 6S)-4-L2(3 -окси-З -диклогексштпроп- -инил 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7 -илиден бутират.МЗ ra/z 378 (М + NH, МН 36

Вычислено, %: С 73,30; Н 8,95.

Найдено, %: С 73,54; Н 8,82.

Метил-(Е)-(3 S, 1 S,2S,3R,6S) (3 -окси-3 -диклогексилпроп-1 -инил171

3-оксибицикло (4,2, 0)-окт-7-илиден бутират.

Метил-(Е)-(35,13,25,ЗЕ,63)-4-С2- (3 -окси-3 -циклопентилпроп-1-инил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден - бутират.

Метил-(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S) (3 -окси-3 -циклопентилпроп-1 -инил)3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден - бутират.

Метил-(г)-(35,15,23,ЗК,бЗ) (З -окси-З -циклогексилпроп-1 -инил) 3-оксибицикло (4 5 2,0)-окт-7-илиденJбутират. MS m/z 378 (М -t- NH МН + 361).

Вычислено, %: С 73,50; Н 8,95, Найдено, %: С 73,47; Н 8,81. Пример 4. Соединения, у которых

Р -

.

А. Получение метил-(Z)-(3 S,1S , 2S 3R, 6S) (3 -трет-бутилчиметилил- окси-З-циклогексилпроп-1-инил)-3- трет-бутилдиметилсилилоксибицикло (4 , 2 , 0)-окт-7-илиден}-р;утирата .

Смесь 0,52 г метил-(Z)-(З S,1S,2S 3R,6S)(3 -окси-3 -циклогексилпроп- -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден J-бутирата, 0,55 г трет- бутилдиметилсилилхлорида, 0,18 г 4-димeтилaминoпV pидинa, 2 мл триэтил амина, 10 мл дихлорметана перемешивают 24 ч при . После разбавления 20 мл дихлорметана смесь промывают 10 мл воды, тремя порциями по 20 мл 1 Н. НС1 и 10 мл насыщенного раствора бикар боната натрия. После сушки над сульфатом натрия отгоняют растворитель, получают 0,78 г целевого соединения.

Аналогично, но исходя из соответствующих сложных эфиров, получают другие соединения.

Метил-(г)-(33,15,28,ЗЯ,63) (3 -трет-бутилдиметилсилилокси-З - циклогексилпроп-1 -инил)-3-трет-бу- тилдиметилсилилоксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден J-пентаноат,

Метил-(г)-(33, 13,23,3R, 63)-4- 2-(3 -трет-бутилдиметилсипилокси-3 - циклопроп-1 -инил)-3-трет-бутилдиме- тилсилилоКСибицикло(4,2,0)-окт-7-или- денЗ-бутират.

Meтил-(E)-(3 з,13,23,ЗR,63) (3 -трет-бутилдиметилсилилокси-3-циклогексилпроп-1 -инил)-3-трет-бутил- диметилсилилоксибицикло (4,2,0)-окт- 7-илиден1-бутират.

|0

8 Метил-(Е) I 3 S 15 2S, 3R, 6S Т20

5

0

5

0

5

0

5

4-Р-(3 -трет-бутилдиметилсилилокси- 3 -циклогекс;{лпроп-1 -инил)-3-трет- бутилдиметилсилилокси-бицикло (4,2,0)- окт-7-илиденЗ-бутират.

,Метил-(г)-(33,13,23,ЗК,оЗ) (3 -трет-бутилдиметилсилилокси-З - циклопентилпроп-1 -инил)-3-трет-бу- тилдиметршсилилокси-бицикло (4;2,0)- окт-7-нлиден 3-бутират.

Метил-(Z)-(313% 13-,23 ,3R,6S)- 4-С2-(3 -трет-бутилдиметилсилилокси- 3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-трет-, ,- бутипдиметилси::илоксибицикло (4,2,0)- oкт-7-илилeнJ-бутират,

В. Получение (Z )-(З 3,13,25,3R,63)- (3 -трет-бутиллиметилсилилокси)- 3 -циклогекс 1лпроп- 1 -инил)-3-трет- бутилдиметнлсилилоксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиде} 3-1-Гл танола и аналогичных ему соединений,

К перемешиваемой смеси О,1 г литий- алюми:- ийги;1ридл в 15 мл диэтилового эфиря прибавлягут по каплям раствор 0,78 г метил(35, 13,23,3R,63) (3 -трет-бутилдиметилсилилокси) -3 - циклoгeкcиллpon- 1 -иН1.и)-3-трет-бутил- димет;1лсилоксиб1;цикло (4,2, 0)-окт-7- илиден }-бутирпта s 5 диэтилового эфира. Эту кнпяткт с обратньм холодильником р течение 2 ч. После охлаждения реакционн то смесь обраба- тьдаают, последовательно прибавляя по каплям 0,1 мл воды, 0,1 мл 15%-ного гидроксида натрия и 0,3 мл воды. От- фильтровывают образовавшийся осадок. После выпаривания фильтрата получают 0,7 г целевого соединения.

Подобным образом, но исходя из соединений, приготовленных по способу, описан1;ому у А, получают другие соединения.

(Z)-(33,13,2s,3R,63)-5-C2-(3- тpeт-БyтI-LЛдимeтьлcилR Ioкcи-3 -циклогексилпроп- 1 -инил)-З-трет-бутилдикв тилсилилоксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиденJ-1-пентанол.

(Z)-(3.3,1 3,23, ЗК,63)-4-Г2-(3- трет-Бутилдиметилсилилокси-3 -цикло- проп-1 -инил)-3-трет-бутилдиметилси- лилоксибиц11кло (4,25 0)-окт-7-илиден 1-бутанол.

(Е)-(З з,iЗ,23,ЗR,63)(3- тpeт-Бyтилдимeтилcилилoкcи-3 -цнкло- гексилпроп-1 -инил)-3-трет-бутил диметилсилОоЛОКсибицикло (4, 2, 0)-окт- 7илиден -1-бутанол.

(E)-(3 S,1S,2S,3R,6S)(3 - трет-Бутилдиметилсилилоксн-З -цикло- 1 ексилпроп-1 -инил) -З-трет-бутилдиме- тилсилилоксибицикпо (4,2,0)-окт- - илиден -1-бута НОЛ .

( z) - (3 S , 1 S , 2S , 3R 6S) -4- С2- (3 -трет-Бутилдимет1-шсилилокси-3 - циклопентилпроп- 1 -инил) -З-трет-Г yrfiJi- Д111 етилсилилокси бицикл о 1,4,2,0)-скт-7- илиден -1 -бутанол.

(Z)-(3 S ; 1S,2S,ЗR,6RA) (3 -трет-Бутилдиметилсилилокси-З - циклопентилпроп-1 -инил)-3-трет-; утил диметилсилилоксибицикло (4 , 2 , 0)-чзкт- 7-илиден J- -бутаНОЛ.

С. Получение (Z)- (3 S , 1 S , 2S , 3R , bS 4-С2-(3 -окси-З-циклогексилпроп-1 - ннил)-3-оксибицикло ,(4,2,0)-окт-7- J-l-бутанола и соединений фор- мул (1), (II) и (ГИ), где R, -

К раствору 0,15 г (Z)-(3 S , 1S,2S, 3R,6S)-4-C2-(3 -трет-бутилдиметилси- лилокси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)- 3-трет-бутилдиметилсилилоксибиц1- кло (4 ,2 ,0)-окт-7-илиден }-1-бутанола в 3 мл тетрагидрофурана прибавляют 5 мл 1 М раствора тетрабути.ламмонийфтприд в тетрагидрофуране. После 12 ч при 230 С раствор разбавляют 20 мл воды

и экстрагируют продукт диз- иловым эфиром. Вьшариванием растворителя и очисткой продукта с использованием )лаш-хромагографи - на силикагеле. при элюировании этилацетатом к гексаном (1:1) получают 0.8 г целевого птеди- нения.

MS m/z 350 (М + КН) . Ы f 123,3 (в хлороформе),

А11,алогично, исходя из других лро- дуктов, приготовление которь х oinca- но в В, получают соеди1тен я формул (I), (II) и (III), где R, - .

(Z)- (3 S , 1 S , 2S , 3R, 6S) -5- 2- С 3 -Ок си-3 -циклогексилпроп- -иЕ1ил)-3-ок- сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден J-1 - пентанол.

(Z)-(3S,,3Rf 6R)-4 . (3 -Окси-3 -циклопроп-1 -инил)-3-ок- сибицикло (4 , 2 ,0)-окт-7-илиден,|- -

бутанол.

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,fSS)-4-C2-(3 -Ок- си-хщклогексилпрош Л -инил)-3-окси- бицикло (4 , 2 ., О)-окт-7-илиден - 1 -бутанол.

(E)-()(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)- З-оксибицикло (4,2 ,0)-oкт-7-илидeнJ- 1-бутанол,.

Г20

(Z)- (3 S , 1 S:, 2S , 3R, 6S) -4- 2- (З -окси-3 -циклопентилг роп- 1 -инит: )-3- -v ;- сибицикло (4 . 2 ,, 0)-окт-7-и: иден 7-1-бу танол.

(Z)-(3 S, 1S,2S,) (3 -окси-3 -ци ллопентилпроп-1 -Р;кил) 3-оксобициклс5 (4 , 2 , 0)-of:T-7- vi4tb ioiij - 1-бутаиол.

Пример 5. Получение (Z)- (3 S JS,2S,3R,5S)(3 -Окси-3 - ц и к л о г е к с ил п р о 1 - 2 - и и и л) - 3 - ci к с и би 11 и к до (4,2, 0)-окт- 7-илиден J- 1 -6yi .пя и соединений ф;;рмул (Т ) , (II) и (ГП где R - ОНО.

Л, К перемениваемии смеси 0,25 г гшролинийхл Орхромата в мл дих- .-с; метана ггрибавляют раств-ор 0,2 i (Z)- (3 S, 1 S,2S,3R,6S)(3 -трет-бу- тилдиметилсилилоксн-З/-циклогекскп- ripor;- 1 -инил ) -3-трет-бу гилдиме гилг и- лилокеибицикло (4 ,2,0) -окт-7-илид1е11 J 1-бутанола, иолуче Ног О согласнс) три меру ЗА, в 3 мл дихлорметана, Пос1:р 4 ч при 23 С декантир о г раствор с осадка и фильтруют через 10 г зила с дихлорметаж м. Фил.ьтрат ког-- дентрируют до остатка, ; :оторый растворяют в 3 мл тетрагидр;)фурана , К этму раствору прибавля лт 2 мл 1 М 5;;ст вора тетоабути:1аммопийфтор:1 ; ,а в -(.1 О

агидрофуране. После 16 ч при 23 С, тго г раствсзр разбавляк1т 20 мл и экстрагируют прсздукт ди этиловым эфиром. После выпаривания растворителя и последующей (}1.яаш-хромат(;г-раф1:-1: на силикагеле с исгюльзованием эт ил- ацетата и гексаиа (30:70) получают- 0,1 г целевого продукта.

В, Аналогично, исходя из других соединений, приготовление которых описано в примере 3, получают сое::,и- ;ения формул (I), (И) и (lllj, г; е R - СНО.

(Z)-(3 R,lS,2S,3R,6S)(3 -nK си-3 -д1-1клогексилпроп- 1 -ини. О-З-г-и;- сибицикло (4 ,,2,0)-окт-7-илиден 1- - пентаналь,

(Z)-(3 ,ЗR,6S)-4-.,

(3 0кси-3 -диклопрол- 1 -инил)-3-ок- сибнцикло (4,2,0)-oкт-7-илидeнJ-1 - бутаналь.

(Е)-(З S,1S,2S,3R,6S)(3/-Окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-ок- сиоицикло (4 , 2 , 0)-о1ст-7- -1лиден J- -бута нал ь

(Е)-(З , 2S,3R,)

3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден J- 1-бутаналь.

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)(3 -OK- си-3 -циклопентилпроп-1 -инил)-3-ок- сибицикло (4,2,0)-кот-7-илиденJ-1- бутаналь.

(2)-(3 S , )-4-C2- (3 -Окси-3 -циклопентилпроп- -инил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илнденJ- 1-бутаналь.

Пример ,6. Получение п-бенз- амидофенил-г-(38,15,28,ЗК,б5)-4-С2- (3 -окси-З -циклогексилпроп-l -инил)1588275

22

10

проп-1 -ннил)-3-оксибнцикло (4,2 oкт-7 илидeнJ-бyтиpaт.

Вычислено, %: С 72,62; Н 7,78: N 2,92.

Найдено, %: С 72,25; Н 7,86; N 2,56.

п-Бензоилфенил-(7)-(ЗБ , 1S 2S )(3 -oкcи-3 -циклoпp 1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-ок 7-илиден -бутират.

n-N ,N -Диметидуреидофенил-(Е) (3 s,1S,2S ,3R,6S)-4-C2-(3 -окси-З циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби

- -- - - .-..4-;i.ij. |- -ti ппл t/И

З-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден}- по (4,2,0)-окт-7-илиден -бутират.

П 7 РЫ ПЯТ О TJT / f f r-гт ч ft Дч. л. n...,.

бутирата и соединений формул (l), (II) и (III), где R СО,.

А. Раствор ((3fS,1S,2S,3R,6S)- (3 -окси-З -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиденЗ-бутановой кислоты (35 мг, 0,101 ммоль) в 2,7 мл ацетона обрабатывают 28,1 мкл (0,202 ммоль) три- этиламина. Раствор охлаждают до -5°С в атмосфере азота и прибавляют 27,3 мкл (0,202 ммоль) - изобутил- хпоркарбоната. После 5 мин при -5°С прибавляют раствор 109,2 мг (0,51 ммоль) п-бензамидофенола в 1,1 мл сухого пиридина. После 3 ч при комнатной температуре отгоняют в вакууме растворитель. Остаток экстрагируют дихлорметаном и отфильтровывают твердьм избыток н-бензамидофено- ла. После отгонки растворителя остаток очищают хроматографией на.колонке с использованием 30% ацетона в гекса- не для получения 12 мг целевого соединения .

m/z 541 (M-f) .

20

25

30

35

С 75,39; Н 7,26;

С 75,28; Н 7,23;

40

Масс-спектр:

Вычислено, % N 2,59.

Сз4Н ssOjN-.

Найдено, % N 2,48.

Т.пл. 154 - 155°С. 86,9« (СНСЦ).

В. Аналогично, исходя из соответствующих соединений формул (I), (ц) и (III), где R - , и заменив п-бензамидофенол другими подходясцими замещенными фенолами, получают типичные соединения, где R , - .

п-Ацетилфенил-(Z)-(3 S,1S,2S,3R, 6S)(3 -окси-З -циклогексилпроп- 1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт- 7-илиденJ-пентаноат.

п-Ацетиламинофенил-(г)-(3 S,1S,2S, 3R,6S)(3 -окси-3 , -циклогексил4S

50

п-Бензамидофенил-(Е)-(38 15 25, 3R 6S)-4-/:2- (3 -окси-3 -цик гексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутират.

п-Бензоилфенил-(Z)-(3 S,1S,2S, 6s)-4-f2-(3 -окси-3 -циклопентилпр 1-инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-октилиденJ-бутират,

п-Метилуреидофенил-(г)-( 18 2S, 3R,6S)-4-C2-(3 -окси-3 -ц кл гептилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -Сутират.

Пример 7. Получение (Z)- (3 S,1S,2S,3R,6S)-4-C2-(3 -oKCH-3 циклогексилпроп-1 -инил) -3-оксибиц ло (4,2,0)-окт-7-илиден J-бутирата натрия.

Растворяют 58,3 мг 2-этилгексан ата натрия в 0,2 мл смеси диэтилов эфира и тетрагидрофурана (9:1). До бавляют по каплям дополнительное к личество тетрагидрофурана до тех п пока не получат прозрачный раствор Растворяют 70 мг (Z)-(3 S,1S,2S,3R 6S)(3 -ок|:и-3 -циклогексилпро Г -инил)-3-оксиби цикло (4,2,0)-окси 7-илиден -бутановой кислоты в 5 мл ацетона и смешивают с раствором 2- этилгексаноата- натрия. Смесь пе ремешивают 30 мин и затем выпаривают досуха. Прибавляют 6 мл смеси диэтилового эфира и тетр гидрофурана C9:i; к сухой массе и к пятят смесь с обратным холодильнико в течениеОО мин. Отфильтровывают твердый продукт, промывают 2 мл сме 9:1 диэтилового эфира и тетрагидроф рана и сушат в вакууме, получают 56,0 мг целевого продукта.

Пример 8. Получение (Z)-(3 1S,2S,3R,6S)-4-t2-(3 -окси-3 -цикло гексилпроп-1-инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутирата натрия .

-

1588275

22

проп-1 -ннил)-3-оксибнцикло (4,2,0)- oкт-7 илидeнJ-бyтиpaт.

Вычислено, %: С 72,62; Н 7,78: N 2,92.

Найдено, %: С 72,25; Н 7,86; N 2,56.

п-Бензоилфенил-(7)-(ЗБ , 1S 2S )(3 -oкcи-3 -циклoпpoп- 1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт- 7-илиден -бутират.

n-N ,N -Диметидуреидофенил-(Е)- (3 s,1S,2S ,3R,6S)-4-C2-(3 -окси-З - циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицик -- - - .-..4-;i.ij. |- -ti ппл t/И

по (4,2,0)-окт-7-илиден -бутират.

по (4,2,0)-окт-7-илиден -бутират.

.,.

20

25

30

35

0

S

0

п-Бензамидофенил-(Е)-(38 15 25, 3R 6S)-4-/:2- (3 -окси-3 -цик о- гексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутират.

п-Бензоилфенил-(Z)-(3 S,1S,2S,3R, 6s)-4-f2-(3 -окси-3 -циклопентилпроп 1-инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт7- илиденJ-бутират,

п-Метилуреидофенил-(г)-( 18 2S, 3R,6S)-4-C2-(3 -окси-3 -ц кло- гептилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -Сутират.

Пример 7. Получение (Z)- (3 S,1S,2S,3R,6S)-4-C2-(3 -oKCH-3 t- циклогексилпроп-1 -инил) -3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден J-бутирата натрия.

Растворяют 58,3 мг 2-этилгексано- ата натрия в 0,2 мл смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана (9:1). Добавляют по каплям дополнительное количество тетрагидрофурана до тех пор, пока не получат прозрачный раствор. Растворяют 70 мг (Z)-(3 S,1S,2S,3R, 6S)(3 -ок|:и-3 -циклогексилпроп- Г -инил)-3-оксиби цикло (4,2,0)-окси- 7-илиден -бутановой кислоты в 5 мл ацетона и смешивают с раствором 2- этилгексаноата- натрия. Смесь перемешивают 30 мин и затем выпаривают досуха. Прибавляют 6 мл смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана C9:i; к сухой массе и кипятят смесь с обратным холодильником в течениеОО мин. Отфильтровывают твердый продукт, промывают 2 мл смеси 9:1 диэтилового эфира и тетрагидрофурана и сушат в вакууме, получают 56,0 мг целевого продукта.

Пример 8. Получение (Z)-(3 S, 1S,2S,3R,6S)-4-t2-(3 -окси-3 -цикло- гексилпроп-1-инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -бутирата натрия .

23

1588275

Растворяют 8,0 мг (Z)-(3 S,1S,2S, 31,63)г +-12-(3 -окси-3 -циклогексил- niion-l -инил)-3-оксибицикло (4,2,0); о1|:т-7-илиден бутановой кислоты Е 1:мл метанола и прибавляют к этому рАствору раствор 18,5 мг бикарбоната натрия, растворенного в 1 мл воды. Спесь перемешивают при комнатной температуре в течение.1 ч, подвергают }еотропной сушке с двукратным, коли- гством бензола и сушат в высоком 1кууме в течение 3 ч. Перекристалли- 5вывают твердый материал из смеси

10

окт-7-илиденЗ-бутановой кислоты в 5 мл эфира и к этому раствору прибавляют 7,5 мг этилендиамина, растворенного в 4 мл эфира. Сразу образуется осадок. Осадок отфильтровывают, про- мьшают эфиром, сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь. Получают 60 мг це левого продукта.

По этой же методике получают ди- циклогексиламиновую соль (Z)-(3 S,1S, 2S,3R,6S)-4-C2-{3 -окси-3 -диклогек- силпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,

J ООЮ dlVJ i I J i- JjUil: I lt-t - ,- bетанола и диэтилового эфира и супшт ,5 0)-окт-7-илиден бутановой кислоты.

вакууме при комнатной температуре, Получают 75 мг Целевого продукта.

J 112,4°. Т.пл. 73 - . I Аналогично получают (Z)-(3 S,.1S, ,3R,6S)-4-C2-(3 -окси-3 -циклогек- с1илпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2, с|)-окт-7-илиденЗ-бутират калия. 1 110,3 (МеОН). Т.пл. 73 .

П р и м е р . Получение (Z)- (|з S, 1 S , 2S, 3R, 6S) -4- 2- (3 -Окси 3 - 1|;иклогексилпроп-1 -инил)-3-окси5и11ик- тЬ (4,2,0)-окт-7-илиденJ-бутирата 1 :альция.

Смешивают 96 мг (Z)-(3 S,1S,2S, ,6s)-4-C2-(3 -окси-3 -циклогексил- i|ipon-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- (|)кт-7-илиден -бутановой кислоты и t ,01 мг оксида кальция в 1,5 мл воды |i 1,2 мл тетрагидрофурана. Смесь на- ревают 30 мин при 50°С и фильтруют. Ьстаток растворяют в 1,2 мл тетрагид- |рофурана и затем прибавляют 15 мл Ьфира, Осадок перемешивают при ком- Матной температуре, а затем фильтру- ioT. Твердый продукт про мывают безвод- ;ным эфиром и сушат в высоком вакууме при комнаткой температуре всю ночь. Получают 66 мг целевого соединения. c/JD lUjO C. Т.пл. 138-1.43°С.

Аналогично получают (Z)-(3 S,1S, 2S,3R,6S)-4- 2-(3 -окси-3 -циклогек- силпроп-1 -инил)-3-оксибицикло- (4,2,0) -окт-7-илиден -бутират магния. tft/Jif 122,2 .(МеОН). Т.пл. 131 - ,

Пример 10. Получение этилен- диаминовой соли (Z)-(3 S,1S,2S,3R, 6S)-4-C2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп20

25

30

35

50

Пример 11 - Получение троме- тамановой соли (Z)-(3 s,1S,2S,ЗR,6S)- 4-C2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиден -бутановрй кислоты.

Растворяют 75 мг (Z)-(3 S,1S,2S, 3R,6S)(3 -окси-3 -циклогексил- про п-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден -бутановой кислоты в 1 мл метано.аа и .прибавляют 26,7 мл трометамина. Реакционную смесь нагревают при 50 С в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют по каплям этилацетат до тех пор, пока прозрачньй раствор не станет мутным. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в высоком вакуь е при комнатной температуре всю ночь.

Получают 90 мг целевого продукта, Т.пл. 48-51 С.

UJo -83,8° (МеОН). MS m/z 364 (М + NHp ,

Вычислено, %: С 61,83; Н 8,93; N 2,88,

Найдено, %: С 62,12; Н 8,90; N 2,93.

Аналогично получают диэтиловую соль (Z)-(3S,1S,2S,3R,6S)-4-C2-(3- окси-З -циклогексш1проп-1 -инил)-3- оксибицикло (4,2,0)-oкт-7-илидeнJбy- тановой кислоты.

П р и м е.р 12. Получение N-ме- тил-1-глюкаминовой соли (Z)-(3 S,1S, 2S,ЗR,6S)(3 -циклoгeкcиппpoп-1 инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиден -бутановой кислоты.

Растворяют 70 мг (Z)-(3 S,1S,2S,

1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- 55 3R,6S)-:4-C2-(3 -окси-З -циклогексилилиденJ-бутановой кислоты,

Растворяют 95,3 мг (Z)-(3. S, 1S,2S, 3R,6S)-4-C2-(3 -окси-3 -циклогексил- проп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)проп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден .}-бутановой кислоты в 2 мл метанола и прибавляют к этому раствору 38,7 мг Ы-метил-В-глюкамина

24

окт-7-илиденЗ-бутановой кислоты в 5 мл эфира и к этому раствору прибавляют 7,5 мг этилендиамина, растворенного в 4 мл эфира. Сразу образуется осадок. Осадок отфильтровывают, про- мьшают эфиром, сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь. Получают 60 мг це левого продукта.

По этой же методике получают ди- циклогексиламиновую соль (Z)-(3 S,1S, 2S,3R,6S)-4-C2-{3 -окси-3 -диклогек- силпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,

0)-окт-7-илиден бутановой кислоты.

0

25

30

35

50

Пример 11 - Получение троме- тамановой соли (Z)-(3 s,1S,2S,ЗR,6S)- 4-C2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиден -бутановрй кислоты.

Растворяют 75 мг (Z)-(3 S,1S,2S, 3R,6S)(3 -окси-3 -циклогексил- про п-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден -бутановой кислоты в 1 мл метано.аа и .прибавляют 26,7 мл трометамина. Реакционную смесь нагревают при 50 С в течение 10 мин, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют по каплям этилацетат до тех пор, пока прозрачньй раствор не станет мутным. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и фильтруют, промывают этилацетатом и сушат в высоком вакуь е при комнатной температуре всю ночь.

Получают 90 мг целевого продукта, Т.пл. 48-51 С.

UJo -83,8° (МеОН). MS m/z 364 (М + NHp ,

Вычислено, %: С 61,83; Н 8,93; N 2,88,

Найдено, %: С 62,12; Н 8,90; N 2,93.

Аналогично получают диэтиловую соль (Z)-(3S,1S,2S,3R,6S)-4-C2-(3- окси-З -циклогексш1проп-1 -инил)-3- оксибицикло (4,2,0)-oкт-7-илидeнJбy- тановой кислоты.

П р и м е.р 12. Получение N-ме- тил-1-глюкаминовой соли (Z)-(3 S,1S, 2S,ЗR,6S)(3 -циклoгeкcиппpoп-1- инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиден -бутановой кислоты.

Растворяют 70 мг (Z)-(3 S,1S,2S,

3R,6S)-:4-C2-(3 -окси-З -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден .}-бутановой кислоты в 2 мл метанола и прибавляют к этому раствору 38,7 мг Ы-метил-В-глюкамина.

Реакционную смесь перемешивают 30 ми при комнатной температуре. К этому гомогенному раствору прибавляют 10 м этилацетата. Смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в высоком вакууме при комнатной температуре всю ночь. Получают 90 мг целевого соединения, т.пл. 52 - 55 С. Ы12) 62,8° MS m/z 364 (М + NH).

Вычислено, %: С 62,09; Н 8,75; N 2,59.

Найдено, %: С 60,34; Н 9,15;. N 2,47.;

Пример 13. Смесь 448 мг (Z) (3 S,1S,2S,3R,6S)-4-С2-(3 -окси-3 - циклогексш1Проп-1 -инил)-3-оксибицик- ло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-бутановой кислоты триэтиламиновой соли в 7 мл воды и 6 мл тетрагидрофурана обрабатывают 28 мг оксида кальция и смесь нагревают 1 ч при 50°С. Затем упаривают тетрагидрофуран при пониженном давлении и удаляют воду в вакууме. Получают (г)-(З S,1S,2S,ЗR,6S) (3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден J- бутират кальция, который затем очищают, как описано в примере 8.

Пример 14. Раствор метил- (г)-(35,15,25,ЗК,б5)-4-С2-(з -окси- З -циклогексйлпроп-1 -инил)-3-оксиби- цикло (4,2,0)-окт-7-Ш1Иден J-бутирата (200 мг) в 5 мл изопропанола, содержащего каталитическое количество изо- пропоксида натрия (10 мг), кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, после этого отгоняют из колбы примерно 2 мл растворителя. Получен- ньш в результате раствор выпаривают досуха, обрабатывают 5 мл фосфатного буфера с рН 7, образовавшийся изопро- пиловый сложньш эфир экстрагируют этилацетатом. После очистки с помощью фла хроматографии на силикагеле при апюировании 40% этилацетата и гекса- ном получают чистый сложньй эфир.

Пример 15. Смесь 448 мг (Z)- (З S,1S,2S,3R,6S)-4-C2-(3 -окси-3 - циклогексш1Проц-1 -инил)-3-оксибицик ло (4,2,0)-oкт-7-илидeнJ-бyтaнoвoй кислоты, 152 мг диазабициклоундекана и 156 мг иодэтана в 5 мл сухого бензола кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем отгоняют растворитель при пониженном давлении и обрабатывают остаток водным раствором

0

бикарбоната натрия, экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты хорошо промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают. Получают этил-(г)-(38, 1S,2S,3R,6S)-4-(;2- (3 -окси-З -ииклогексилпроп-1 -инил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ- бутират.

Пример 16. К смеси 0,2 мл 0,5 Н. водного гидроксида лития в 0,5 мл метанола прибавляют 35 мг этил (Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)(3 -OKCH- 3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-окси5 бицикло-(4,2,0)-окт-7-илиден J-бути- рата и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 24 ч. Затем отгоняют растворитель в вакууме, а остаток обрабатывают эфиром. Получают

0 (Z)-(3 S,1S,2S,ЗR,6S)-4-C2-(3/-oкcи- 3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби- цикло (4,2 ,0)-окт-7-илиден |бутират лития.

Пример 17. Распределяют меж5 ду 100 мл дихлорметана и 100 мл 5%- ной водной уксусной кислоты 1,52 г (г)-(З S,1S,2S,3R,6S)-4-(3 -окси-з - циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицик- ло-(4,2,0)-окт-7-илиден J-бутирата кальция и хорошо встряхивают. Отделяют водный слой и экстрагируют дополнительными 100 мл дихлорметана. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Получают 1,38 г (Z)-(3S, 1S,2S, 3R,6S)(3 -окси-3 -циклогексил- .проп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден J-бутановой кислоты.

Пример 18. Ингибирование агQ регаций тромбоцитов.

Собирают человеческую венозную кровь у непринимавших лекарств здоровых добровольцев в емкости по 15 мл (vacutainess) и антикоагулируют

0,5 мл 11,4%-ного цитрата натрия. Кровь центрифугируют при комнатной температуре в течение 15 мин при 150 g в центрифуге Сорволл GLC-28 и отсасывают надосадочную обогащенную тромбоцитами плазму (PRP). Обедненную тромбоцитами плазму (PRP) получают при центрифугировании крови,из которой удалена РНР,при 12800g в течение 3 мин в центрифуге Эппендорфа при комнатной температуре. Агрегацию тромбоцитов проводят по методике Бор- на в агрегатометр ах Пэйтона. Агрегацию тромбоцитов вызывают добавлением 2-5 нмоль ADP в 1 мл PRP, содержащей

0

5

0

5

1Ю мкл различных концентраций испы- 1 уемых соединений или носителей, ин- к|убированной в кювете агрегатометра njpH 37°С в течение 5 мин при скорос- перемешивания 500 об/мин. Затем Для каждого испытуемого соединения строят кривую процент ингибирования - концентрации на полулогарифмической б у м.аге, и концентрацию, соответствую- шую 50% ингибирования, выражают как ИКго для этого соединения. Все испытуемые соединения (1-2 мг) готовят в виде 0,01 М растворов в 10%-ном этаноле и 59 мМ бикарбоната натрия.

Последующие разбавления делают воДой. I В табл. 1 систематизированы резульаты испытаний.

I Пример. 19. Антигипертензив- на.я активность.

1 Антигипертензивные эффекты простаг Аандиноподобных соединений оценивают фа самопроизвольно гипертензивных Крысах (SHR/NCIBR). Под эфирной анес- |езией имплантируют феморальные арте )иальные и венозные канюли и крыс оставляют в лежачем положении. После выхода из анестезии вводят лидокаин. Кровяное давление определяют с помо- |цью феморальной артериальной канюли k регистрируют на полиграфе Бексан 611. Каждое соединение изучают на руцпе из четьФех крыс. В начале изу ения вводят носитель и с интервалом 30 мин после этого вводят внутривенно соединения при увеличении дозы 1, 3, 10, 30 и 100 мкг/кг, фоновое среднее артериальное кровяное давле- :ние представляет собой кровяное давление непосредственно перед первой дзой соединения. ED вычисляют по линейной регрессии процента снижения среднего кровяного давления после каждой дозы соединения. Длительность активности, определяют на основе восстановления до 90% от контрольного кровяного давления после дозы 100 мкг/кг внутривенно.

Данные приведены в табл. 2.

Пример 20. Раствор 80 мг (Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)(3 -трет- бутилдиметилсилокси-3 -циклогексил- ; ПРОП--1 -инил)-3-трет-бутилдиметилси- лилоксибицикло (4,2 ,0)-окт-7-илиден масляной кислоты в 3 мл растворителя представляющего собой смесь тетрагид

0

рофурана, уксусной кислоты и воды (3:1:1), перемешивают при 55 С в течение 16 ч. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают рассолом и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают хроматографией на силикагеле. Элюируют смесью дихлорметана, метанола и уксусной кислоты (94,5:5,3:0,2). Получают 29 мг (Z)-(3 S,1S,2S,3R,6s)-4- 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-г - инил)-3-оксибициклопроп-1 -инил)-3- с оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ- масляной кислоты.

Пример 21 . Антигипертензив-- ную активность простангландиноподоб- ных соединений оценивают на самцах

г .

и самках дворовых кошек, которым под пентаборбитальной анестезией вставляют артериальные и венозные канюли и делают торактомию для размещения устройства Уолтона-Броди на правом желудочке миокарда. После хирургической операции животных обследуют в сердечно-сосудистом и автономном тесте, который включает введение различных autocoids до и после внутривенного введения каждой из нескольких уровней доз испытуемого соединения. Ре- гистрир уют среднее кровяное давление, иммокардичеекую силу и скорость сердца, происходящую от кровяного давления. Испытуемое соединение вводят внутривенно в количестве 1,3, 10 и 30 мкг/кг, autocoids вызовы не вводят после дозы 30 мкг/кг. Фоновое среднее кровяное давление представляет собой кровяное давление непосредственно перед каждым введением испытуемого соединения. Определяли из линейной регрессии процента снижения среднего кровяного давления у нескольких кошек после каждой дозы соединения. Результаты приведены в табл. 3.

5

0

5

0

Пример 22. Токсичность.

Четырем бабуинам, весящим оксло 9 - 14 кг, дают 1 мг/кг испытуемого соединения (Z)-(3S,1S,2S,3R,6S)-4- 2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 - инил)-3-оксибицикло (4 ,2,0)-окт-7- илиденЗ-бутановой кислоты в растворе за один раз орально. Не наблюдают никаких токсических эффектов.

Другие соединения формулы (I) также не оказывают токсического действия .

Составы композиции даны в табл. 4.

Приготовление. Гомогенизируют ука- занные выше ингредиенты и тщательно смешивают, затем порошкообразную смесь прессуют в таблетки по 256 мг, каждая из которых содержит 52,6 мг активного ингредиента.

Таким образом предлагаемый способ позволяет получить соединения,обладающие более высокой ингибирующей активностью агрегации тромбоцитов по сравнению с известными аналогами и проявляющие также антигипертензивную активность.

Формулаизобретения

Способ получения (4,2,0)-бицикло- 2С октановых производных общих формул I, II, HI

Ri(CHi)n Н

СП

ОН f он

г

(Ш

Rl(CHi)n Н Н.

аи)

2-3;

группа COOR или СООН; водород, метил;

радикал СК(СН), где низший алкил или группа

, , где X - группа

-NHCCH или -NHC-C H

и О

I

О

или их фармацевтически приемлемых нетоксичных солей, отличающий- с я тем, что удаляют защитную группу - триалкилсилиловую группу в соединениях обпшх формул IV, V, VI:

Rl(CH)n Н

(IV)

Ri

Opt г Opt

Ri H.(

(V)

5

R.

3

Opt Y Opt

R2

Ri(CH)n. .H

(VI)

fH

./ OH T Opi

RI

5;

40

50

где pt - триалкилсилиловая группа, R j имеют указанные значения, обработкой тетрабутиламмонийфторидом в органическом растворителе при 0- с получением соединений формул (I)-(III) и при необходимости соединения формул (I)-(III), где R - группа СООН, превращают в соответст-: вующее производное, где R - группа COOR, где R имеет указанные значения, или превращают кислоту формул (I)- (III) в фармацевтически приемпемую саль, или. превращают фармацевтически приемлемую нетоксичную еоль соединений формул (I)-(III) в ее соответствующую кислоту, или превращают фармацевтически приемлемую нетоксичную соль соединений формул (I)-(III) в другую фармацевтически прие№1емую нетоксичную соль.

31

158827532Таблица 1

Изобретение касается замещенных кислот, в частности получения /4,2.0/-бициклооктановых производных общих ф-л I, II или III @ где R 1 = C(O)OR или C(O)OH

R 2 = H, CH 3

R 3 = CH(CH 2) M

M= 4 или 5,R = низший алкил, замещенный NH-C(O)-CH 3 или NH-C(O)-C 6H 5 фенил, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих антиагрегационной активностью к тромбоцитам и антигипертензивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут снятием с гидроксильных групп триалкилсилиловых защитных групп в соответствующих соединениях с помощью тетрабутиламмонийфторида в органическом растворителе при 0 - 40°С. В случае, когда R 1 = карбоксил, то его превращают в R 1 - производное или переводят в нужную соль. Новые соединения активнее известных. 3 табл.

ПГЕ - и-звестное соединение , (Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)-4-С2-Ci -Окси- 3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби- цикло (4 ,2 ,0) -окт-7-илиден)-бутановая

кислота, , - ... (Z)-(3 S,1S,2S,3R 1э5)-4-С2-(3 -Окси-3 - циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицик- ло (4,2,0)-окт-7-илйден}-бутановая кислота

4-Ацетиламинофенил-(г)-(3 S , 1S,2S , 3Ri6S)-4-f2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-Ьксибицикло (4,2,0) - QKT-7-илиденJ-бутират

Трометаминовая соль (Z)-(3, S,1.S,2S, 3R,6S)-4-t2- (3 -окси-3 -циклогексил- проп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиден }-бутановой кислоты

М-Метил-В-глюкаминовая соль (Z)-(3 S,1S, 2S,3R,6S)(3 -окси-3 -циклогек- с-илпроп-1 -инил)-3-оксибицикло . (4,2,0)- окт-7-илиденЗ-6утановой кислоты

Дициклогексиламиновая соль (Z)-(3 S,1S,, 2S ,3R,6S)-4- C2-(3 -окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4 ,2,0)- окт-7-илиден -бутановой кислоты

Диэтаноламиновая соль (Z)-( , 1S ,2S, 3R,6S)(3 -окси-3 -циклогексилпроп- 1 -инил) -3-оксибии,икло (4 ,2 ,0)-окт-7- илиден -бутановой кислоты

Этиленаминовая соль (Z)-(3 S,1S,2S,3R, б8)(3 -окси-3 -циклогексилпроп- 1 -инил)3-оксибицикло (4 ,2,0)-окт-7- илиден -бутановой кислоты

(Z)-(,2S,)(3- Окси-3 -циклогексилпроп- -инил)-3-ок- сибицикло (4 ,2,0)-окт-7-илиден j-бута- новая кислота

(Z)-(3 S,lS,2S,3R,6S)-5-E2-(3 -Окси- З -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби- цикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-пентановая кислота

XZ)-(3 S,1S,2S,ЗR,6S)-4-C2-(3 -Oкcи- 3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби- цикло-(4,2,0)-окт-7-илиден j-бутират кальция

(Z)-(3 S,1R,2R-,,6R)(3- Окси-3 -циклогексилпроп-1-инил)-3-ок0,02-0,08

0,0034

0,004

0,0042

0,011

0,012

0,014

0,011

0,0084

0,012.

0,01

0,015

- 1588275

Про

I::;IIIL:::;I:::::::;:

сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден7с:утановая кислота

(Z)-(3 S,1R,2R,3S,6R)-5-t2-(3 -OKCH3 -циклогексилпроп-1-инил)-3-оксибицнкло (4,2,0)-окт-7-илидек пентановая

кислота

(Z)-(3 sMS,2S,3R,6S)-5-r2-(3 -OK си-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-окси- бицикло (4,2 ,0)-окт-7-илиден Д-пентано- вая кислота

(Z)-(3 S 1R,2R,)(3 -Oк cи-3 -циклoгeкcилпpoп-1-инил)-3-oкcиби циклo (4,2,0)-окт-7-илиден пентановая кислота

()-(З S,1S,2S.ЗR,6S)-4-C2-(3 -Oкcи3 -Циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден1-бутановая

кислота

Метил-(г)-3 з ,6R).-4-C2- (3 -oкcи- 3 -циклоге -гиппроП-1 -ИНИл)- 3-оксибицикло (4,2,0) -.окт-7-илицен бутират

(E)-(.,2S,)-4-C2-(3- Окси-3 -циклогексилпроп-1 -лнил)-3-ок- сибицикло (4,2,0)-окт-7-илидеиJ-бута- новая кислота

(Е)-(35,15,23,ЗК,б5)-5-С2-(3-Окси- 3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби- цикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-пентановая кислота

Метил-(г)-(3 , 1S,2S,)-4- Г2-(3 -Циклoгeкcилпpoп-1 -инил)-3-ок- сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден бу- тират

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)(3 -Окси- окт-4-инил)-3-оксибицикло(4,2,0)- икт-7-нлиденЗ-бутаковая кислота

(E).-(3 S,1S,2S,ЗR,6S)(3 -Oкcи3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикпо (4,2,0)-окт-7-илмденЗ-пентановая кислота.

Meтил-(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6s)(3 Окси-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиден бутират .

(Z)-(3 s,1R,2R,3S,6R)-4-t2-(3 -OK- сиокт-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илйден Сутановая кислота

351588275

Продолжен

:::::;i;i:i::::::::::: :

.(Z)-(3 S 1FЛ,)(3- Oкcи-3 -циклогексилбут-1 -инип)-3- оксибицикло (4 ,2 ,0)-окт-7-илиден J-бу- тановая кислота..

(E)-(3 s,l s,2S,3R,6S)-4-C2-(3 -OKCH- окт-1 -инил)-3-окси6ицикло (4,2,0)- окт-7-илидеи J-бутановая кислота

4-Бензамидофенил-{Е)-(3 S,IS ,28 , 3R,6S)(3 -окси-3 -циклогексил- проп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,ОХ- окт-7-илиденJ-бутират

(Z)- C3 S,1S,2S,3R,6S)-4-t2-(3 -OKM- 3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби- цикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-бутират натрия ,

(Z)-(3.S,1S,2S,3R,6S)-4-|L2-(3 -oKCH3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4 ,2 ,0)-окт-7-илиден -бутират.

калия

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)-4-f2-(3 -oKCH3 -циклогексш1проп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-бутират

магния

(Z)-(3 S,1S,2S,3R , 6S)(3 -Окси- З -эндобицикло (3,1,0)-гeкc-6-илбyт- 1 -инил j-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиденj-бутановая кислота

(Z)-OS,1S,2S,)-4-C2-(3- -Окси-З -циклопентилпроп-1 -инил)-3-ок- сибицикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-бутановая кислота

(E)-(3 S IS,2s ,)(3 -Окси-3 -циклспентилпроп-1 -инил)-3-окси- бицикло (4,2,0)-окт-7-илиденД-бутановая кислота

(Z)-(3 s,1S,2S,ЗR,6S)(3 -Oкcи- 3 -циклогексилпроп-1 - -инил)-3-оксиби- цикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-бутановая кислота.

(Z)-(3 , 1S,2S,3R 6S)(: -Ок- .си-З -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-oкт-7-илидeнJ-fутановая кислота

(Z)-(3 s,1S,2S,3R,6s)-5-C2-(3 -OKCH3 -циклогекснлпроп-1 -инил)-3-окснбицикло (4,2,0)-окт-7-илиден -пентановая

кислота

(Z)-(,)-4-C2-(3 -Ок- си-З -циклогексилпроп-1 -инил)-3-окси- бицикло (4,2,0)-окт-7-илиден 7-бутановая кислота

(Z)-()-5-C2-(3 -Oк- си-3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксибп цикло (4,2,0)-окт-7-илиден j-пентановая кислспта

Метил-(г)-(35 J1S,)-4-C2- (3 -Окси-3 -циклогексилпроп-1 -ин11л)-3- оксибицикло (4,2,0)-окт-7-илнлен -бутано вая кислота

(Z)-(3 S,lS,2S,ЗR,6s)-4-C2-(3 -Oкcиoкт- 1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7- илиденД-бутановая кислота

(Z)-(3 S,1R,2R,3S-, 6R)-4-C2-(3 oKCHOKT1 -ини О-З-оксибицикло (4,2,0)-окт-7илиден }-бутановая кислота

(Z)-(3 S,lR,2R,3S,6R)-u-L2-(3-OKCH- 3 -циклогексил-1 -инил)- 3-оксибицик- ло (4,2,0)-окт-7-илиден -Гутановая кислота

(Z)-(3 s,lS,2S,3R,6S)-4-C2-(3 -OKCH- 3 -циклогексилпроп-1 -инил)-3-оксиби- цикло-1 -инил)-3-оксибицикло (4,2,0)- окт-7-илиденJ-еутановая кислота

(Z)-(3 s,1S,2S,3R,6S)-3-r2-(3 -OKCH- 3 -циклогексилпроп-1 -ииил)-5-оксиби- цикло (4,2,0)-окт-7-илиденJ-пентановая кислота

Таблица 3

ЗУ

1588275

(Z)-(3 S,1S,2S,3R,6S)-4-C2-(3 - Окси-3-циклогексилпроп- -4 -инил)- 3-оксибицикло (4,2,0)-окт-7-или- AeHj-6yTHpaT кальция

Высушенная распылением лактоза Стеарат магния

. 40 Таблица 4

52,6

200

3