1
Изобретение относится к способу получения новых производных хиназо- лина, обладаюп(их антиаллергической активностью, и может найти применение в медицине.5
Цель изобретения - способ получения новых производных хиназолина, обладающих ценными противоаллергическими свойствами.
Нижеследующие примеры иллюстриру- ют синтез соединений по изобретению и их биологическую активность.
Пример 1. Перемешивают 6-ами- но-3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро20
пирроло 12,1-Ь хиназолин-9-о (т.пл. 5 диметилацетамиде
268-270 С) (3,1 г) с этилоксалилхлоридом (3,2 г) в диметилацетамиде
(30 мл) в присутствии пиридина (3 мл)
при комнатной температуре в течение
16 ч.
Затем реакционную смесь разбавляют ледяной водой, осадок отфильтровывают и промывают водой; осадок кристаллизуют из диметилформамида и получают этиловьш эфир N-(3-бeнзил- иден-9-оксо 1,2,3,9-тетрагидропирро- ,1-ЬЗхиназолин-6-ил)-аминооксо- уксусной кислоты, т.пл. 248-250 С (3 г), который растворяют в диметил- формамиде (150 мл) и обрабатывают 5%-ным водным раствором едкого натра (150 мл) при комнатной температуре в течение 5 ч.
Осадок натриевой соли М-(3-бензил1308197.2
гидропирроло 2,1-Ь хиназоли аминооксоуксусную кислоту, ,242 с.
ЯМР (ДМСО dj с/м.д.: 3, 5 Cj протоны), 4,17 (триплет, протоны),, 7,33-7,78 (м, 7Н С протоны и протоны фенила (широкий дублет, 1Н,.С про 8,65 (д, 1Н, Cg протон), 10 NH-CO-).
П р и м е р 2. Перемешив но-3-бензилиден-1,2,3,9-тетр пирроло 2,1-ьЗхиназолин-9-о с 3-карбоксиметоксипропиони
в присутствии пиридина ( комнатной температуре в 18 ч. Затем реакционную сме дят ледяной водой, осадок о вывают, промывают водой и п метиловый эфир (3-бензи оксо-1,2,3,9-тетрагидропирр хиназолин-6-ил)аминокарбонил новой кислоты, т.пл. 288-29 который растворяют в диметил де (120 мл) и обрабатывают раствором едкого натра (32, комнатной температуре в теч Осадок натриевой соли 3- киден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагид 2,1-Ь хиназолин-б-ил)амино пропионовой кислоты, т.пл. отфильтровывают, промывают тем растворяют в муравьиной
30
в присутствии пиридина (2 kn) при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разводят ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и получают метиловый эфир (3-бензилиден-9- оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил)аминокарбонил пропио- новой кислоты, т.пл. 288-291 С (3,3 г который растворяют в диметилформами- де (120 мл) и обрабатывают 5%-ным раствором едкого натра (32,5 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч Осадок натриевой соли (3-бензил иден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропиррол 2,1-Ь хиназолин-б-ил)аминокарбонил пропионовой кислоты, т.пл. , отфильтровывают, промывают водой, за тем растворяют в муравьиной кислоте.
иден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирро- 35 раствор разбавляют водой и получают
,1-Ь хиназолин-6-ил) аминооксо- уксусной кислоты (т.пл. 7300 С) отфильтровывают, промьюают водой и затем растворяют в муравьиной кислоте, раствор разводят водой и получают осадок, вновь отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции промывных вод. После кристаллизации из муравьиной кислоты получают 1,4 г
40
осадок, которьш отфильтровывают,промывают водой до нейтральной реакции и получают 2,07 г (3-бензилиден 9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил)аминокарбонилJ пропионовой кислоты, т.пл.250-255 С (с разл.).
ЯМР (ДМСО d) сЛм.д.: 2,62 (широкий с, 4Н, -COCHj-CHj-COOH), 3,18
Ы-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9-тетра- 45 („ 2Н, Cj протоны) 4,08 (т, 2Н, С-, гидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил) протоны), 7,30-7,70 (м, 7Н, Су иС проаминооксоуксусной кислоты, т.пл.220- 225°С.
ЯМР (ДМСО d) сЛм.д.: 3,22 (мульС2 протоны), 4,11 (муль- 50 С протоны), 7,25-7,80
типлет, 2Н, типлет, 2Н, (мультиплет, 6Н, -СН и протоны фенила), 7,75 (широкий дублет, 1Н, С протон), 8,02 (дублет, 1Н, CgOnpo- тон), 8,20 (дублет, 1Н, С протон), 11,0 (широкий синглет, 1Н, -NH-CO-). По аналогичной методике получают N- (З-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9-т.етратоны и фениловые протоны), 7,98 (д,1Н Cg протоны), 8,07 (т, 1Н, -СН), 10,31 (дублет синглетов, 1Н, -NHCO-)
По аналогичной методике получают: . Ы-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирролоС2,1-Ь хиназолин-6- ил)аминокарбонилуксусную кислоту, г.пл. 307-310 С;
55 (Е)-3- Ы- 3-бензилиден-9-оксо- .1,2,3, 9-тетрагидропирроло) 2, l-b хиназолин-6-ил)аминокарбонш13-2-ак- риловую кислоту, т.пл. 315-320 0;
5
20
. 5 диметилацетамиде
08197.2
гидропирроло 2,1-Ь хиназолин-7-ил) аминооксоуксусную кислоту, т.пл.239- ,242 с.
ЯМР (ДМСО dj с/м.д.: 3,24 (м,2Н, 5 Cj протоны), 4,17 (триплет, 2Н, С протоны),, 7,33-7,78 (м, 7Н, -СН, С протоны и протоны фенила), 8,10 (широкий дублет, 1Н,.С протон), 8,65 (д, 1Н, Cg протон), 10,99 (с,1Н, NH-CO-).
П р и м е р 2. Перемешивают 6-ами- но-3-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро- пирроло 2,1-ьЗхиназолин-9-он (2,5 г) с 3-карбоксиметоксипропионилхлоридом
(110мл)
в присутствии пиридина (2 kn) при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разводят ледяной водой, осадок отфильтровывают, промывают водой и получают метиловый эфир (3-бензилиден-9- оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-ЬЗ хиназолин-6-ил)аминокарбонил пропио- новой кислоты, т.пл. 288-291 С (3,3 г), который растворяют в диметилформами- де (120 мл) и обрабатывают 5%-ным раствором едкого натра (32,5 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч. Осадок натриевой соли (3-бензил- иден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-б-ил)аминокарбонил пропионовой кислоты, т.пл. , отфильтровывают, промывают водой, затем растворяют в муравьиной кислоте.
30
35 раствор разбавляют водой и получают
осадок, которьш отфильтровывают,промывают водой до нейтральной реакции и получают 2,07 г (3-бензилиден- 9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил)аминокарбонилJ пропионовой кислоты, т.пл.250-255 С (с разл.).
ЯМР (ДМСО d) сЛм.д.: 2,62 (широкий с, 4Н, -COCHj-CHj-COOH), 3,18
(„ 2Н, Cj протоны) 4,08 (т, 2Н, С-, протоны), 7,30-7,70 (м, 7Н, Су иС про45 („ 2Н, Cj протоны) 4,08 (т, 2Н, С-, протоны), 7,30-7,70 (м, 7Н, Су иС про50
тоны и фениловые протоны), 7,98 (д,1Н, Cg протоны), 8,07 (т, 1Н, -СН), 10,31 (дублет синглетов, 1Н, -NHCO-).
По аналогичной методике получают: . Ы-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирролоС2,1-Ь хиназолин-6- ил)аминокарбонилуксусную кислоту, г.пл. 307-310 С;
55 (Е)-3- Ы- 3-бензилиден-9-оксо- .1,2,3, 9-тетрагидропирроло) 2, l-b хиназолин-6-ил)аминокарбонш13-2-ак- риловую кислоту, т.пл. 315-320 0;
313
(3-бензилиден-9 оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин- 6-ил)аминокарбонил бензойную кислоту, т.пл. 384-387 С;
(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло С 2,1-Ь}хиназ олин- 6-ил)аминокарбонил бензойную кислоту, т.пл. 310-315 С.
П р и м е р 3. Перемешивают 6-ами- но-З-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидро- пирроло 2, 1-Ь 1хиназолин-9-он (2 г) с ангидридом фталевой кислоты (4,6 г) в тетрагидрофуране (150 мл) при кипячении в течение 14 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном, затем водой и получают 1,6 г (3-бензилиден- 9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2-1-Ь}хиназолин-6-ил)аминокарбонилj бензойной кислоты, т.пл. 302-308 0.
ЯМР (С D Clj + CFjCOOD) tf м.д.: 3,61 (широкий т, 2Н, Cj протоны), 4,65 (т, 2Н, С протоны), 7,4-8,0 (м, 7Н, протоны фенила, С и Cj бен- зоила), 8,0-8,5 (м, 6Н, -СН, С и С и Cg протоны. С, и Cg бензоила протоны).
Пример4. Реакцию 6-амино-З- бензилиден-1,2,3, 9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-9-он (3 г) с ангидридом малеиновой кислоты (4,55 г) проводят в тетрагидрофуране (220 мл) с перемешиванием при кипячении в течение 14 ч.
После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном, а затем водой, после кристаллизации из диметилформамида получают 2,8 г (Z)(3-бeнзилидeн-9-oкco- 1,2,3,9-тетрагидропиррапо 2,1-ЬJ хина- золин-6-ил)аминокарбонш1 -2-акрило- вой кислоты, т.пл. 210-230 С.
ЯМР (CD Clj + CFj.COOD) .д.: 3,53 (м, 2Н, Сг протоны), 4,57 (м, 2Н, С протоны), 6,51 (д, 1Н, протон с -пропеноила), 6,78 (д, 1Н, протон -пропеноила), 7,58 (широкий пик, 5Н, протоны фенила), 8,00-8,40 (м, 4Н, -СН и Cj, С и Cg протоны).
1Но(,Нр 12,5 Гц.
Аналогично получают:
4- М-(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6- ил)аминокарбонил масляную кислоту;
(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6- ил)аминокарбонил}пентановую кислоту;
5
8
5
-
.
5
e
0
1974
(3-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6- ил)аминокарбонил -3,3-диметилмасля- ную кислоту.
Пример5. По методике примера 2, используя составляющие 6-амийо- 3-замещенные бензилиден-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2, 1-Ь хиназолин-9-оны, получают следующие соединения:
М-СЗ-(2-метилбензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло 2, назолин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 235-240 0 (с разл.);
(3-метоксибензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло 2, назолин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 232-235 С;
N-CЗ-(4-мeтилбeнзилидeн)-9-oкco- 1,2,3,9-тетрагидропирроло 2, назолин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.ял. 253-256 С;
(2-метоксиёензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло С2,1-Ь1хи- назолин-6-илЗ аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 246-248 С;
(3-метоксибензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ьухина- золин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 195-205 с (с разл.);
(4-метоксибензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь}хина- золин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 236-240 С;
(4-фторбензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хина- золин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 246-248°С;
(2-хлорбензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло t2,1-bj хина- золин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 300-310 0 (с разл.);
(2,3-димeтoкcибeнзилидeн)-9- оксо-1,2,3,9-тетрагидропирролоС2,1-Ь j хиназолин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 253-255 0;
(3,4-диметоксибензилиден)-9- оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь} хиназолин-6-илЗаминооксоуксусную кислоту, т.пл. 250-260 0 (с разл.);
N- 3-(2-метокси-3-зтоксибен9ил- иден)-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2, 1-Ь хиназолин-6-ил аминооксо- уксусную кислоту, т.пл.228-230 о (с разл.);
(2,5-димeтилбeнзилидeн)-9- оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил аминооксоуксусную кис- лоту, т.пл. 347-349 0;
51308197
(2-этоксибензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ъ}хина- золин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 215-220°С;
Ы-р-(3-этоксибензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хина- золин-6-илЗаминооксоуксусную кислоту, т.пл. 238-240 С;
(4-этоксибензилиден)-9-оксоПример. Перемешивают 6-ами но-8-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2, 1-Ь|1хиназолин-9-он (2,3 г с хлорацетилхлоридом (1,35 г) в дим тилформамиде (100 мл) в присутствии пиридина (1,9 мл) лри комнатной тем пературе в течение 3ч.
Реакционную смесь разводят ледяной водой и осадок отфильтровывают.
1,2,3,9-тетрагидропирролоf2,1-bjхина- 0 промывают водой, получают 3-бензилзолин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 240-245 С (с разл.);
Н-СЗ-(4-хлорбензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ьj хина- золин-б-ил аминооксоуксусную кислоту, 15 т.пл. 226-229°С|
(3-хлорбензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропирррло 2,1-Ь хина- ЗОЛИН-6-ИЛ аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 236-240°С;20
(2,3-диэтoкcибeнзилидeн)-9- 1,2,3,9-тетрагидропирроло 2, назолин-6-ил аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 220-222 С;
(2,4-дихлорбензш1иден)-9-ок- со-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ъ хиназолин-6-Ш1 аминооксоуксусную кислоту, т.пл. 205-215 С (с разл.)}
иден-6-М-хлорацетиламино-1,2,3,9- тетрагидропирролоС2,1-Ъ}хиназолин-9 он,т.Ш1.281-284 С (с разл.) (2,4 г) который вводят во взаимодействие с Iморфолином (0,63 г) в диметилацетами де (90 мл) в присутствии безводного карбоната калия (1 г) при перемешивании при в течение 4 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют из смеси ацетона и этанола, получают 1,4 г З-бензилиден-6-N-морфолиноаце тиламино-1,2,3,9-тетрагидропирроло {2,1-Ь хиназолин-9-она, т.пл. 223- 225 С.
ЯМР (CD Clj) м.д.: 2.,70 (м, 4Н Cj и Cg морфолинилпротоны), 3,23 (с, 2Н, -CO-CH.NC); 3,28 (двойной т 2Н, С2 протоны; 3,28 (м, 4Н, Cj и С морфолинилпротоны), 4,25 (т, 2Н, С протоны), 7,33-7,70 (м, 6Н, С, протон и протон фенила), 7,70-7,92 (м, 2Н, -СН- и Cg. протон), 8,23 (д, 1Н, Cg протон).
(2,6-дихлорбензилиден)-9-ок- со-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил аминооксоуксусную кис- лоту,т.пл. 222-226°С;
(2,5-диметоксибензилиден)-9- оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил аминооксоуксуную кислоту, т.пл. 238-243°С (с разл.).
И р и м е р 6. (3-бензилиден- 9-ОКСО-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил(аминокарбонил бензойную кислоту (2 г) растворяют в диметилформамиде (30 мп) при нагре- вании, добавляют бикарбонат натрия (0.4 г), растворенный в 1 л воды, в течение 30 мин при комнатной температуре. После разведения смеси ледяной водой осадок отфильтровывают и промывают водой, получают 1,8 г натриевой соли 2- {.N- (З-бензилиден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло С2, 1-Ь хинолин-6-ил) аминокарбонил бензойной кислоты, т. пл. .
По аналогичной методике получают натриевую соль (Z)-3- Ы-(3-бензил- иден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2 , 1-Ь хиназолин-6-ил)аминокарбонил -2-акриловой кислоты, т.пл.
.
Пример. Перемешивают 6-ами- но-8-бензилиден-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2, 1-Ь|1хиназолин-9-он (2,3 г) с хлорацетилхлоридом (1,35 г) в диме- тилформамиде (100 мл) в присутствии пиридина (1,9 мл) лри комнатной температуре в течение 3ч.
Реакционную смесь разводят ледяной водой и осадок отфильтровывают.
промывают водой, получают 3-бензил5
0
0
5
0
5
0
5
иден-6-М-хлорацетиламино-1,2,3,9- тетрагидропирролоС2,1-Ъ}хиназолин-9- он,т.Ш1.281-284 С (с разл.) (2,4 г), который вводят во взаимодействие с Iморфолином (0,63 г) в диметилацетамиде (90 мл) в присутствии безводного карбоната калия (1 г) при перемешивании при в течение 4 ч. После охлаждения осадок отфильтровывают, промывают водой, кристаллизуют из смеси ацетона и этанола, получают 1,4 г З-бензилиден-6-N-морфолиноаце- тиламино-1,2,3,9-тетрагидропирроло {2,1-Ь хиназолин-9-она, т.пл. 223- 225 С.
ЯМР (CD Clj) м.д.: 2.,70 (м, 4Н, Cj и Cg морфолинилпротоны), 3,23 (с, 2Н, -CO-CH.NC); 3,28 (двойной т, 2Н, С2 протоны; 3,28 (м, 4Н, Cj и С морфолинилпротоны), 4,25 (т, 2Н, С протоны), 7,33-7,70 (м, 6Н, С, протон и протон фенила), 7,70-7,92 (м, 2Н, -СН- и Cg. протон), 8,23 (д, 1Н, Cg протон).
По аналогичной методике получают следующие соединения:
3-бeнзшIидeн-6-N-(4-метил-1-пипе- разин)ацетил амино-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-9-он,т.пл. 252 254 С;
З-бензилиден-6-N- (1-пирролидин) ацетил амино-1,2,3,9-тетрагидропирроло 2, 1-Ь хиназолин-9-он, т.пл. 205- .
З-бензилиден-6-N- (1-пиперазинил)- ацетил амино-1,2,3,9-тетрагидропир- ролоС2,1-Ь хиназолин-9-он, т.пл.180-
3-бeнзилидeн-6-N-(3-мopфoлинoпpo- паноил)амино-1,2,3,9-тетрагидропирро- ,1-ЬЗхиназолин-9-он, т.пл. 241- 244 С.
Соединения формулы (I) имеют антиаллергическую активность и поэтому являются полезными для предупреждения и лечения всех заболеваний аллергического происхождения, например бронхиальной астмы, аллергического
ринита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматитов. Антиаллергическая активность соединений изобретения подтверждена в следующих биологических тестах (in vitro:
1)тест на индуцированное А 23187 высвобождение миграцию ингибирующий фактор (МИФ) из перитонеальных клеток крысы;
2)тест на индуцированное антиге- ном высвобождение МИФ из полосок легкого морской свинки;
3)тест на обусловленную IgG антителами пассивную перитонеальную анафилаксию у крыс;
4)тест на обусловленную IgE антителами пассивную кожную анафилаксию (ПКА) у крыс.
Представители соединений изобретения испытывались по тесту 2 для сравнения с известным динатрийхромоглика- том. Результаты, приведенные в таблице, показывают преимзпцества соединений по изобретению.
23334 23368 22371 22665 22694 22699 23331 23390 3230
22759 22543 23521 23514
27 37 56 37 37 18 26 24 18
41 . 27 34 32
1
I
8
Продолжение таблицы.
2
FCE 23640 FCE 22602 FCE 23391
36 16 16
-5
20
30
35
40
45
0
Приведенные обозначения FCE означают следующие соединения:
FCE 23334 (3-метилбензил- . иден)-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил аминооксоуксусная кислота;FCE 23368 (2-хлорбензилиден)-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-илЗ аминооксоуксусная кислота;
FCE 22371 К- 3-бензилиден-9-ок- со-1,2,3,9 тетрагид- ропирроло 2,Т-Ь хина- золин-б-ил аминооксо- уксусная кислота; FCE 22665 (г)(3-бензил- иден-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-b xинaзoлин-6- ил ) аминокарбонш1 -2- акриловая кислота; FCE 22694 З-бензилиден-6-N-MOp- фолиноацетиламино- 1,2,3,9-тетрагидро- пирролоС2,1-Ь хиназо- лин-9-он;
FCE 22699 3-бензилиден-6-К-{(4- метил-1-пиперазинил) ацетил амине-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-ь5хиназолин-9-он; FCE 23331 (4-метоксибензш1- иден)-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил аминооксоуксусная кислота;
FCE 23390
(2,6-дихлорбензил- иден)-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил
аминооксоуксусная кислота;
FCE 23230 (2,3-диметокси- бензилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидропир- ,1-Ь хиназолин- б-ил аминооксоуксусная кислота;
FCE 22759 (Е )(3-бензил- иден-9-оксо-1,2,3,9- тетрагидропирроло 2,1-Ь хиназолин-6-ил) аминокарбонил -2-акри- ловая кислота;
FCE 23521 (2,5-диметилбен- зилиден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидро- пирроло Г2,1-Ь хиназо- лин-6-ил аминооксоуксусная кислота; FCE 23514 (2,5-диметйкси- бензш1Иден)-9-оксо- 1,2,3,9-тетрагидро- пирроло 2,1-Ь хиназо- ЛИН-6-ИЛ аминооксоуксусная кислота;
FCE 23640 3-бензилиден-6-К-С(1- пиперазинил)ацетил амино-1,2,3,9-тетра- гидропирроло.2, 1-Ь хиназолин-9-он; FCE 22602 (3-бензилиден9-оксо-1,2,3,9-тетра- гидропирроло 2,1-bJ хиназОлин-6-ил аминокарбонил бензойная кислота;
FCE 23391 3-бензилиден-6-М- ;(1- пирролидинил)ацетилJ амино 1,2,3,9-тeтpa- гидpoпиppoлo 2, 1-bJ хиназолин-9-он;
FCE 22543 3- Н-3-бензилиден-9- оксо-1,2,3,9-тетра- гидропирроло 2,1-Ь J хиназолин-6-ил амино- карбонилпропановая кислота; DSC G двунатриевый хромгликат.
Острая токсичность ( М-(3-бен- зилиден-9-оксо-1,2,3,9-тетрагидропир- ,1-Ь хиназолин-6-ил)аминооксо- уксусной кислоты для мышей, определенная при разовом введении возрастающих доз и выявленная через 7 дней после введения перорально была вьше 800 мг/кг. Аналогичные данные по ток1308197 0
сичности были получены для других соединений, получаемых по предлагаемому способу. 5 Формула изобретения
Способ получения производных хина- золина общей формулы I
10
15
20
25
30
35
55
где X R. где R. и R ,. 40
одинарная связь, алкилен; С,-С -алкени- лен или фенил; карбоксил или группа -CH2NR.R, вместе с общим атомом
азота образуют пирроли- диновый, морфолиноный, незамещенный или замещенный С -С4-алкилом пиперазиновый цикл; Rj и RJ - независимо друг от друга водород, галоген, С -С -алкил или алкоксил,
или их фармацевтически приемлемых со- лой с щелочными металлами, отличающийся тем, что соединение общей формулы
НоК
45
50
где Rf и R имеют указанные значения, ацилируют соединением формулы
R - X - COY,
где R и X
Y имеют указанные значения;
галоген, гидроксил или группа OCOOR, где бензил, фенил или С, - Cj -алкил,
в органическом растворителе при комнатной температуре в присутствии осмому способу. 5 Формула изобретения
Способ получения производных хина- золина общей формулы I
0
5
0
5
где X R. где R. и R ,. одинарная связь, алкилен; С,-С -алкени- лен или фенил; карбоксил или группа -CH2NR.R, вместе с общим атомом
азота образуют пирроли- диновый, морфолиноный, незамещенный или замещенный С -С4-алкилом пиперазиновый цикл; Rj и RJ - независимо друг от друга водород, галоген, С -С -алкил или алкоксил,
или их фармацевтически приемлемых со- лой с щелочными металлами, отличающийся тем, что соединение общей формулы
40
НоК
где Rf и R имеют указанные значения, ацилируют соединением формулы
R - X - COY,
5
где R и X
Y имеют указанные значения;
галоген, гидроксил или группа OCOOR, где бензил, фенил или С, - Cj -алкил,
в органическом растворителе при комнатной температуре в присутствии ос11 130819712
нования или ацилируют соединениемгде X имеет указанные значения за
формулыисключением одинарная связь,
Сив органическом растворителе при ки-V- глпячении с последующим вьщелением це /5 левого продукта в свободном виде или
СОв виде соли с щелочным металлом.
Изобретение касается производных хиназолина (ПХ), в частности общей формулы I О HN- СО Rpx: где X одинарная связь или алкилен, С2 -С -алкенилен или фенил; R -COOH, CHjN RS 4 вместе с атомом азота образуют пирролидино- вый, морфолиновьш, не- или замещенный С -С -алкилом пиперазиновый цикл; R и Rj - независимо друг от друга Н, галоген, С -С4-алкил, С -С4-алкоксил, или их фармацевтически приемлемых солей с щелочными металлами. Цель - создание новых производных хиназолина, обеспечивакяцих антиаллергическую активность и позволяющих их использовать в медицине. Синтез ПХ ведут из соответствующего амина, который аци- лируют.соединением формулы II (O) Y, где Y-галоген, ОН или 0-C(0)ORj; R -бензил, фенил, C( апкил; R и X указаны выше, в среде органического растворителя (диметил- ацетамида) в присутствии основания. В качестве ацилирующего агента может быть применен ангидрид формулы III Х-С(0), где X - только С, алкилен, в среде органического растворителя при кипячении.Выделение ПХ ведут либо в свободном виде, либо в виде солей с щелочным металлом. Испытания ПХ показывают, что они проявляют антиаллергическое действие против астмы, ренита, сенной лихорадки, крапивницы и дерматитов и имеют LDfo 800 мг/кг. 1 табл. I СО ее о сх со vl
| Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии | |||
| М.: Химия, 1968, с.431. |
