Изобретение относится к способу получения новых (2-оксо-1,2,3,5-тет- рагидроимидазо 2,1-Ь хиназолинил)ок- сиалкиламидов, обладающих ингибиру- ющими фосфодиэстеразу свойствами, а также инотропной и ингибирующей ме- тастазирование активностями.
Цель изобретения - синтез новых соединений по своей активности превосходящие активность структурного аналога, обладающего тем же видом активности.
Пример 1. Н-Циклог,ексил-Ы- -метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро- имидазо 2,1-Ь2хиназолин-7-ил)окси- 6утирамид.
К раствору 4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-bJxинaзoлин- -7-ил)окснмасляной кислоты (3,44 г) и 1-оксибензотриазола (1,5 г) в 25 МП сухого добавляют диизо- пропилкарбодиимид (1,39 г). После вьщерживания раствора в течение 1 ч
со
см
при комнатной температуре добавляют раствор N-метилциклогексиламина (1,56 мп) и 1,32 мл N-метилморфолина в 10 МП сухого ). Полученный твор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и потом его разбавляют водой. Полученный осадок собирают и высушивают пятиокисью фосфора с получением N-циклогексил- -Ы-метил-А-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагид- роимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)окси- бутирамида. Аналогичным образом все оксиалкиловые кислоты можно превращать в соответствуюш11е амиды.
Пример 2. 50 МП этиленгли- коля насьпцают аммиачным газом при 0°С, после чего добавляют этиловый эфир (3,2 г). Затем полученную взвесь нагревают в стальном аппарате высокого давления в течение 3 сут при 200 с. После охлаждения отфильтровывают осадок, промывают его этанолом и высушивают с получением незамещенного (2-ОКСО-1,2,3,5-тетрагид- роимидазо(2, 1-Ь хиназалин-7-ил) окси- бутирамида с т.пл. 280-282 с. В аналогичных условиях с применением других первичных аминов можно получить соответствующие первичные амиды: N- -циклoгeкcил-4-(2-oкcQ-1,2,3,5-тетра- гидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил) оксибутирамид, т.пл. 255-256°С, N- -метил--А-2-оксо-1,2,3, 5-тетрагидро- имидазо(2, 1-Ь хиназолин-7-ил) оксибутирамид; N-этил-4-(2-oкco-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин- -7-ил)оксибутирамид.
Пример 3. К раст.вору этилового эфира (3,2 г, 10 ммоль), полученного в соответствии с методом получения 9, и бромистого тетра-N- -бутиламмония (6,44 г 20 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавляют водный КОН (1,5 г в 5 мл ) и перемешивают в течение ночи при комнатной темперр- туре. Затем добавляют молекз лярные сита (3 А, 25 г), после чего смеси дают стоять 3 сут. Затем добавляют N-метилциклогексиламин (2,6 мл, 20 ммоль) и бис(о-нитрофенил)фенил- фосфонат (to г, 25 ммоль) и встряхивают смеЬь 24 ч. Смесь затем отфильтровывают через Celite, а ДМФ упаривают под высоким вакуумом. Остаток растирают с 5%-ной.водной гидроокисью аммония и этанолом (1:1) с получением осадка, который собирают фильтрацией, промывают этанолом и вы0
5
0
5
0
сушивают, получая таким образом N- -циклoгeкcил-N-мeтил-4-(2-okco-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид с т.пл. 243- 244 С.
Пример 4. Превращение свободного основания в соль. Двухкрат- HbDi стехиометрический избыток 3%-но- го хлористого водорода в метаноле добавляют к раствору 1,0 г N-цикло- гексил-Н-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-Ь -хиназйлин- -7-ил)оксибутирамида в 20 мп метанола. Затем до завершения осаждения добавляют диэтиловый эфир. Полученный продукт отфильтровывают, промывают эфиром, высушивают воздухом и перекристаллизовывают с получением гидрохлорида К-циклогексил-Н-метил- -4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимида- ,1-ЬЗхиназолин-7-ил)оксибутира- мида с т.пл. 232-234 с.
Аналогичным образом все соединения формулы (1) в виде свободного основания можно превратить в соответствующую соль с кислотой путем обработки хлористым водородом или другой из перечисленных кислот, образу- юй(их фармакологически приемлемые соли.
Пример 5. Превращение соли в свободное основание. 1,0 г гидрохлорида К-циклогексил-М-метил-4- с -(2-ОКСО-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида, взвешенного в 50 мл эфира, перемешивают с двухкратным стехиометричес- ким избытком разбавленного водного раствора карбоната калия до полного растворения соли. Затем полученный органический слой отделяют, два раза промывают водой, высушивают сульфатом магния и вьшаривают с получением М-циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамида в виде свободного основания.
Пример 6. Непосредственная взаимозамена солей с кислотами, 1,0 г Ы,Ы-дибензил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, 1-Ь хиназолин-7-ил) оксибутирамидацетата растворяют в 50 мл воды, содержащей стехиометрический эквивалент серной кислоты и полученный раствор выпаривают досуха. Затем полученный продукт взвешивают в этаноле и фильтруют, высушивают воздухом и перекристаллизовывают из
0
5
0
5
метанола (ацетона) с получением N,N- -дибензил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетра- гидроимидазо 2,1-Ьj хиназолин-7-ил) оксибутирамидсульфата.
Пример. Предлагаемые соединения - свободные основания или фармакологически совместимые соли с кислотой - можно вводить оральным путем в виде таблеток. Хотя количест- д соединение формулы (I) либо в своУказанные компоненты хорошо смеш ваются и заполняются в Желатиновые капсулы с твердой оболочкой.
Пример 9.В целях оральног введения предлагаемые соединения мо но еще препаратировать в виде суспе пензий. Для приготовления подобных суспензий можно использовать любое
венная доля действующего начала в любом случае может составлять 5-90% препарата, она предпочтительно должна обеспечить введение в организм 20-100 мг действующего начала на таблетку. Ниже приведена типичная формулировка таблеток, в которой действующим началом является N-цик- логексил-М метил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-Ь -хиназолин- -7-ил)-оксибутирамид. Она, однако, может быть использована и для образования таблеток из любого другого соединения, представленного формулой (I).
15
20
25
бодном виде, либо в виде соли с кис лотой.
Суспензия для орального введения имеет, например, следующий состав: Компоненты
Действующее начало О,1 г Фумаровая кислота 0,5 г Хлорид натрия2,0 г
Метил-парааминобен- зойная кислотаО,1 г
Сахар гранулированный25,5 г Сорбитол (70%-ный раствор)12,85 г Вигам К /VeegumK/ (ф-Мы Вандербильт Ka./Va./Vanderbilt Со./) 1,0 г Ароматизирующее
Компоненты
Действующее начало
Крахмал кукурузный
Лактоза, высушенная распылением Стеарат магния
Количество на таблетку, мг
25 20
153 2
30
Сахар гранулированный25,5 г Сорбитол (70%-ный раствор)12,85 Вигам К /VeegumK/ (ф-Мы Вандербильт Ka./Va./Vanderbilt Со./) 1,0 г Ароматизирующее
вещество0,035
КрасителиО, 5 м
Вода дистиллированная до100 м Пример 10. Острое и замед ленное токсичное действие Ы-циклог cил-N-мeтил 4-(2-оксо-1,2,3,5-тетр
Указанные компоненты хорошо смеши- гидроимидазо 2,1-.Ь хиназолин-7-ил)
соединение формулы (I) либо в своУказанные компоненты хорошо смешиваются и заполняются в Желатиновые капсулы с твердой оболочкой.
Пример 9.В целях орального введения предлагаемые соединения можно еще препаратировать в виде суспен- пензий. Для приготовления подобных суспензий можно использовать любое
соединение формулы (I) либо в сво
бодном виде, либо в виде соли с кислотой.
Суспензия для орального введения имеет, например, следующий состав: Компоненты
Действующее начало О,1 г Фумаровая кислота 0,5 г Хлорид натрия2,0 г
Метил-парааминобен- зойная кислотаО,1 г
Сахар гранулированный25,5 г Сорбитол (70%-ный раствор)12,85 г Вигам К /VeegumK/ (ф-Мы Вандербильт Ka./Va./Vanderbilt Со./) 1,0 г Ароматизирующее
вещество0,035 мл
КрасителиО, 5 мг
Вода дистиллированная до100 мл Пример 10. Острое и замедленное токсичное действие Ы-циклогеК- cил-N-мeтил 4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-.Ь хиназолин-7-ил)
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям ,в частности, к получению (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо [2,1-B] хиназолинил)оксиалкиламидов формулы @ , где N-1-6
A - группа-NR1R2, где R1-H или C3-C8 - циклоалкил и R2-H или C1-C6-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, которые обладают ингибирующими фосфодиэстеразу свойствами. Цель - разработка способа получения новых более активных соединений. Получение их ведут взаимодействием соответствующих эфиров или кислот (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[2,1-B]хиназолинилов) с амином формулы HNR1R2, где R1-H или C3-C8-циклоалкил и R2-H или C1-C6-алкил. Целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде фармацевтически приемлемой соли. 5 табл.
ваются и прессуются в таблетки с насечкой.
Пример 8. Другой тип препарата для орального введения представляют собой желатиновые капсулы с твердой оболочкой, которые заполняют порошком, содержащим действующее начало в желаемом количестве. Используя действующее начало по примеру 6, соли с кислотами или другое соединение по формуле (I) с применением следующих ингредиентов, можно получить желатиновые капсулы с твердой оболочкой
Количество на таблетку, мг
100
148 2
оксибутирамида.
Для исследования токсичности использовали три группы, состоявшие каждая из трех мьш1ей - самцов (Sim (1СК)Рвй) весом 20-24 г. Мьшам
внутрибрюшинно вводили N-циклогексил- -К-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагид- роимидазо 2, 1-Ь хиназсм1ин-7-ил)окси- бутирамид в виде водной суспензии (в полисорбате 80), Определяли острое и замедленное летальное действие соединения на мышей.
Доза, мг/кг Летальность 1 3000/3
1 0000/3
5000/3
Полученные результаты показывают, что ЛД jg Ы-циклогексил-Ы-метил-4- -(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь}хиназолин-7-ил)оксибутирамида при внутрибрюшинном введении составляет 71300 мг/кг. При оральном введении испытуемого соединения, в виде
водной суспензии (в полисорбате 80) были получены следующие результаты: Доза, мг/кгЛетальность
1 0000/3
5000/3
ЛД50 (орально) К-циклогексил-Ы- -метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро- имидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибу- тирамида тоже составляет 1500 мг/к Пример 11, Активность фосфо диэстеразы циклического ) и ингиби рование агглютинации тромбоцитов определяли следующим образом. Испытание на ингибирование активности фосфодизстеразы циклического АМФ, Ингибирование активности фосфодиэс- теразы циклического АМФ предлагае- мЬ1ми соединениями определяли по методу Фильбэрна и Kapha (Filburn and Karn, Analyt, Biochem, 52:505-516, 1973 с использованием 1 мкмоль циклического АМФ в качестве субстрата. 1 осфодизстеразу циклического АМФ человеческих тромбоцитов получали
.7
7 7
7 7
7 7 7 7
от человеческих доноров. Полученные тромбоциты изолировали и промывали центрифугированием, причем разрывались мембраны в результате замораживания с последующим оттаиванием и гипотоническим лиЭисом, после чего растворимый энзим выделяли путем высокоскоростного центрифугирова0 НИН, Наконец знзим хранили в определенных порциях при температуре .
Агглютинация тромбоцитов. Кровь собирали в эвакуированные трубки, содержавшие цитрат натрия (ЗОммоль),
2 После центрифугирования собирали плазму, богатую тромбоцитами. После агглютинации осуществляли известный нефелометрический способ.
Результаты испытания на ингибирование фосфодиэстеразы циклического АМФ (относительно теофиллина) приведены в табл, 1, В ней сведены значения ICjQ для фосфодиэстеразы человеческих тромбоцитов и значения IC.
5 для фосфодиэстеразы крысиного сердца,
Табл и ц а 1
0
260
70
350
240 60
6Q
160
21600 21600 10400
10400 29300
18000
186000 169 1040 794
27000
1493109
10 Продолжение табл.1
Оптические из
N-Циклогексил N-Метил 3-1-оксиметил
N-Циклогексил
К-Метил-З-В-оксиметил
N-Циклогексил
Л-метил-3- -D-метил
Примечани e. Потенция в пересчете на теофиллин, значение действия которого на фосфодиэстеразу человеческих тромбоцитов при- , нимается 1.
в
Положение оксиалкиламидной боковой цепи на кольце, .формула (1), где У, R, Rj. Rj R 4 означают водород формула (1), где У, R,, R означают водород.
Пример 12. Изотропная активность предлагаемых соединений. Помесных собак анестезируют внутривенным введением 35 мг/кг пентобар- битала натрия с прибавлением, в случае необходимости, нужных веществ. Кровяное давление измеряют с помощью датчика давления по Статхаму (Statham при помощи канюли, введенной через бедренную артерию в брюшную аорту. -- Число ударов сердца измеряют с помощью кардиотахометра электрокардир- граь€мы с электродами из свинца-1 1. Сокращающее усилие правого желудочка измеряют с помощью тензодатчика по Зольтону-Броди (WAlton-Brodie), Сшитого с правым желудочком с последующим вскрытием грудной клетки разрезом по грудинной линии. Для вентиляции собак воздухом с помощью эндотрахеальногс тубуса используют респиратор Харварда (Harvard Respirator). Собак билатерально ваготоПродолжение табл 1
27,5
90
9800
18,5
72
14600
5,4
27
50000
0
5
0
5
мируют. После лапаротомии по средней линии в двенадцатиперстную кишку для введения в него испытуемого соединения сшивают канюлу, а в бедренную вену вводят канюлю, для введения изо- протеренола. Все данные регистрируются прибором Beckman R611 Dynograph .
Определяют реакцию каждой собаки, причем изопротеренол вводят внутривенно в дозах в интервалах полулогарифма от 0,007 до 2,1 или 6,67 мкг/кг. Испытуемое соединение вводят в двенадцатиперстную кишку, обычно сначала при низкой дозе (2 мг/кг) и по том при повышенных дозах, т.е. при 6,32 и/или 20 мг/кг (если необходимо) . В определенных случаях некоторые соединения вводят в двенадцатиперстную кишку в дозах 0,316- 3,16 мг/кг.
Результаты испытаний сведены в табл. 2.
-1,2,3,5-тётрагидро имидаэо 2,1-bJ хин- азолин-7-ил)окси- бутирамид
N-UHKnoreKCHH-N- -метил-4-(2-оксо- -3-Ь-метил-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин- -7-ил)оксибутирамид
N-Циклoгeкcил-N- -метил-4-(2-оксо- -3-В-метил-1,2,3,5- -тетрагидроимида3о 2,1-Ь хиназолин-7- -ил)оксибутирамид
Пример 13. Активность, ин- гибирукяцая метастазирование рака легкого, Льюиса (спонтанные метастазы) .
1&1шей-самок штамма С57В1/6 весом 16-18 г заражают подкожно между паховой и подмышечной областями 0,2 мл свежеприготовленной кашицей клеток опухоли. Мышам орально вводят либо контрольную жидкость (0,5%-ную кар- боксиметил-целлюлозу (КМЦ), либо испытуемое соединение в суспензии в
Вес первичной опухоли (г1)
Контрольная жидкость
N-Цикпогексил-N- -метил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидро- имидазо 2,1-bJxHH- азолин-7-ил)оксибутирамид (5, мг(кг)
р iO,05.
23 69 55 32
11 44 58 55
17 54
94 97
18
50 53 43
18 48 72 73
13 49 82 82
5
0
0,5%-ной КМЦ. Начинают обрабатывать мышей через один день после их заражения клетками опухоли и продолжают обрабатывать их каждые два дня на протяжении всего эксперимента. Через 20-21 сут после заражения умерщвляют мышей, определяют вес первичной опухоли и число метастаэ в легком, подсчитывая их под препарировал ьным микроскопом.
Результаты эксперимента приведены в табл. 3.
Таблица 3
Легочные метастазы в среднем
28
10,5
15
Пример 14.Активность против метастазирования мелйномы В-16.
Мышам-самкам штамма С57В1/6 весом 16-18 г внутривенно вводят 7,5x10 жизнеспособных клеток меланомы штаммов в В16-В16 или B16-F1Q между указанными областями тела.Затем мьш1ам оральн вводят контрольную жидкость или испытуемое соединение, начиная с первого дня после введения опухолевых клеток и продолжая ввод каждые два дня вплоть до умерщвления мьштей через 20-21 сут после введения опухолевых клеток. Затем описанным образом определяют число легочных мета- л-азов.
Результаты приведены в табл. 4 (B16-BL6) и 5 (B16-F10).
Таблица 4
Легочные метастазы (в сред- нем)
10
3
«р 0,02.
Таблица 5
Введенное средство или соединение
Lонтрольная жидкость
К-Циклогексил-Н- -метил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетра
1493109
1 6 Продолжение табл. 5
гидроимидазо.2, 1-Ь} хиназолин-7-ил)оксибутирамид (5 мг/кг)
0,01.
Формула изобретения
Способ получения (2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазоС2,1-Ь хиназолинил) оксиалкиламидов общей формулы
АосСснЛо,
,н
д./
N N (I) I
где п 1-6,
А - группа , где RT - водо род или С2 Са ЦИКлоалкнл и водород или Сд-С -алкил, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, отличающийся тем, что соединение форму (CH,)riO ин
) irJ V V
(
Н N -N
N Н
(II)
где п имеет указанное значение;
R-- водород или алкил, подвергают реакции с амином общей формулы
HNR,R,(III)
где R - водород или С д-КЗ «-циклоалкил;
RI - водород или С,-С -алкил, с вьделением целевого продукта в виде свободного основания или в.виде фармацевтически приемлемой соли.
| Бюлер К., Пирсон Д | |||
| Органические синтезы, ч | |||
| Походная разборная печь для варки пищи и печения хлеба | 1920 |
|
SU11A1 |
| - М.: Мир, 1973. | |||
