Способ получения производных 4-оксикумарина Советский патент 1987 года по МПК C07D311/76 A61K31/37 A61P7/02 

1

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения пр оизводных 4-оксикумаринов, которые об ладают противокоагулирующими свойствами и используются в качестве родентицидов.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта за счет использования в качестве органи- ю ческого растворителя смеси муравьи- ной и уксусной кислот в объемном соотношении 3:1 или галогенированного углеводорода,имеющего температуру кипе ния в интервале от 83 до 125°С.

Пример 1. 3-(4-)-4-Трифтор- метилбензилокси(фенил)-1,2,3,4-тетра- гидро-1-нафтол (8 г, 0,02 М), 4-ок- сикумарин (6,5 г, 0,04 М) и р-толу- олсульфокислоту перегоняют с обратным холодильником в 1,2-дихлорзтане (80 мл) в аппарате Дина-Старка под азотом в течение 24 ч (температура кипения дихлорэтана составляет:83- ). Получаемый раствор затем ок15

30

35

40

лаждают, промывают водой и выпаривают до получения твердого остатка, который очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюан-.- та для получения (4-)4-три- фторметилбензилокси(фенил)-1,2,3,4- -тетрагидро-1-нафтил -4-оксикумарина (9,9 г, 90%), с т.пл. 85 - 86°С.

И р и М е р 2. 1-Хлор-3-(4-)4- -трифторметилбензилокси(фенил)-1,2, 3,4-тётрагидронафталин (2,08 г, 0,005 М) и 4-оксикумарин (2,49 г, 0,015 М) добавляют к смеси муравьиной кислоты и ледяной уксусной кислоты (3:1 в объемном отношении 8 мл),содержащей ортофосфорную кислоту (100 мг)i Смесь нагревают с обратным холодильником при переме- шивании под азотом в течение 3ч. Получаемую смесь охлаждают и разбавляют дихлорметаном до получения раствора,который промывают водой.Вьта- ривание раствора дихлорметана дает ; твердый остаток,который очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве злюанта для получения 3- (3-(4-)4-трифторметилбензилокси (фенил-1, 2,3,4-тетрагидро-1-нафтил)- 55 -4-оксикумарина (1,6 г, 60%) с т.пл. 85-86°С.

Пример 3-14. (4-)4-Три- фторметщтбензилокси(фенил)-1,2,3,4-

1358785.2

-тетрагидро-1-нафтил- -4-йксикумарин получают вариантами процесса примера 1,при этом объем растворителя в примерах 8-14 вьш1е (130 мп).Варианты и выходы продукта представлены в таблице.

Пример 15. 3-(4 -Бромбифе- нил-4-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтол (7,56 г, 0,02 М), 4-оксикумарин (6,5 г, 0,04 К) и р-толуолсульфо- кислоты (1,9 г, 0,01 М) нагревают с обратным холодильником в 1,2-дихлор- этане (130 мл) в аппарате Дина-Старка в течение 24 ч. Получаемьм раст вор охлаждают,добавляют дихлорметан (150 мл), раствор промывают 5 об.%- ным водным раствором карбоната натрия (2 X 100 мл) и водой (150 мл),

20 высушивают (MgSO) и вьшаривают для получения твердого остатка, который очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием Дихлорметана в качестве раст25 ворителя для элюирования для получения бродифакума, (4 -бpoмби- фeнил-4-ил)-1 ,2,3,4-тетрагидро-1- -нафтил -4-оксикумарин (9,7 г, 93%), с Т.Ш1. 228-235 с.

П р и М е р 16. Повторяют процесс примера 15, за исключением того,что 1,1-2-трихлорэтан (20 мл) используют вместо .1,2-дихлорзтана и реакционную смесь нагревают с обратным ко- лодильником в течение 6 ч (не 24 ч). Получают бродифакум (8,8 г, 84%) с . т.пл. 228-235 С. .

Пр.имер17. Повторяют процесс примера 15, за исключением того, что 3-бифенил-4-ил-1,2,3,4-тётpa- гидpo-1-нaфтoл использ тот вместо бромосоединения. Получаемый продукт представляет собой дифеникум, 3-(3- -бифенил-4-ил-1,2,3,4-тетр агидро-1 50

g -нафтил)-4-оксикумарин (выход 95%, т.пл. 215-219 с). .

Пример 18. Варианты процесса примера 16 применяют для процесса примера 17.Получают дифенаКум с выходом 83% и т.пл. 215-219°С.

Пример 19.Повторяют примеру 17, аа исключением того,что вместо нафтола применяют 2-бифенш1-4-ил- -1,2-дигидронафталин.Получают дифе- накум с выходом 76% и т.пл. 215- 219 С.

П р и М е р 20 (по известному способу) . Смесь 3-(4-)4-трифторметил- бензилоксц(фенил)-1,2,3,-4-тетрагид

нафтил)-4-оксикумарин (выход 95%, т.пл. 215-219 с). .

Пример 18. Варианты процесса примера 16 применяют для процесса примера 17.Получают дифенаКум с выходом 83% и т.пл. 215-219°С.

Пример 19.Повторяют примеру 17, аа исключением того,что вместо нафтола применяют 2-бифенш1-4-ил- -1,2-дигидронафталин.Получают дифе- накум с выходом 76% и т.пл. 215- 219 С.

П р и М е р 20 (по известному способу) . Смесь 3-(4-)4-трифторметил- бензилоксц(фенил)-1,2,3,-4-тетрагид3 135

ро-1-нафтола (3,9 г, 9,8 М) и 4-ок- сикумарина (1,8 г, 11,1 М) нагревают при температуре 160-170°С в течение 1 ч. После охлаждения до темпе- ратуры окружающей среды получаемую смесь очищают посредством хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве элюанта для получения (4-)4-трифторметил- бензилокси(фенил)-1,2,3,4-тетрагид- ро-1-нафтил -4-оксикумарина (2,35 г, 44%), имеющего точку плавления 8586°С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных 4-оксикумарина формулы

RI

ОН

где R,

группа

(0-СНг)

где k О, или 1;

водород или галоген или

трифторметил

конденсацией 4-оксикумарина с соединением формулы

: с ю

15

0

5

0

1,2т

5

или соответствующим производным дигидронафталина,

где RI - имеет указанные значения; L - гидроксигруппа или атом

галогена,

в присутствии органического растворители и кислого катализатора пЬи нагревании, отличающий- с я тем,что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве органического растворителя используют смесь муравьиной и уксусной- кислот в объемом отношении 3.1 или жидкий галогенированный углеводород,

интер- проводят при температуре кипения реакционной среды.

2.Способ по п. 1, отличающийся тем,что в качестве жидкого галогенированного углеводорода используют 1,2-дихлорзтан, 1,1,2- -трихлорзтан или 1,3-дихлорпропан.

3.Способ по п. 1, отличающий с я тем,что в качестве кислотного катализатора используют ме- тансульфокислоту, бензолсульфокисло- ты или р-толуолсульфокислоту.

имеющий температуру кипения в вале от 83 до 125 С, и процесс

П{1 и м е ча н ие. окск

хлор

pTSA,

BSA

ТСЕ

MSA

DCE

DCP

-производный нафтола,используемого в примере 1;

-пронзводный 1-хлорнафтапина,используемого в примере 2|

-р-толуолсульфокислота;

-беизолсульфокислота;

-1,1-2-трнзшорэтан; ,

-нетансульфокислога;

-1,2-дихлорэтак (.кип. tl3-1lA c); Г

-1,3-дихлорпропан (т.кип, 125 с),

Редактор А.Ворович

Составитель И.Дьяченко Техред Л.Сердюкова

Заказ 6012/59fupan 372Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, А

Продолжение таблицы

Корректор В.Бутяга

Изобретение относится к кислородсодержащим гетероциклам, в частности к производным 4-оксикумаринов (ОК) общей формулы ОН (ОСЪ где k О или 1; X - Н, галоген или CF, которые обладают противокоагу- лирующими свойствами и используются в качестве родентицидов. Цель - повышение выхода целевого продукта - достигается за счет использования в качестве органического растворителя смеси муравьиной и уксусной кислот в объемном соотношении 3:1 или жидкого галогенированного углеводорода с интервалом т.кип. от 83 до 125 С. Синтез ОК ведут конденсацией соответствующего окси- или галогензамещен- ного 1,2-дигидронафталина с 4-окси- кумарином в среде органического растворителя в присутствии кислотного катализатора при кипячении. В качестве жидкого галогенированного углеводорода используют 1,2-дихлорэтан, 1,1,2-трихлорэтан или 1,3-дихлорпро- пан, а в качестве кислотного катализатора - метансульфокислоту, бензол- сульфокислоту или р-толуолсульфо- кислоту. Выход целевого продукта повьшается с 44 до 74 - 92,5%. 2 з.п. ф-лы, 1 табл. ffi (У) со ел 00 00 СМ