Способ получения таблеток Советский патент 1987 года по МПК A61K9/20 

Изобретешь относится к химико- фармацевтической гфомышлениости и касается получения таблеток.

Цепью изобретения является продле- ние времени выделения активного веще ствае

Цепь достигается тем,, что в кЗ чейтве ляпидного компонента используют смесь ЛИШ-1ДОВ с низкой и . высо кой темпераэ-урой ппавлеюш при соот иошеаии 1f9-9: соотБетственно и нагревают до температуры,, йревышаю- щей точку плаплення коьшонента с ГОШКОЙ температзфой плавления С но точки плавления компонента с высокой T8f.fflepa-rypoii планлекия 70- .100°С и затем оютажцают до температуры ниже юс ТОЧ1Ш плавленияs

Способ осу7дествляют следушщз м о6PSSOM,;

Снача -га готовят , порошков-yio смесь из активного материала или материалов , липидных Ю1И липоидных ком- потзентоБэ напоЛнитшп и дезинтегрирующие материалы или набухающие агенты (контролирующие кошюненты выдале- в свободном состоя1ши)о

После перемег нзавия до получения од1. 0родной смеси ее нрг-; п.ерекегш- -за- игги нагревЕ1ЮТ до тех лор пока компон ен Г с 1-шзкой тймпературой плаапе- inw не на чэ;шает тггЕанктькя и масса

уаспяаБпения ксмпонанта с Ш1зкой гампарпту рой гшавпеШ я воздуго- вытес- н.четг.я {нозшшно; с применет-шм не- кан/лчасжого давления н после ох- .лажд«г;нил. получается спе-гаяаяся насса прак7 г гесзет без пор с

Няполнягогщпли матеркапа -п могут rnyvn;-rTb лактоза, са;шроэа и фосфат кальдил V Лс;з1 нтегрнр-у а1а;кмй агента™ в/ клн огсухэпелъши атёнтагш,. которые cnysaT для кон А нох Я выделения в сзободноЕ- Т состоянии актит 5а х матерн- йлоБ,, явпяются, например; растворимые к ВОД2 .нли пабугсающгае в Еоде s-Ja- тарка ат. такие ;;ак метилцелпюяоза,- разпт- ж.(е синта ги -шсзше полимерыj природные материаль;5 например теязель л уровая смола, нредпгяггитеяьно кар бр;каим8тилцеплют5оза S

Смешение производят Б несильной aIiпtнe с малой скоростью пере -Ш; шваHv.iK или вь ;;окоскоростной месильной машний со С -гасительянг-ги винта Я;;„

расгшава по.пучашт в псеадоо}к:чженноы слое грануляторов-шш в

5

0

0

5

5 :

0

0

псевдоожиженном слое сушильных аппаратов, так как в таких аппаратах может быть легко достигнута нужная температура. Подходят также фрикционные смесительные аппараты, поскольку в этом случае не обязательно проводить нагревание, потому что порошковые смеси достаточно нагреваются за несколько минут при 1000-1500 об/мин„ НаконецJ можно также использовать гранулирующие машины с зубчатыми ко- лесами; так как они позволяют работать с очень высокой проходной мощностью. Порошковые смеси можно экст- руднровать без пор при небольшом давлении и при температурах около 50 С„

После расплавления и до охлажде- 1-шя предпочтительно нассу дополнительно сжать т. помощью соответствующих механических устройств, например экструдеров рши фрикционных смесителей,,

После сжатия массу можно гранулировать пЬ любому из соответствующих методов во время охлаждения или посла него о К гранулам можно добавить смазочные материалы Гранулы можно прессовать для - получения таблеток, вьэдвленке в свободном состоянии активного материала которых можно ре- г лировать соответствующей формулировкой состава. Можно получать также дразке или покрывать их оболочкой. Далеер гранулы можно также создавать в виде многослойных таблетокj например в виде двухслойных таблеток, второй слой которых содержа:т незамедляющую начальную дозу Гранулы можно Также покрывать тверды гда желатиновыми капсулаг«гио Возможно также создание нескольких различных замедляющих . ,

1 о Известный способ (плавление при при-100 С)о

Порошковую смесь нагревают в смесительном аппарате с малой скоростью перемешнвания при 100 С, перемешивают в течение 15 i-тн и массу после окяадде -шя до те л1ературы окружающей средь гранулируют Из этого прессуют таблетки с определенной специфика- 1щей (диаметр таблетки 11 i/a-i, толщина 5,2 гфочность на разрыв 90 Н)о

II Предлагаемой способ (плавление при ),

А) Порошковую смесь нагревают до в высокоскоростной мешалке., ежимают в течение 5 мин и после охлаждения до температуры окружающей среды гранулируют Из этой массы прессуют таблетки, спецификация которых описана вьше,

Б) Порошковую смесь вводят в гра- нулятор с зубчатыми колесами, вальцы которого были нагреты приблизительно до теплой водой. Массу экст- рудируют через отверстия под нием вальцов при 54 с. Гранулы, полученные через это сито, гранулируют с тем, чтобы из них прессовать таб-. летки с указанной спецификацией,

В) Порошковую смесь нагревают до в низкоскоростной планетарной мешалке, перемешивают 15 мин и массу после охлаждения до температуры окружающей среды гранулируют, затем прессуют в таблетки с указанной спецфикацией.

Г) Порошковую смесь нагревают в псевдоожиженном слое гранулятора, изредка встряхивая, с подачей.воздуха при , причем температура про- дукта . После охлаждения массу прессуют, чтобы получить таблетки именщие указанную спецификацию.

Д) Порошковую смесь вращают со скоростью 1300 об/мин во фрикционном смесителе до тех пор, пока она не расплавится. Расплавление компонента

g

5

0

-

0

5

с низкой температурой плавления происходит при через 4 мин. Массу удаляют из смесителя и после охлаждения до температуры окружающей среды гранулируют, затем прессуют таблетки с указанной спецификацией.

ill. Способ прессования без расплавления о

A)Порошковую смесь нагревают в высокоскоростном смесителе до 50 е, т.е. ниже точки плавления компонента с низкой температурой плавления, отверждают в течение 5 мин и после охлаждения до температуры окружающей среды Гранулируют, затем прессуют таблетки с указанной -спецификацией.

Б ) Порошковую смесь прессуют без нагрева при обычном давлении, чтобы получить таблетки с указанной спецификацией, прочность таблеток на разрыв 72 Н.

B)Порошковую смесь пр ессуют без нагревания при наибольшем возможном давлении, чтобы получить таблетки с прочностью на разрыв 88 Н Из-за высокого давления толщина таблеток была 4,8 мм.

В таблице показано, какой процент состава .дезынтегрировал1 после данного времени дезынтеграции.

1360575

Из приведенной таблицы видно, что

составы, полученные по способу 1,- полностью соответствуют по времени дезинтеграции, продуктам,.полученным по способу II, Однако продукты, полученные по способу III с использованием простого npeccoBaifflH, даже при самом высоком возможном давлении не дают полезного замедления. После 2 ч составы практически полностью дезинтегрировали.Пример 1 о Таблетки в оболочке, содержащие 45 мг норфенефрина.

Состав сырья, г:

Лактоза2700

Гидрохпорид норфенефрина 1000

Карбоксиметилцеллюлоза50

Гидрированное

касторовое

масло250

Стеариновая

кислота1000

Дпя производства замедляющих таблеток все указанные компоненты помещают в высокоскоростную мешалку с двумя стенками и перемешивают до по- лучёнкя однородной массы. Двойную

стенгсу нагревают до тех пор, пока смесь не достигнет температ5 ры Массу отверждают и удаляют с охлажде нием до температуры окружающей среды Охлажденную массу гранулируют, за- тем прессуют таблетки с диаметром 9 мм и весом 225 мг после чего таблетки покрывают тонкой оболочкой

Пример 2„ Таблетки, содержащие 15 мг гидрохлорида норфенефрина Состав сырья J, г г Лактоза2700

Гидрохлорид норфенефрина1000

КарбоксиметиЛ целлюпоза50

П-здрированное касторовое масло 1583 Стеариновая

кисл:ота1000

Гранулы получшот из компонентов по методу, описанному в примере 1,

затем прессуют таблетки весом 95 нг

и диаметром о ммо

Пример Зо Таблетки, содержащие 80 мг тетранитрата пентазритритиЛЯо

0

0

5

5

0

ь

5Q

.-.- ьь

3200 500

50 2500 1000

40

45

Состав сырья, г:

Тетранитрат

пентаэритритила

(16%-ный)

Лактоза

Карбоксиметил-

целлюлоза

Гидрированное

касторовое масло

Стеариновая

кислота .

Для производства замедпяющих таблеток порошковые сырьевые материалы вводят в планетарную мешалку с двумя стенками, перемешивают до получения однородной смеси и нагревают до тех пор, пока температура порошковой смеси не достигнет , затем отверждают. Массу, еще теплую, удаляют из мешалки и после охлаждения гранулируют, затем готовят таблетки ве-ч. сом 750 мг и диаметром 11 мм,

П р и м е р 4. Таблетки, содержащие 45 мг НС1 норфенефринао

Состав сырья,г:

Лактоза

НС1 норфенефрина

Карбоксиметилцеллюлоза

Стеарат магния

Стеариновая

кислота .

Для производства

высвобождение таблеток все вещества перемешивают до получения однородной смеси в планетарной мешалке f. двойной обкладкой. Двойную обкладку нагревают до тех пор, пока температура смеси не достигнет ., После затвердевания массу удаляют, охлаждают и гранулируют. Гранулы прессуют в таблетки диаметром 9 мм

и весом 225 мг, i

Пример 5, Таблетки, содержащие 45 мг динитрата изосорбида.

Состав сырья, г:

Динитрат изосорбида,

притертый к лактозе

(25%-ный )240

Лактоза145

Карбоксиметилцеллюлоза5

Гидрированное

касторовое

масло25

Стеариновая

кислота100

2430 900

45 450

675 поддерживающих

71360575

Порошки смепшвают до получения однородной смеси, смесь нагревают до в бойлере с двойной обкладкой о Теплую массу пропускают через сито 5 с широкими отверстияьмо После охлаждения массу гранулируют и прессуют в таблетки овальной формы весом 343,3 мг.

с

Пример 6о Таблетки, содержащие 30 мг винкамина.

Состав сырья, г:

НС1 винкамина73,33

Лактоза296,67

Карбоксиметилцеллюлоза5

Гидрированное

касторовое

масло25

Стеариновая

кислота100

Все компоненты тщательно смешивают и нагревают до 60°С на водяной бане. Теплую массу пропускают через граиуляторг

После охлаждения массу гранулируют, после чего прессуют в таблетки с диаметром 9 мм и весом 225 мг

Пример 7, Таблетки с з амед- ленным выделением биологически акти кого вещества с пленочным покрытием содержащие 90 мг дилтназема

Состав сырья, кг:

Дилтиазем

гидрохлорид6,000

Лактоза16,300

Стеариновая

кислота ДАС4,500

Гидрированное

касторовое

масло3,000

Карбоксиметил

целлюлоза Na

0-,300

Порошок перемешивают и нагревают в смесителе с обогревом теплой водой до 60°С. Образующуюся массу после охлаждения гранулируют на 2-миллиметровом сите о Из гранул прессуют выпуклые таблетки диаметром 11 мм, толщиной 5 мм и весом 451, 5 мго

На таблетки напьшяют 8,5 мг гидр- оксипропилметилцеллюлозу в 10%-ном водном растворе, высушивают теплым воздухом с температурой 40 С.

Пример 8, Таблетки с замед-. ленным выделением биологически актив ного вещества, содержание 60 мг дил- тиазема.

Состав сырья, кг:

8

5

15

0

5

30

Дилтиазем

гидрохлорид 4,8

Лактоза13,04

сГидрированное

касторовое

масло2,4

Стеариновая

кислота ДАС3,6

0 Карбоксиметилцеллюлоза Na0,240

Порошок смешивают и нагревают в смесителе с обогревом теплой водой до . Образующуюся массу после размалывают в гранулы на 2-миллиметровом сите. Из этого гранулята прессуют таблетки диаметром 10 мн, толщиной 3,3 мм, весом 301 мго

Прим8р9. Изосорбиддинитрат (таблетки)

Состав сырья, г:

Стеариновая

кислота384

Гидрированное

касторовое

масло200

Лактоза1216

Изосорбиддкнитрат 400

Карбоксиметил целлюлоза Na24

Стеарат магния8

Стеариновую кислоту, гидрированное касторовое масло -пцательно сме- 5 щивают с изосорбиддинитратом. Смесь нагревают до и гранулируют через сито с величиной ячеек 1 мм, К грануляту в качающемся смесителе прибавляют остальные порошки Из этой массы прессуют таблетки диаметром 6 мм и весом 111,6 мг,что соответствует содержанию 20 мг изосорбиддинит- рата на таблетку

0

Таблетки могут принимать непосредственно в качестве лекарства дозой 20 мг как таблетки с замедленным разложением, 2-4 таблетки можно поместить в капсулу из твердой желатины.

Пример 10, Таблетки с замед- ленным выделением биологически активного вещества, содержащие 5 мг карбу- терола.

Состав сьфья, г:

Карбутерол-НС1568

Лактоза6000

Пи-гмент желтый

Е 172 (железоокисньш желтый)52

9

Д; уокнсь -si-rraHa 50 Гидрированное касторовое

масло1200

Стеариновая кислота5 порошок ДАС1200

Карбоксиыетил

целлншоза Na80

Порошки размалывают и рмешизают. Порошковую смесь нагревают до 60 и 10 ivfflH разминают в смесителе Массу гранулируют через 1-ьшллиметрО вое адтое После охлаждения прессуют таблет1си весом 91.503 мг диаметром 6 мм и толщиной 3j6 ммо

Таблетки содержат 5568 г гидрохлорида карбутерола Тое, 5 мг. кар- бутерола.,

1360575

Фенобарбитал 0,875 PETN 16,6%-ный9,0

Лактоза0,75

5Стеариновая

кислота ДАС2,75

Гидрированное

касторовое

масло0,688

Кар б о си ме тилцеллкшоза Na0,137

Железоокисный

пигмент желтый

Е1720,006

Мгновенно-активный слой получают

10

из

Фенобарбитал0,25

PETN 16,6%-ньш3,0

Лактоза1,85

Полиэтилен- гликоль 40000,625 Железоокисный пигмент желтый Е172 0,001 Исходные продукты смешивают, затем нагревают паром до 70°С и массу после охлаждения размалывают.в гранулы „

Пример 11 о РЕ Ш - фенобарбитал - двухслойные таблетки с вамед- ленньш выделением бнологически активного вещества

Протрагиро-ванный активный слой получают из состава а кг:

из

Фенобарбитал0,25

PETN 16,6%-ньш3,0

Лактоза1,85

Полиэтилен- гликоль 40000,625 Железоокисный пигмент желтый Е172 0,001 Исходные продукты смешивают, затем нагревают паром до 70°С и массу после охлаждения размалывают.в гранулы „