СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2(3)-ГУАНИДОАЛКАНТИОЛОВ Советский патент 1995 года по МПК C07C323/48 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2(3)-гуанидоалкантиолов, которые находят применение в качестве радиозащитных средств.

Целью изобретения является повышение выхода и упрощение синтеза за счет использования более доступных, устойчивых исходных продуктов.

П р и м е р 1. Растворяют 1,83 г (0,01 моль) гидробромида 2-амино-2-тиазолина (I) в 7 мл 5%-ного водного раствора NH₄OH (0,02 моль). Раствор помещают в ампулу, продувают аргоном и запаивают. Нагревают при 50^оС в течение 5 ч. После охлаждения до 0^оС ампулу вскрывают, добавляя при перемешивании 2 мл CS₂, оставляют на 12 ч при 0^оС. Отфильтровывают твердый остаток, промывают водой, а затем пропанолом-2. Получают 1,85 г (95%) аддукта; т. пл. 142^оС; т.пл.лит. 140-142^оС. Для получения гидрохлорида 2й-гуанидоэтантиола 1,85 г аддукта обрабатывают эквивалентным количеством 20% водного раствора соляной кислоты при 20^оС. Воду затем упаривают. Получают 1,47 г (100% ) соли в виде масла R_f 0,51. Здесь и далее контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ на пластинках Silufol (UV-254) в системе н-бутанол, насыщенный 12%-ный водным раствором бромистоводородной кислоты в атмосфере аргона.

П р и м е р 2. Растворяют 1,95 г (0,01 моль) гидробромида 2-амино-5,6-дигидро-4Н-1,4-тиазина (II) в 7 мл 7%-ного водного раствора NH4OH (0,02 моль). Раствор помещают в ампулу, промывают аргоном и запаивают. Нагревают при 100^оС в течение 10 ч. После охлаждения до 0^оС ампулу вскрывают, добавляют при перемешивании 2 мл CS₂, оставляют на 12 ч. Отфильтровывают твердый остаток, промывают водой, а затем пропанолом-2. Получают 1,95 г (94%) аддукта; т.пл. 132-133^оС; т.пл.лит. 133-135^оС.

Для получения гидрохлорида 3-гуанидопропантиола 1,95 г аддукта обрабатывают эквивалентным количеством 20%-ного водного раствора HCl при 20^оС. Воду затем упаривают. Получают 1,54 г (98%) соли в виде масла R_f0,58. Для дополнительной идентификации получают целевой продукт в виде салицилата. С этой целью 1,95 г аддукта обрабатывают 2 г салициловой кислоты, перемешивают 10 мин. Перекристаллизовывают из пропанола-2 и получают 2,11 г (80%) соли; т.пл. 159-160^оС; т.пл.лит. 159-160^оС.

П р и м е р 3. Растворяют 2,11 г (0,01 моль) гидробромида 2-амино-4-метил-5,6-дигидро-4Н-1,3-тиазина (III) в 8,5 мл 5%-ного водного раствора NH₄OH (0,025 моль). Раствор помещают в ампулу, продувают аргоном и запаивают. Нагревают при 80^оС в течение 7 ч. После охлаждения до 0^оС ампулу вскрывают, добавляют при перемешивании 2 мл CS₂, оставляют на 12 ч при 0^оС. Отфильтровывают твердый остаток, промывают водой, а затем пропанолом-2. Получают 2,07 г (94%) аддукта; т.пл. 140-141^оС.

Найдено, %: C 32,70; H 5,10; N 19,07
C₆H₁₃N₃S₃.

Вычислено, %: C 32,26; H 5,80; N 18,85.

Масс-спектр: 114 (C₅H₁₂N₃⁺) 86 (C₃H₈N₃⁺); 76 (CS₂); 44 (CH₄N₂⁺); 30 (CH₄N⁺).

Для получения гидрохлорида 3-гуанидобутантиола 2,07 г аддукта обрабатывают эквивалентным количеством 20%-ного водного раствора соляной кислоты при 20^оС. Воду затем упаривают. Получают 1,66 г (98%) соли в виде масла R_f 0,74.

П р и м е р 4. Растворяют 2,11 г (0,01 моль) гидробромида 2-амино-4-этил-2-тиазолина (IV) в 8,5 мл 5%-ного водного раствора NH₄OH (0,025 моль). Раствор помещают в ампулу, продувают аргоном и запаивают. Нагревают при 70^оС в течение 10 ч. После охлаждения до 0^оС ампулу вскрывают, добавляют при перемешивании 2 мл CS₂, оставляют на 21 ч при 0^оС. Отфильтровывают твердый остаток, промывают водой, а затем пропанолом-2. Получают 2,00 г (90%); т.пл.эксп. 143-145^оС.

Найдено, %: C 32,02; H 5,58; N 19,14
C₆H₁₃N₃S₃.

Вычислено, %: C 32,26; H 5,87; N 18,85
Масс-спектр: 114 (C₅H₁₂N₃⁺); 100 (C₄H₁₀N₃⁺); 76 (CS₂⁺); 44 (CH₄N₂⁺); 30 (CH₄N⁺).

Для получения гидрохлорида 2-гуанидобутантиола 1,55 г аддукта обрабатывают эквивалентным количеством 20%-ного водного раствора соляной кислоты при 20^оС. Воду затем упаривают. Получают 1,61 г (98%) соли в виде масла. Проведение процесса при температуре ниже 50оС нецелесообразно из-за низкой скорости процесса, а верхний предел температуры ограничен проведением реакции в водной среде. Процесс ведут при молярном соотношении гетероцикл - аммиак 1: 2-2,5 соответственно. Использование аммиака в количестве больше 2,5 нецелесообразно ввиду того, что при высоких значениях рН водного раствора скорость окисления меркаптогруппы в гуанидоалкантиоле возрастает. Выделять 2(3)-гуандиоалкантиолы для идентификации и очистки от примесей, последующего получения разных солей удобно в виде труднорастворимых в воде, стабильных при хранении тритиокарбонатов и дальнейшим переводом в соль.

Гидроокись аммония используется в концентрации 5-7%. При более низких концентрациях NH₄OH скорость реакции невелика, а при более высоких концентрациях выход целевого продукта падает в связи с образованием побочного продукта меркаптоалкилмочевины. Таким образом, предложенный способ по сравнению с прототипом, который одновременно является и базовым объектом, позволяет повысить выход конечных продуктов на 30-60%. Кроме того, способ существенно проще известных, так как позволяет в качестве исходных соединений использовать доступные и устойчивые при хранении гетероциклы.

Изобретение касается серосодержащих гуанидинов, в частности получения 2-(или 3)-гуанидо- (C₂-C₄) -алкантиолов (ГАТ), которые радиозащитные средства используют в медицине. Для повышения выхода ГАТ и упрощения процесса используют другие исходные - гидробромиды 2-амино-2-тиазолина или 5,6-дигидротиазина, которые обрабатывают 5 - 7%-ным водным аммиаком при молярном соотношении 1 : 2 - 2,5 и 50 - 100°С в атмосфере инертного газа. Затем в реакционную смесь добавляют CS₂ при 0°С (12 ч). Целевой ГАТ выделяют в виде соли (обработка необходимой кислотой). Выход 95%; т.пл. 142°С. Способ позволяет повысить выход ГАТ на 30 - 60% за счет использования других доступных и устойчивых при хранении исходных веществ.

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2(3)-ГУАНИДОАЛКАНТИОЛОВ на основе серу- и азотсодержащих органических соединений, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, в качестве серу- и азотсодержащих органических соединений используют гидробромиды 2-амино-2-тиазолина или 5,6-дигидротиазина, которые обрабатывают 5-7%-ным водным раствором аммиака при молярном соотношении 1:2-2,5 соответственно и температуре 50 - 100^oС в атмосфере инертного газа с последующей обработкой реакционной массы сероуглеродом и выделением целевого продукта в виде тритиокарбоната или в виде соли путем обработки тритиокарбоната кислотой.