Способ получения лактама /4 @ -амино-8-хлор-1,2,3,4,4 @ ,10 @ -гексагидро/ @ /(бензопирано)(3,2- @ )(пиридин)/-10-ил-уксусной кислоты Советский патент 1984 года по МПК C07D471/14 A61K31/436 A61P25/24 

4

j;

о.

Изобретение относится к получению нового соединения, в частности лактама 4о(,-амино-8-хлор-1, 2,3 ,4,44i, 10,в6-гексагидроНОН) (.бензопиранр) ( 3, 2 {пиридин )J-10-ил-уксусной кислоты, которое может быть использовано, в, качестве антидепрессанта. Известен способ получения азотсодержащих гетероциклических соедине ний: путем взаимодействия производных 1,2,3,4,6,7-гексагидро-12Н-ИНДОЛО 2, 0(.хинолизинийперхлоратас соединением общей формулы СН, G-R и последу Наб ющим гидролизом образовавшегося при этом промежуточного продукта 1 Целью изобретения является разработка способа получения не описанног в литературе соединения, обладающего большей эффективностью и меньшей ток сичностью по сравнению с известными антидепрессантами, например имипрамином.. . . .Поставленная цель достигается тем что лактам 4оС-амино-8-хлор-1, 2, 3, 4, 4о,,10об-гексагидро( ЮН) (бензопирано) (.3,2-с) (пиридин) -10-ил-уксусной кислоты получают путем обработки лакта ма (;4л-амино-2-бензил-8-хлор-1, 2, 3, 4 4о6,10о6-гексагидро( 10Н ) (бензопирано) (3,)(пиридин) -10-ил уксусной кислоты бензйлхлорформиатом при температуре кипения реакционной смеси и гидролиза полученного карбоната бромистоводородной кислотой.Целевой , продукт вьтделяют в свободном виде. П р и. м е р . .Лактам 4о -амино-8члор-27бензилоксикарбонил-1, 2 , 3, 4 , 4ot 10|Х.-ге{ сагидро(10Н)(бензопирано )(3, 2-е ) (пиридин)-10-ил-уксусной CQ2l2i 412,86 Доводят до кипения раствор 56,5 г (0,33 моль) бензилхлорформиата в 20 мл бензола. Добавляют по каплям раствор 36,9 г (0,1 моль) лактама 4ос-амино-8-хлор-2-бензил-1,2,3 ,4, 4ot, 10о,-гексагидро( 10Н) (бензопиран )( 3, 2-е) (пиридин) -10-ил-уксусной кислоты в 150 мл бензола. Кипятят в течение 6 ч. После охлаждения промывают водой, затем 3NHC1 и водой. После сушки над Ka2S04 испаряют растворители. Остаток пёрекристаллизовы вают из этилацетата. Получают 19 г лактама 4оС-амино-8-хлор-2-бензилоксикарбонкл-1, 2,3,4 ,4ct, ЮоС-гекса- гйдро(10Н)(бензопирано)(3,2-е-)(пиридин ) -10-ил-уксусной кислоты. рыход 46%-, т.пл.228-230°С, 1680 (лактам), 1720см( карбамат Вычислено,% .: Сб4,02; Н 5,12; С1 8,56;N 6,78. Найдено, % : С 63,85; Н 5,28, С1 8,315 N6,. Лактам С4к.-амино-8-хлор-1, 2, 3,4, 4о6, Юл-гексагидро (Юн) ( бензопирано ) ( 3,2-с )(пиридин )-10-йл уксусной, кислоты. С,4 Н{д ClWg Og, мол. вес 278.73. 27,8 г (0,06 моль) продукта, по-, лученнЬгО на предьщущей стадии, растворяют в 400 .см хлороформа и барботируют бромистоводородную кислоту, полученную путем нагревания до 62%-ного водного раствора, в течение 30 мин при температуре, окружающей среды. Образуется осадок. Его фильтрууп, растворяют в 3 л воды и повышают основность с помощью 10%-.ного aOH. -При охлаждении получают осаок. Его отжимают, сушат и рекристаллизуют в метиловом.спирте. Получают 10 г лактама 4Л-амино-8-хлор1,2,3,.4,4(И,10Л-гексагидро (10Н)( бензопирано) (3,2-с) (пиридин )Д -Ю-илуксусной кислоты.. Выход 59,8.%; т.пл. 252-254°с; см. Вычислено,%: С 60,33; Н 5,42; С1 12,72; N 10,05.; : Найдено, % : С 60,32; Н . . С1 12,57V N 10,08. Лактам 4«.-амино-8-хлорг 1,2,3,4, ., 10об-гексагидро(10Н) (бензопирано) (.3,2-с) (пиридин)-10-ил-уксусной кислоты обладает свойствами, благодаря которым он является полезным лекарственным средством -при депрессиЕ(НОм состоянии- и психических проявлениях. . В табл.1 указаны эффективные дозы 50 мг/кг (DE,50), полученные для предлагаемого продукта и для известных эталонов, а именно имипрамина /эЛopгйдpaтN -/3-диметиламинопропил/имидодибёнзила/ и амитриптилкча/хлоргидрат 1-/3-диметиламинопропилиден/-5дибензо/а ,з/циклогептадиена-1,4/. Т а б л .и ц э 1. Предла гаемое соединение Шрёделялась токсичность для мьтар: Свис, а .также летальные дозы 50 мг/кп (DL 50) при приеме внутрь. Полученное результаты показаны в табл.2. : .Т а б л и ц а 2 DL 50 P.O., мг/кг Продукт 330 Имипрамин ( . Амитриптилин Предлагаемое. ооёдинение Лекарственное средство, содержащее в качестве активного начала.

310744074

соединение согласно изобретению,Форкы приема обычные: таблетка,

смешанное с фармацевтически прием-капсулы, ампулы и т.д. Эти

лемым носителем или разбавителем,формы содержат 0,05 - 10 мг

использовалось в форме, удобной дляактивного вещества и jрассчита-приема через рот или пяразитерально;ны на прием l - 200 мг в сутки.

. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛАКТАМА 14о6-АМИНО-8-ХЛОР-1, 2, 3,4 , 4«, 1 Ов -ГЁКСАГИДРО( ЮН) ( БЕНЗОПИРАНО) ( 3 , 2-С) (ПИРИДИН)-10-ИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ, отличающийся тем, что лактам С 4л-амино-8-хлор-2-бензил-1,2 , 3,4, 4oi, lOoi-гексагидро ЮН) (бензопирано)( ) (пиридин )2-10-ил-уксусной ки- V слоты обрабатывают бензилхпорформиатом при температуре кипения рбакционной смеси, полученный карбонат гид.ролизуют бромистоводородной кислотой.