Способ получения бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот Советский патент 1989 года по МПК C07D471/04 A61K31/454 A61P1/04 

Изобретение относится к новым .бициклическим гетероциклическим N- -(Оициклогетероцикло)-4-пиперидинами- нов или к их фармацевтически прием- лемым солям присоединения кислот,которые являются антагонистами гистами- на и серотонина и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является способ получения новых бициклических гетероциклических N-(бициклогетероцикло)- -4-пиперидинаминов, обладающих более высокой активностью по сравнению со структурными аналогами с таким же видом активности.

А. Приготовление промежуточных продуктов.

Пример 1, Смесь 90 ч. 4-хлор -3-нитропиридина, 71 ч. 4.-фторбен- золметанамина, 63 ч. карбоната натрия и 900 ч. К,Ы-диметилацетамида перемешивают 1 ч при 50 с. Добавляют воду и продукт экстрагируют 4- метил-2-пентаноном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и сушат, получают 160 ч (75%) N- (4-фторфенил)-метил - -З-нитро-4-пиридинамина ,т.ш1. 136,8°С (промежуточнБЙ продукт 1 п).

Подобным образом бьши получены соединения 2п - JOn (табл.1).

Пример 2. К перемешиваемому и охлажденному до раствору 8,7 ч. N-(4-фторфенил)метил7-4-ни- тро-3-пиридинамина 1-оксида и 150 ч. трихлорметана прибавляют по каплям раствор 10,2 ч. треххлористого фосфора в 75 ч. трихлорметана. По окончании прибавления смеси дают нагреться до комнатной температуры и продолжают перемешивание в течение часа при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и отгоняют растворитель. Остаток перемешивают в трихлорметане. Про- . дукт отфильтровывают и сушат, получают 9.ч, N-(4-фторфенил)-метил - -4-нитpo-3-пиpидинaминo-мoнoгидpo- хлорида (промежуточный продукт 11п).

Пример 3. Смесь 56 ч. N- -(З-нитро-2-пиридинил)-2-пиридин- метанамина,2 ч. 4%-ного раствора тио- фёна в этаноле и 400 ч, метанола.

насьщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении при комнатной температуре на А ч. 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения расчетного количества водорода отфильтровывают катализатор и выпаривают фильтрат. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 43,5 ч. -(2-пиридинил-метил)-2,3-пиридин- , диамина, т.пл. 134, (промежуточный продукт 12п).

Подобным образом также получают соединения 13п - 21п (табл.2).

Пример 4. К перемешиваемой в охлажденной смеси 4 ч. гидроокиси

натрия в,60 ч. воды добавляют последовательно 7,9 ч. сероуглерода и 17,2 ч. этил-4-амино-1-пиперидинкар- боксилата при температуре ниже . Перемешивание продолжают 30 мин при

этой температуре. Затем прибавляют по каплям 10,9 ч. этилкарбонохлори- дата (экзотермическая реакция, температура повьш1ается до примерно ). По окончании прибавления продолжают перемешивание в течение 2 ч при . Реакционную смесь охлаждают и продукт экстрагируют метилбензо- лом; Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, получают 22 ч. (100%)

этил-4-изотиоцианатр-1-пиперидинкар- оксилата в виде остатка (промежуточный продукт 22п).

.Пример 5..Смесь 54 ч. этил- -4-изотиоцианато-1-пиперидинкарбок- силата, 48 ч. (2-фypaнилмeтил)- -2,3-пиpйдиндиaминa и 450 ч. тет- ;рагидрофурана перемешивают и кипятят в течение 12 ч. с обратным хо- .лодильником. Реакционную смесь вы- паривают и остаток кристаллизуют из смеси -пропанола и 2,2 -окси- биспропана. Продукт отфильтровыва- ют и сушат, получают 76 ч. (75%) этил-4- 2- lX2-фypaнил-мeтил)- -aминoJ-3-пиридинил I-аминотиоксо- метил -амино -1-пиперидинкарбокси- лата, т.пл. 132,7 С (.промежуточный продукт 23п).

. Подобным образом также быпи по- 1лучены соединения 23п - ЗЗп (табл.3).

Пример 6. Смес ь 42,5 ч. ЭТШ1-4- (фенилметил)-амино1-1-пиперидинкарбоксилата, 30 ч. 1-изотиоциа нато-2-нитробензола и 270 ч тетра- гидрофурана перемешивают 3 ч при комнатной температуре, 2,2 -окси- биспропан прибавляют и перемешивают в течение ночи. Вьшавший в осадок продукт отфильтровывают и сушат подучают 48,5 ч. (68,5%) этил-4- - (2-нитрофенил)-аминоЗ-амино7 тиоксометил7(фенйлметил)амино1-1- -пиперидинкарбоксилата, т.пл. 14(fC (промежуточный продукт ЗАп) .

Смесь 48,5 ч. этил-4- (2-нит- рофенил) -амино) -амино тиоксометил - -(фенилметил)аминоЗ -.1 -пиперидинкар- .боксилата и 600 ч о метанола, насыщеного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при 30°С на 15.ч 10%-ного палладия на угле в качестве катализатора. После поглощения вычисленного количества водорода отфильтровывают катализатор на фильтре Гифло и фильтрат вьтаривают получают 47 ч. (100%) этил-4- (2- -аминофенш1)-амино)-амиио1 тиоксо- метилД-(фенилметил)амино -1-пипери- динкарбоксилата в качестве остатка (промежуточный продукт 35п).

Пример 7. Смесь 74 ч. этил 4 - f Г( 2-Г( 2-фуранш1метил)-амино -3-пиридинил)-аминотиоксаметил1ами- но -1-пиперидинкарбоксилата, 96 ч. окиси двухвалентной ртути, 0,1 ч. серы и 800 ч. этанола перемешивают и 3 ч. кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь фильтруют через фильтр Гифло и фильтрат выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, п олучают 52,5 ч. (79%) этил-4-f f3-(2-фуранилметил)- -ЗН-имидазо(4,5-b)пиpидин-2-ил7-aми- нoI-1-пипepидинкapбoкcилaтa, т.пл. 149,2°С (промежуточный продукт Збп).

Подобным образом также бьти получены соединения 37п-49п (табл,4)

Пример 8. Смесь 50 ч„ этил-: (2-фуранилметил)-ЗН-имида- зо(4,5а)-пиридин-2-илЗ-амино1-1-пи- перидинкарбоксилата, 50 ч. гидроокиси калия, 400 ч. пропанола-2 и 20 капель воды перемешивают и 5 ч. кипятят с обратным холодильником.

Реакционную смесь выпаривают и к ос- татку прибавляют воду. Продукт эк001626

страгируют дважды 4-метил-2-пентано- ном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Тве.рдый с остаток перемешивают в 1,1 -окси- бисэтане. Продукт фильтруют и сушат, выход 34 ч. (85%) 3-(2-фура- нилметил)-Н-(4-пиперидинил)-ЗН-ими- дазо(4,5Ь) пиридин-2-амина, т.пл. 10 159,0°С (промежуточный продукт 5рп).

Подобным образом получают также соединения 51п - 5бп (табл.5).

I

5Пример 9. Смесь 30 ч. этил-4- 1-(2-пиридинил)метил -1Н-бен- зимидазол-2-ил -аминоЗ-1-пиперидин- карбоксилата и 300 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты в

0 воде перемешивают и нагревают 3 ч при . Реакционную смесь выпаривают и кристаллизуют остаток из метанола, получают 41 ч (93,2%) три- гидробромида К- 4-пиперидинил}-1 1(25 -пиридинил)метил}-1Н-бензомидазол-2- -амина, т.пл. 295,9°С (промежуточ- ньй продукт 57п).

Подобным образом также получают соединения 58п - бЗп (табл.6).

0 В. Получение конечных соединений.

Пример 10. Смесь 5,32 ч. 7-(2-хлорэтйл)-3,7-дигидро-1,3-ди- метил-1Н-пурин-2,6-диона, 6 ч. 1- - |(4-фторфенил)-метил. -М-(4-пипери- динил|-1Н-бензимидазол-2-амина ди- гидробромида, 6,0 ч. карбоната натрия и 90 ч. Н,Ы-диметилформамида перемешивают и нагревают 2 дня при. . 80 с. Реакционную смесь выпивают в

Q воду. Продукт экстрагируют дважды метилбензолом. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на

колонке с силикагелем, используя 5 смесь трихпорметана и метанола

(97:3 по объему), в качестве элюен- та. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток тритурируют в 2,2 -оксибиопропане. Продукт от- 0 фильтровывают и кристаллизуют из

смеси 2-пропанапа и 2,2 -оксибиспро- пана с папучением 3 ч. (28,3%) 7- 4- 1-(4-фторфенилметил)-1Н- бензимидазол-2-иламино1-1-пипери- 5 динил7-этил-3,, 7-дигидро-1,3-диме- тил1-1 1-пурин-2,6-диона, ТоПЛ, 190. (соединение 1).

Пример 11. Смесь 3,64 ч. 7-(2-хлорэтил)-3,7-ДИГИДРО-1,3-димегил-1Н-пурин-2,6-диона, 4,45 ч. 1 -(2-ф уранилметил) -N- (.4- пиперидин- нил)-1Н-бензнмидазол-2-амина, 1,6 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида ка- ЛИЯ и 90 ч. Н,Ы-диметилформамида перемешивают и нагревают 2 дня при 70 С. Реакционную смесь вьиивают в воду. Продукт экстрагируют трихлор метаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикаге- лем, используя смесь трихлорметана и метанола, насыщенного аммиаком (96:4 по объему) в качестве элюен- та. Собирают чистые фракции и выпаривают элюент. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила, получают 3,2ч. (42,5%) (2-фуранилме- тил)-1Н-бензимидазол-2-ил7-амино- -1 -пиперидинил -этил-3,7-дигидро- -1,3-диметил-1 Н-пурин-2,6-диона, т.пл, 192°С (соединение 2).

Подобным образом получают соеди- нения 3-8 (табл.7).

Следуя этой методике и используя эквивалентные количества исходных веществ, получают также - (1- (4-фторфенил)метил)-1Н-бензи- мидазол-2-шт амино1-1-пиперидинил этил тиазоло (5,4Ь) пиридин-2-амин, т.пл. 203,5 С (соединение ,9) .

Подобным образом также получают: N- z- 4- 1 - 4-фторфенил1 метил J- -1Н-бензимидазол-2-ил1амино1-1-пипе- ридинил этил/тиазоло (.4,5с) пиридин- -2-амин, т.пл. 192,6°С (.соединение

10);

1- -фторфенил -метш11-Ы- l - 2- -(;гиазоло(5,4Ь)пиридин-2-илтио,)этил -4-пиперидинил2 -1 Нтбензимидазол-2-т -амин, т.пл. 159,9 С (.соединение 11.)

1 - ,|4-фторфенил-метил -Н- fl 2- -метилимидазо (1,2а; пиридини-3-ил) -метил -4-пиперидинил -1Н-бензИмида зол-2-амин, т.пл. 198, (соединение 12);1 Г Г

1- (4-фторфенил)метил|-М- l- 2- - (тиазоло(5,4Ь) пиридин-2-ил)1окси

этил J-4- пиперидинил I-1 Н-бензими- дазол-2-амин, т.пл. 151,0°С (соединение 13);

; (4-фторфенил) метил -1Н-бензимидазол-2-Ш1 амино -1- -пиперидинил -этил J1-метил-1Н-ими- дазо(4,5 с) пиридин-2-амина моногидрат, т.пл. 144, (соединение 14).

Подобным образом были получены соединения 1-5-26 (табл.8).

Аналогичным образом получают также:

(.4-фторфенил)ме- тил1-1Н-бензимидазол-2-илЗамино1-1- -пиперидинил бутил -1Н-имидазо (4,5с)пиридин-2-амин, т.пл. 228,

1.

(соединение 27);

Подобным образом получают также:

N- З- 4- 1- (4-фторфенил)метил}- -1Н-бензимидазол-2-ил амино -1-пиперидинил пропил - 1 Н-имидазо(4,5 с) пиридин-2-амина этандиоат(2,7), т.пл. 220, (соединение 28);

(4-фторфенил)метилj- -1Н-бензимидазол-2-илГ -амино 1-пиперидинил этил -3-метил-ЗН-имида- зо(4,5с) пиридин-2-амина этандиоата (1:3) моногидрат, т.пл. 242, (соединение 29);

(4-фторфенил)метил - -1H-бeнзимидaзoл-2-ШIJaминo -1-пи- перидиннл этил}-1,3-дигидро-2Н-бен- зимидазол-2-тион, т.пл. 233, (соединение 30);

9- 2j4 Г(4-фтор-фенил)метил - -1Н-бензи шдазол-2-ш17амино -1-пи- перидинил}этил1-7,9-дигидро-8Н-пу- рил-8-тиона тригидрохлорида дигид- рат, т.пл. 244, (.соединение 31);

6-хлор-9- 2- 4- 1-(4-фторфе- нил)метилJ-1Н-бензимидазол-2-ил ами- HoJ 1-пиперидинил этил -7,9-дигид- ро-8Н-пурин-8-он, т.пл. 266, (соединение 32),

Подобным образом были получены:

4- 1- (4-фторфенил)ме- тил -1Н-бензимидазол-2-ил амино - -1-пиперинидш1 этил -7,9-дигидро- -8Н-ПУРИН-8-ОН, т.пл. 260,5°С (со-, единение 33);

этил-2- 2-| 4-ГГ1-(4-фторфенил) метил -1Н-бензимидазол-2-ил амино2- -1-пиперидинил этш1 -амино -4-5-ди- гидротиазола(4,5б)пиридин-6(7Н)- -карбокстлата (Е)-2-буте.ндиоат (1:2) моногидрат, т.пл. , (соединение 34);

1- (4-фтopфeнил)-мeтил -N- 1- 2-. - имидазо(2,1Ь) тиазол-6-ил этил - -4-пипериднил -1Н-бензимидазол-2- -амина, т.пл. 222, (соединение 35) ,

Подобным образом были получены:

1-(4-фторфенил)метш1 -N- i - Гз- , -(имидазо(1,2а)пиридин-2-ил1-этил -4-пиперидинил} 1 1-бензимидазол-2- -амин, т.пл. 208, (соединение 36);

1- (4-фтopфeнил)мeтилl-N- l- - 2-(имидазоСЗ,2а)циримидин-2-ил; этил1-пиперидинил1-1Н-бензимида- зол-2-амин, т.пл. 263,8 С. (соеди- ненине 37).

Полезные антигистаминные свойства соединений формулы (I) показаны в следующей процедуре испытания .

Зйщита крыс от летальности, вызванной соединением 48/80.

Соединение 48/80 (смесь олигоме- ров, полученных конденсацией 4-ме- тoкcи-N-м.eтилбeнзoлэтaнoлaминa и формальдегида) описано как мощный агент высвобождения гистамина. Защита от летального циркуляторного коллапса вызываемого соединения 48/80 является простым путем количественной .оценки антигистаминной активности испытуемых, соединений. В эксперименте используют самцов крыс инбредной линии Вистар, весящих 240-260 г. После голодания в течение ночи крыс переносят в лабораторные условия (температура 21±1°С, относительная влажность 65i5%).

Крысам вводят подкожно или орально испытуемое соединение или растворитель 30,9%-ный раствор хлористого натрия. Через час после обработки вводят внутривенной инъекцией соединение 48/80,.свеже- растворенное в воде, в дозеО,5мг/кг (0,2 мл/100 г веса тела). В контрольных экспериментах, в которых 250 животным, обработанным растворителем, инъектировали стандартную дозу соединения 48/80 выживало не более 2,8% животньк через 4 ч. Следовательно, количество выживших через 4 ч рассматривается как критерий надежности защитного эффекта от введения лекарства.

Величины ED50 соединений формулы (I) приведены в первой колонке табл.9. Указанные величины иред- ставляют собой значения веса тела, при которых испытуемые соединения защищают 50% испытуемых животных от смертности от соединения 48/80.

Соединения формулы (, 1) и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот являются также

0

5

0

5

0

5

0

5

0

5

мbщны пI антагонистами серотонина. Мощность заявленных соединений как антагонистов серотонина четко доказывается результатами, полученными в следующих испытаниях, в которых исследовалась антагонистическая активность заявляемых соединений по действию на серотонин.

Антагонистическая активность на действие серотонина в испытании на желудочных повреждениях.

А. Повреждения, вызванные соединением 48/80.

Соединение 48/80 (смесь олигоме- ров, полученных конденсацией 4-ме- тoкcи-N-мeтилбeнзoлэтaнaминa и формальдегида) является мощным стимулятором вазоактивных аминов из эндогенных депо, например, таких как гистамин и серотонин. Крысы, получившие инъекции соединения 48/80, показывают значительные изменения потока крови в различных сосудистых руслах: цианоз ушей и конечностей возникает через пять минут после инъекции соединения: крысы мрут от шо- ка через 30 мин. Шока и последующей смерти можно избежать, если крысам ввести предварительно классический HI антагонист.

Однако стимулирующее действие на секрецию желудка не подавляетсяj так- что крысы, которым ввели соединение 48/8U и защищенные от шока HI антагонистом, могут проявлять все признаки интенсивной активности желудочной железы: большое вскрытие по- казьшает растянутый желудок с анормальным содержимым и грубые ярко красные пятна неправильной формы на всей слизистой, соответствующие участкам разрушения железы. Ряд известных антагонистов серотонина, полностью предотвращают цианоз ушей и конечностей, также как и повреждения железистой поверхности желудка и анормальное расширение желудка. Метод Б.

Самцы крыс инбредной линии Вис- тар, весящие 220-250 г, голодали всю ночь, вода обеспечивалась по желанию. Испытуемые соединения вводили орально в виде растворов или в виде суспензии в водной среде. Контрольная крыса и чистая крыса получили испытуемое соединение. Час спустя всем крысам вводили подкожно в дозе |2,5 мг/кг 5-Г4-(дифенилметил)-1-пи

11

1и;ра:и111илмет 1п|-1-метил-lfl-бензими- .т1-г2-метанол. Через два часа орального или подкожного введения испытуемого соединения вводят внутривенной инъекцией соединение А8/80 (свежерастворенное в воде в концентрации 0,25 мг/мл) всем крысам (доза 1 мг/кг) за исключением чистой крысы.

Через четыре часа после внутривенной инфекции соединения 48/80 крыс обезглавливали и извлекали желудок. Затем желудки были исследр- ваны на расширение и содержимое (кровь, жидкость и пища) и тщательно промывали..Макроскопические повреждения оценивали от 1 до +++; О соответствует полному отсутствию видимых повреждений, а наиболее вы- сокая оценка соответствует красноватым грубым пятнам, покрывающим более половины железистой поверхности

Во второй колонке табл.9 показан ряд соединений формулы (I) в дозах,

при которых расширение желудка и повреждения железистой поверхности желудка полностью соответствуют у 50% испытуемых животных - крыс (величины ED5o).

АнтигистаминнЫе и антагонистические к серотонину свойства соединения формулы (I) и их солей присоединения кислот являются очень полезным для лечения аллергических заболеваний, таких как, например, аллер гические риниты, аллергические конъ юктивиты, хроническая крапивница, аллергическ ая астма и т.п. .

В табл.10 приведен тест на летальность от соединения 48/80 на крысах для известных соединений фор мулы R

/-Ч N Q L-NONH-fJQ

Испытания соединений (I) на острую токсичность показали,что LDgo превьш1ает 40 мг/кг, так как при это дозе не наблюдалось ни одного случа летального исхода.

Таким образом, соединения (I) првышают по активности известные соединения и могут быть использованы в медицине. Формула из. обретени

Способ получения бициклических гетероциклических Ы-(бициклогетеро

15U0162

12

где

5

Q

0

5

0

цикло)-4-пиперидинаминов общей формулы (I)

RI

Hel-Y-AlK-NQ-WH-frV 4f p

,

A;j Аф - А А - двухвалентный радикал формулы -СН СН-СН СН-; N-CH-CH CH- или CH CH-CH N-,R - фенил, Cf-C -алкил, замещенный галоидфе - НИЛОМ, фуранилом, пиридинилом или ти- енилом;

R - водород, ,-ал- килокси или гидрок- сил;

Alk - С -С -алкандиил; Y - кислород, сера, NH или простая связь;

Het - бициклическая система, которая может быть замещена и выбрана из группы

о N я,

IJJ- - H:-:

сн.

где

б

N

.R

Н

« -ШД1

где

0

5

г.

Xf R4.

- кислород или сера;

5

Rg-HR7. - каждый независимо

водород С;(-С -алкил или гидроксил; - водород, C -Cй-aлкил, галоидфенил-(СГ-Сб)-алкил; Bf - -СН СН-СН СН-, -S-CH

СН-; -CH CH-CH N ,

или -N СН-СН СН;Вф - -N CH-CH CH- или CHQ N/COOC -Сб-алкил(-СН5-снО;

B,j - , , N« CH-CH CH- или

13

БП СН СН-СН СН- или

,

причем один атом водорода в радикалах может быть замещен С,-Сб- -алкилом или галоидом, или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, о т л и ч а - ю щ и й с я тем, что пиперидин общей формулы (II)

RI

HNQ-NHTp- -- VP

A-f

где и R и R/i имеют указан- значения ;

алкилируют соединением общей формулы (III)

500162I i

Het - Y - Alk - W,

где Het, Y и Alk имеют указанные значения;

W - реактивная отщепляемая группа,

в среде инертного растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или превращением соединения общей формулы (I) в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты при обработке соответствующей кислотой или,наоборот,превраща ют соль присоединения кислоты в свободное основание под действием щелочи.

Таблица 1

ИЗОБРЕТЕНИЕ КАСАЕТСЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ , В ЧАСТНОСТИ, ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА ОБЩЕЙ Ф-ЛЫ 1 @ МИ @ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ, ГДЕ [-A₁=A₂-A₃=A₄-]-группа --CH=CH-CH=CH-

-N=CH-CH=CH-

-CH=CH-CH=N-

R₁- фенил, C₁-C₆-алкил, замещенный галоидфенилом, фуранилом, пиперидилом или тиенилом

R₂-H,C₁-C₆- алкилокси- или гидроксигруппа

Алк- C₁-C₆ - алкандиил

Y-кислород, сера, иминогруппа или простая связь

HET -бициклическая система формул П-УП @

@

@

@

@

@ при X₁-O или S

R₃-R₅ и R₇-H, C₁-C₆-алкил или гидроксил

R₆- H,галоидалкил, галоидфенил-C₁-C₆-алкил

B₁- CH=CH-CH=CH-,-S-CH=CH-,-CH=CH-CH=N-

-CH=N-CH=CH- или-N=CH-CH=CH-

B₂-N=CH-CH=CH-или-CH₂-N[COO(C₁-C₆) -алкил]--CH₂-CH₂

B₃-CH=CH-N=CH-,-CH=CH-CH=N-, -N=CH-CH=CH- или-CH=N-CH=N-

B₄-CH=CH-CH=CH-или -CH=N-CH=N-,причем водород в радикалах B₁-B₄ может быть замещен C₁-C₆- алкилом или галоидом, обладающих антигистаминной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут алкилированием соответствующего пиперидинового производного соединением ф-лы УШ:HET=Y=Алк=W, где W- реактивная отщепляемая группа, в среде инертного растворителя при нагревании. Новые вещества в дозах 0,02-0,31 мг /кг защищают 50% животных от смерти, вызванной известной смесью олигомеров, образующейся при конденсации 4-метокси-N-метилбензолэтанамина с формальдегидом. 10 табл.

1-оГ

.-HNY AI

Таблица 2

О

PrHN Ai

снз-ш о-с-кО-ы-с-ны-Хд

V- и 11А 1

н -,/Н «1

с-м(Х i AI,

-1Y1

N /XI

(rY

н Л

т а б л

и ц а 3

PrHN Ai

-ны-Хд

i AI,

-1Y1

N /XI

(rY

н

2-ФуранилметилСН СН-СН СН 211,0

2-ТиенилметилСН СН-СН СИ

-F-CgH CHftСН СН-С(ОСН) «СН

4-F-CeH CH4СНрС(ОСН5)

2-ТиеиилметилN CH-CH CH

3-Фуранил метилN CH-CH CH

Таблица 6

CH2-Rt-B

W12 nt-i

N Ai. -fY

RI

1:- О- ЬЬгГЭТ

-МССН) 4-Р-Ц5НчСН2 СН СН-СН СН

о

N лл - Y 4CHt

м

N

OT-J

CH-i 4-F-C( СН СН-СН СН

Таблица 5

Н Rl

CH2-Rt-B

W12 nt-i

N Ai. Y

N Ai. fY

RI

. т, a б л -и ц a 7

2HCf226,9

HeO

сн сн-сн сн

Основание 234,8

Основание 196,6

1

JL

сн,

60,J1X2-ФуранилТ И Jметил-N CH-CH CHОснование 195,3

(СН2) О

7 О

Т Т

H3C-NV-(CH2)2 .0

A-F-CftH CH, -N-CH-CH CH2HBr246,6

:HfjO

8 VN

4-Р-СбН СН5 -CH CH-CH CH-Основание t87,l

Het-NH- CHr

CHr СНг -NO-NH-trV AI

-

15

№5

s-4-F-CeH4CHe CH CH-CH-CH

H

. N

/sS V-4- -СвН СНг CH-CH-CH CH

.Л

2-Фуранилметил CH CH-CH-CH

H

N

a

V 4-Р-СбН,,СН4 СН СНтСН К

H

. 2-Пиридинил- -N CH-CH-CHкОО

метил

H

N

/Юг

4-F-CeH(,CH( -N CH-CH-CH

H

N

.OPf

2-Пиридинил- CH-CH-CH CH метил

1

5 г g

Таблица 8

259,3

229,8

276,7

4,(COOH)4 238,8 Основание 233,0

25

ООг

.

26

N J --N

4-Р-СбН/(СН5CH CH-C i CH

оедиение

30 15 34 16 Т7 18 19 20 36 14 21 27 23 6

10 7

25 2 4 5 8 9

32 28 31 35 37

Тест на летальность от соединения 48/80 на крысах, ЕОдо, - мг/кг веса тела

..™..

0,16

0,04

0,31

0,16

0,02

0,02

0,04

0,02

0,08

0,04

0,02

0,02

0,02

0,16

0,16

0,16

0,04

0,16

0,16

0,16

0,16

0,16

0,08

0,02

0,31

0,08

0,08

Иродолженне табл.8

-COUH)Q

(1:3) 169,0

Основание 219,9

i а б л и ц а 9

Тест на повреждение желудка, ED j-p , мг/кг веса тела

0,63 0,04 0,63 0,31 0,08 0,16

0,63 0,63 0,16 0,16 6,02 0,31

0,31

0,63 0,63 0,16 0,63 0,63 0,63

0,63 0,63 0,08

23

О

HN -M-lCH-j)- CftHs-CHjСН

О

HN N-CCH)- A-F-CuHq-cH, СН

о

X

.(CH) 4-F-qH,-CHa N Ms

А-Р-СбЩ-СН СН

о

(CH) СвНб-сн2 УЧ

Таблица 10

1,25

1 ,25

2,5

2,5

N1,25