Способ получения производных имидазола или их солей с кислотами Советский патент 1988 года по МПК C07D401/12 A61K31/4184 A61K31/4427 A61P1/04 

ы

Изобретение касается способа получения новых производных имидазола, обладающих ценными фармакодинамичес- кими свойствами, поскольку при незна-i чительной токсичности они тормозят образование язв и выделение желудочной кислоты.

Цель изобретения - синтез новых

пературы дефлегмации и концентрируют в ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагеле уксусным эфиром-хлористым метиленом (3:1) в качестве элюента, используя однократную хроматографию со средним давлением, вызванным азотным газом. Полученный 2-хлорметил-3-метш1пири

Изобретение касается имидазоль- ных производных (ИП), в частности соединений общей формулы I (О1п RI OR2 -|-сн, N где один из R и RJ - низший алкил, а другой - И или низший алкил; R - низший алкил; п О или 1; А - -О - ) или -CR4R5-C (Р)-С или -CR4R5-C (N-OR)-CRtR где R, RS R, низший алкил; Rg-H или низший алкил, или их солей с кислотами, обладающих способностью тормозить образование язв и выделение кислоты в желудке, что может быть использовано в Медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ИП ведут обработкой соответствующего нитрозамещеяного соединения (с NO-i вместо OR в соединении ф-лы I) низшим алкоголятом щелочного металла. Целевой продукт (с п 0) получают непосредственно, а при п 1 его предварительно окисляют. Выделение ведут либо в виде основания, либо в виде соли. Токсичность ИП - LDJQ 7 1250 мг/кг. Эффективная доза, понижающая образование язв, 1,2-6 мг/кг, понижающая секрецию кислоты в желудке 1,4 - 7,78 мг/кг (у известных соединений соответственно 1,6 - 79 и 1,07 - 10 мг/кг), 2 табл. i (У) С со а со О) СП

соединений, обладающих ценными фарма- д дин-1-оксид непосредственно перерабатывают.

кологическими свойствами, превышающими активность структурных аналогов, обладающих тем же видом активности. Пример1.а. К раствору из 24 г (0,22 моль) 2,3-диметилпиридина в 100 мл хлористого метилена при охлаждении льдом добавляют раствор 46,6 г (0,27 моль) м-хлорнадбензой- ной кислоты в 100 мл хлористого метилена. Реакционную смесь нагревают 2 ч до температуры дефлегмации и {концентрируют в ротационном испарителе. Остаток хроматографируют на силикагеле с применением уксусного эфира (хлористого метилена (3:1) в качестве элюента, причем используют метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. После перекристаллизации

г. К 230 мл концентрированной азотной, кислоты (68%-ная; d 1,41) добавляют при охлаждении сухим льдом медленно 300 мл концентрированной серной кислоты, причем температура смеси не превышает , Добавляют paicTBop 38,7 г (0,25 моль) 2-хлор- метил-З-метилпиридин-1-оксида и перемешивают в течение 2 ч при . Реакционную смесь выливают на смесь льда и хлористого метилена, водную фазу несколько раз промывают хлористым метиленом и раствор хлористого метилена экстрагируют 10%-ным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристал- лизовывают из уксусного эфира, полу

из эфира получают 2,3-диметилпиридин-JQ чая 2-хлорметил-3-метил-4-нитропири-1-оксид, т. пл. 56 С. „ б. Раствор 15 г (0,12 моль) 2,3-димeтилпиpиди -1-оксида в 75 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником, как можно быстрее к последнему добавляют 37 мл хлорангидрида три- хлоруксусной кислоты (целесообразно добавить хлорангидрид кислоты сквозь обратный холодильник). Реакционную смесь нагревают 2,5 ч до температуры дефлегмации, затем выливают на смесь льда и бикарбоната натрия и промьша- ют полученный раствор несколько раз хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия., фильтруют и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагеле хлористым метиленом, используя метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом.

40

45

дин-1-оксид. Продукт имеет т. пл. 126-129°С.

д.К раствору 4,5 г (0,024 моль) 2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридин-1-оксида в 25 мл хлористого метилена и 25 мл ацетонитрила добавляют 5 мл треххлористого фосфора и перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на смесь льда, 20 г карбоната натрия и полученный водный раствор несколько раз промывают хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают и выпаривают. Полученный таким образом 2-хлорметил-З-метил-4-нитропиридин непосредственно перерабатывают.

е.К раствору Н,5 г (0,062 моль) 2-хлорметш1-3-метил-4-нитропиридина и 16 г (0,06 моль) 5,7-ДИГИДРО-2-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено

-меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено

Полученный 2-хлорметил-3-метилпиридин50 (5,6-ё)имидазол-6(1Н)-она в 200 мл непосредственно перерабатывают.

в. К pacVBopy 24 г (0,17 моль) 2-хлорметил-З-метил-пиридина в 200 мл хлористого метилена при охлаждении льдом добавляют раствор 44 г . . 55 (0,25 моль) м-хлорнадбензойной кислоты в 200 мл хлористого метилена; Ре акционную смесь нагревают 2 ч до темабс. ацетона добавляют 13 г тонкоразмолотого карбоната калия и перемешивают 18 ч при комнатной темпера туре в атмосфере аргона. В вакууме отгоняют 100 мл ацетона, остаток выливают на лед. Выкристаллизовывающийся продукт отфильтровьшают и ра створяют в хлористом метилене. Полу

дин-1-оксид непосредственно перера

батывают.

г. К 230 мл концентрированной азотной, кислоты (68%-ная; d 1,41) добавляют при охлаждении сухим льдом медленно 300 мл концентрированной серной кислоты, причем температура смеси не превышает , Добавляют paicTBop 38,7 г (0,25 моль) 2-хлор- метил-З-метилпиридин-1-оксида и перемешивают в течение 2 ч при . Реакционную смесь выливают на смесь льда и хлористого метилена, водную фазу несколько раз промывают хлористым метиленом и раствор хлористого метилена экстрагируют 10%-ным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристал- лизовывают из уксусного эфира, полу

чая 2-хлорметил-3-метил-4-нитропири

дин-1-оксид. Продукт имеет т. пл. 126-129°С.

д.К раствору 4,5 г (0,024 моль) 2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридин1-оксида в 25 мл хлористого метилена и 25 мл ацетонитрила добавляют 5 мл треххлористого фосфора и перемешивают 20 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают на смесь льда, 20 г карбоната натрия и полученный водный раствор несколько раз промывают хлористым метиленом. Органическую фазу высушивают и выпаривают. Полученный таким образом 2хлорметил-З-метил-4-нитропиридин непосредственно перерабатывают.

е.К раствору Н,5 г (0,062 моль) 2-хлорметш1-3-метил-4-нитропиридина и 16 г (0,06 моль) 5,7-ДИГИДРО-2меркапто-5,5,7,7-тетраметилиндено

(5,6-ё)имидазол-6(1Н)-она в 200 мл

(5,6-ё)имидазол-6(1Н)-она в 200 мл

абс. ацетона добавляют 13 г тонкоразмолотого карбоната калия и перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. В вакууме отгоняют 100 мл ацетона, остаток выливают на лед. Выкристаллизовывающийся продукт отфильтровьшают и растворяют в хлористом метилене. Полученный раствор промывают водой, высушивают и концентрируют. После перекристаллизации из уксусного эфира/ /эфира получают 5,7-дигидро-5,5,7,7- -тетраметил-2- С(3-метил-4-нитро-2- -пиридил)метил тио инденоГ5,6-d имидa- зол-6(1Н)-он с т. ап. ISI-tSS C (с разложением).

ж. К раствору 4,4 г (0,011 моль) 5,7-ДИГИДРО-5,5,7,7-тетраметил-2- С(3-метил-4-нитро-2-пиридш1)метилЗ тир индено 5,6-в имидазол-6(1Н)-она в 100 мл абс, метанола добавляют 3 г метилата натрия, затем нагревают до температуры дефлегмации в течение 18 ч в атмосфере аргона. После концентрирования реакционной смеси в вакууме к остатку добавляют хлористый метилен и буферу эт ледяной уксусной кислотой. Метиленхлоридную фазу экстрагируют несколько раз раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают. После перекристаллизации из уксусного эфира получают 5,7- -дигидро-2 (4-метокси-З-метил-2-пи- ридил)метил тиоj-5,5,7,7-тетраметилин- дено 5,6-d имидaзoл-6(1H)-oн с т. пл. 222-22б с.

Пример2. К раствору 6 г (0,015 моль) 5,7-ДИГИДРО-2-Г(4-ме- токси-3-метил-2-пиридил).метил }тио J- 5,5,7,7-тетраметилиндено 5, дазол-6ОН)-она в 90 мл абс. хлористого метилена добавляют в атмосфере аргона при температуре от -40 до -50 с в течение 10 мин раствор 3,3 г (0,019 моль) м-хлорпербензойной ки- /слоты в 50 мл абс. хлористого метилена Затем раствор перемешивают дополнительно 20 мин, экстрагируют 10%-ным раствором карбоната натрия, высушивают и выпаривают при постоянной замене хлористого метилена уксусным эфиром. При этом кристаллизуется 5,7-ДИГИДРО-2- С (4-метокси-З-мeтил- 2-пиpидил)мeтил cyльфинилj 5,5,7,7- -тетраметилиндено 5,6-djимидaзoл-6(1H)- -он, т. пл. 192-194°С (с разложением).

П р и м е р 3. Смесь 10,5. г эти- лата натрия, 20 г карбоната натрия и: 400 мл этанола перемешивают в атмосфере аргона при 50°С в течение 30 мин, затем добавляют 7 г (0,017 моль) 5,7-дигидро-5,5,7,7-тетг

10

15

20

25

30

35

аргона реакционную смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют хлористьш ме.тилен и буферуют уксусны льдом, метилен-хлористый раствор экс трагируют раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют. Остаток хроматеграфируют на силикагеле с применением хлористого метилена/ /уксусного эфира (3:1) в качестве элюента, применяя метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. Получают 2- (4-этокси-3-метш1-2-пиридил)мети тиоJ-5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметилиндено 5, 6-d имидазол-6( 1Н) -он, т.пл 175-176 С после перекристаллизации из эфира.

Пример4. К раствору 2 г (0,0049 моль) 2-Е(4-этокси-3-ме- тш1-2-пиридил)метил тио -(5,7-дигид- ро-5,5,7,7-тетраметилинденоГ5,6-d имидазол-6(1Н)-она в 35 мл абс. хлористого метилена добавляют в атмосфере аргона при температуре от -40 до -50°С в течение 10 мин 1,1 г (0,0064 моль) м-хлорпербензойной кислоты в to мл абс. хлористого метилена.. Затем раствор дополнительно перемешивают еще 20 мин, экстрагируют 10%-ным раствором карбоната нат рия, высушивают и концентрируют при постоянной замене хлористого метилена .уксусным эфиром. При этом выкристаллизовывается 2- (4-этокси-З- метил-2-пиридил)метид}сульфинил -5,7- -дигидро-5,5,7,7-те траметилиндено 5,6-d имидaзoл-6(1H)-oн, т. пл. 180®С (с разложением).

40

45

50

П р и м е р 5. 1 .

а. К раствору 7,3 г (0,039 моль) 2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридина и 7,5 г (0,039 моль) 5Н-1,3-диоксоло (4,5-f)бензимидазол-6-тиола в 200 мл абс. ацетона добавляют 8 г тонкоразмолотого карбоната калия, после чего перемешивают 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь выливают на лед, полученные Кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой и растворяют в ацетонитриле. Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии. После охлаждения фильт рата получают кристаллизацией 6-.(3- метш1-4-нитро-2-пиридил)метил, тио. раметил-2- (3-метил-4-нитро-2-пири- -5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазол, дил)-мeтилJтиo индeнo 5,6-d имидд-с т.пл. 204-2Р5 С (с разложением).

б. К раствору 500 мг (1,45 ммоль) 6- (3-метил-4-нитро-2-п1фидил) метил

зол-6(1Н)-она. После перемешивания

в течение 5 ч при 50 С в атмосфере

0

5

0

5

0

5

аргона реакционную смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют хлористьш ме.тилен и буферуют уксусным льдом, метилен-хлористый раствор экстрагируют раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют. Остаток хроматеграфируют на силикагеле с применением хлористого метилена/ /уксусного эфира (3:1) в качестве элюента, применяя метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванным азотным газом. Получают 2- (4-этокси-3-метш1-2-пиридил)метил тиоJ-5,7-дигидро-5,5,7,7-тетраметилиндено 5, 6-d имидазол-6( 1Н) -он, т.пл. 175-176 С после перекристаллизации из эфира.

Пример4. К раствору 2 г (0,0049 моль) 2-Е(4-этокси-3-ме- тш1-2-пиридил)метил тио -(5,7-дигид- ро-5,5,7,7-тетраметилинденоГ5,6-d имидазол-6(1Н)-она в 35 мл абс. хло . ристого метилена добавляют в атмосфере аргона при температуре от -40 до -50°С в течение 10 мин 1,1 г (0,0064 моль) м-хлорпербензойной кислоты в to мл абс. хлористого метилена.. Затем раствор дополнительно перемешивают еще 20 мин, экстрагируют 10%-ным раствором карбоната натрия, высушивают и концентрируют при постоянной замене хлористого метилена .уксусным эфиром. При этом выкристаллизовывается 2- (4-этокси-З- метил-2-пиридил)метид}сульфинил -5,7- -дигидро-5,5,7,7-те траметилиндено 5,6-d имидaзoл-6(1H)-oн, т. пл. 180®С (с разложением).

40

45

50

П р и м е р 5. 1 .

а. К раствору 7,3 г (0,039 моль) 2-хлорметил-3-метил-4-нитропиридина и 7,5 г (0,039 моль) 5Н-1,3-диоксоло (4,5-f)бензимидазол-6-тиола в 200 мл абс. ацетона добавляют 8 г тонкоразмолотого карбоната калия, после чего перемешивают 2 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь выливают на лед, полученные Кристаллы отфильтровывают, тщательно промывают водой и растворяют в ацетонитриле. Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии. После охлаждения фильтрата получают кристаллизацией 6-.(3- метш1-4-нитро-2-пиридил)метил, тио. -5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазол, с т.пл. 204-2Р5 С (с разложением).

тио 3-5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимида- зола в 20 мл абс. метанола добавляют 300.мг метилата натрия, после чего нагревают 18 ч до температуры дефлегмации в атмосфере аргона. Реакционную смесь буферуют уксусным льдом и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют раствор хлористого метилена/бикарбоната натрия, после чего органический раствор высушивают и концентрируют. После перекристаллизации из уксусного эфира получают 6 (4-мeтoкcи-3-мeтил-2-пиpидил)мe- тилlтиo|-5H-1 ,3-диоксоло(4,5-f)бензи- мидазол с т. пл. 215-220 С.

Примерб. К раствору 330 нг (1 моль) (-4-метокси-3-метил-2- пиридил)метил}тйо -5Н-1,3-диоксоло (4,5-f)бензимидазола в 5 мл хлорофор- ма добавляют при охлаждении льдом и перемешивании по порциям 200 мг (1,2 ммоль) м-хлорпербензойной кислоты. Через 15 мин реакционную смесь

извлекают 10%-ным раствором карбоната 25 эфира.

5,7диме тил тeтpaмe

натрия, высушивают и концентрируют. Остаток хроматографируют на силика- геле с применением хлористого метилена/метанола (8,5:1,5) в качестве элюента, используя метод однократной хроматографии со средним давлением, вызванньм азотным газом. После перекристаллизации из I эфира получают 6-(4-мётокси-3-метил-. 2-пиридил)метилj сульфинил J-5H-1,3- диoкcoлo(4,5-f)бензимидазол с т. пл. 185-186 С (с разложением).

Пример 7. 1,3 г 6-(4-меток- си-3,5-диметш1-2пиридил)метил тио J- 5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазола получают аналогично примерам 1,3 и 5 и растворяют в 25 мл горячего мета- иола, добавляют 40 мл 5 н. раствора хлористого водорода в уксусном эфире. После добавления эфира кристаллизацией получают 6 С(4-метокси-3,5-ди- метил-2-пиридил)метил тио -5Н-1,3- диoкcoлo(4,5-f)бензимидазол ст. пл. 208-210°С.

Аналогично можно получить следующие соединения.

5,7-Дигидро-2- С1(4-метокси-3-ме- тил-2-пиридил)метил тио 5,5,7,7- тeтpaмeтилиндeнo 5,6-dЗимидaзoл-6(1H)- он-оксим с т. пл. 160°С (разл.) из уксусного сложного эфира.

5,7-Дигидро-2- (4-метокси-З-ме- тил-2-пиридил)метил сульфинил -5,5, 7у7-тетраметилиндено 5,6-б имидазол10

g

2Q 969656

-6(1Н)-он-оксим с т. пл. 215-217 С из метиленхлорида (уксусного сложного эфира).

5,7-Дигидро-2- (4-метокси-З-ме- тил-2-пиридил)метил тио -5,5,7,7- .тeтpaмeтилиндeнoj 5,6-d имидaзoл-6(1H)- он-о-метилоксим с. т. пл. 100°С из п-гексана/эфира.

5, 7-Дигидро-2- С(4-метокси-3-ме- тил)-2-пиридил)метил сульфинилJ- 5,5,7,7-тетраметилинденоС5,6- 3имида- зол-6-(1Н)-он-о-метилоксим с т. пл. 140°С (разл.) из эфира.

5,7-Дигрщро-2- (4-метокси-3,5- димeтшI-2-пиpидшI)мe тилЗтио -5,5,7,7- тетраметилиндено 5,6-ё имидазол-6(1Н)- он-оксим с т. пл. 233-235 С из уксусного сложного эфира.

5,7-Дигидро-2- (4-метокси-3,5- диметил-2-пиридил)метил сульфинил 3- 5,5,7,7-тетраметилиндено 5, дазол-6(1Н)-он-о.ксим с т. пл. 215- 217°С из метиленхлорида/петролейного

эфира.

5,7Дигидро-2- (4-метокси-3,5- диме тил-2-пиридил)ме J-5,5,7,7- тeтpaмeтилиндeнo 5,6-djи мидaзoл6(1Н)-он-о-метилоксим с т. пл. 110- 112°С из ацетона/воды.

5,7-Дигидро-2-(4-метокси-3,5диметил-2-пиридил) метил сульфинилJ- 5,5,7,77тетраметилиндено 5,6-dJими- дазол-6(1Н)-он-о-метилоксим ст. пл. 173-175 С из метиленхлорида/петролей- ного эфира.

Трициклические производные имида- зола формулы (I) и их соли с кислотами представляют собой новые соединения, обладакнцие ценными фармакоди- намическими свойствами.

Представленные соединения формулы (I) исследовались на их подавляющее образование язв действие, понижающее выделение желудочной кислоты действие и на их токсичность.

Для определения действия против образования язв применяли следунщий опыт.

Для каждой дозы испытуемого вещества применяют группы крыс-самцов (каждый раз 8 крыс) весом 130-т150 г. До опыта животные в течение суток не получают пищи, но воду получают по желанию. Вводят различные дозы туемых веществ (взвешенных в 0,5%-ном трагаканте) или носитель сам по себе

Таблица 1

10

(у контрольных животных), а именно два раза через рот за час до введения 20 мкг/кг индометацина через рот и через 2 ч после этого. У контрольных животных эта доза индометацина, вводимая в продолжение 5ч, дает желудок. Через 6 ч после первого введения испытуемого вещества (или только носителя) животных убивают. Подсчитывают крыс, у которых нельзя обнаружить макроскопических повреждений слизистой оболочки желудка. Через EDgpобозначают такую дозу испытуемого вещества, при которой 59% животных защищены от таких повреждений.

В целях определения понижающего выделения желудочной кислоты действия используют следующий опыт.

Собак породы бигль (самцов и самок) обрабатывают таким образом, что у них отделяют часть фундуса желудка от остального желудка в виде кармана. В карман вшивают стальную канюлю, проведенную сквозь живот наружу. До каждого опыта в течение 18ч животные не получают пищи, но воду -до требования. В течение опыта животные находятся в бодрствующем состоянии и в А. 5,7-Дигидро-2-(4-метокси- стоячем положении, их выделение 3,5-диметил-2-пиридил) метилЗтио - дочной кислоты стимулируют внутри- . 5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-ё имида венной инфузией 4-метилгистамина, се- 35 зол-6(1Н)-он.

лективным агонистом рецепторов гиста- Б. 5,7-Дигидро-2-(4-метокси-3,5- мина Hj. Выделение желудочной кислоты определяют на секреции кармана желудка в интервалах по 15 мин. Как только выделение желудочной кислоты достигнет постоянного значения, испытуемые -вещества вводят через рот в виде сухих порошков в желатиновых кап40

диметил-2-пиридил) метилЗсульфинил - 5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6-dj имида- зол-6-(1Н)-он.

В. 5,7-Дигидро-2-(4-метокси- 3-метш1-2-пиридШ1) метил тио -5,5,7,7- тетраметилиндено 5,6-d имидaзoл-6- .(1Н)-он.

Г. 5,7-Дигидро-2-(4-метокси-3- .

дозу испытуемого вещества, которая у 45 метил-2-пиридил)метип}сульфинил - обработанных животных по сравнению 5,5,7,7-тетраметилиндено 5,6- 1 имида- с контрольными животными вызывает. зол-6(1Н)-он.

50%-ное торможение выделения желудоч-Д. 6- (4-Метокси-3-метил-2-пиридил)метил сульфинил }-5Н-1,3-диоксоло- 50 (5-f)бензимидазол.

Е. 6-Г(4-Метокси-3,5-диметил- В табл. 1 приведены результаты для ряда соединений формулы I на понижающее образование язв и тормозящее выделение желудочной кислоты действия. 55 Дил)метил ,7-дигидро-5,5,7,7- Кроме того, табл. 1 содержит указа-тетраметштиндено 5,6-д имидазол-6(1Н)ния относительно острой токсичностион.

(DLypB случае однократного применения3. 5,7-Дигидро-2-(4-метокси-З- .

через рот у мьшей).-метил-2-пиридил)метил сульфинил сулах. Через ED обозначают такую

ной кислоты, вызванное 4-метилгистамином.

2-пиридш1)метил сульфинилJ-5H-1,3- диоксоло(4,5-f)бензимидазол.

Ж. 2- (4-Этокси-3-метил-2-пириТаблица 1

10

40

Е. 6-Г(4-Метокси-3,5-диметил- Дил)метил ,7-дигидро-5,5,7,7- тетраметштиндено 5,6-д имидазол-6(1Н

2-пиридш1)метил сульфинилJ-5H-1,3- диоксоло(4,5-f)бензимидазол.

Ж. 2- (4-Этокси-3-метил-2-пири5,5,7,7-тетраме тилиндено ГЗ,6-d имида- 3ол-6(1Н)-он-о-метилоксим.

И. 5,7-Дигидро-2- Г(4-мeтoкcи- 3-мeтил-2-пиpидил)мeтил ,5, 7,7- тетраметилиндено 5,6-ё имидазол-6(1Н)- тельные масла, воски, жиры, полутверщий, например, из фталата оксипро- пилметилцеллюлозы.

Для получения мягких желатиновых капсул пригодны, напрттер, растидые и жидкие многоатомные спирты и

т.д.

он-о-метилоксим.

Соединения формулы (I) и их соли с кислотами можно применять в качестве лекарств, например в виде фармацев- ю тических препаратов. В первую очередь подходит введение через рот в виде твердых фармацевтических препаратов, например табЛеток, покрытых лаком,

таблеток, драже, твердых и мягких же- ,5 чек в качестве носителей подходят,, латиновых капсул. Если в формуле (I)

Для получения растворов и сироп в качестве носителей подходят, нап мер, вода, многоатомные спирты, са хароза, инертный сахар, глюкоза и т.п.

В целях получения ректальных св

например, естественные или отвержд ные масла, воски, жиры, полужидкие или. жидкие многоатомные спирты и т.д.

п означает число t, то эти фармацевтические препараты должны переносить действие желудочного сока. Другие виды применения, такие как, напрш ер, 20 оральное введение в виде жидких фармацевтических препаратов, например. растворов, эмульсий и суспензий, ректальное применение, например в виде ректальных свечек, или парентераль- 25 ное введение, например в виде растворов для впрыскивания, менее пригодны, но все-таки применимы.

Лекарствелные средства, содержанапример, естественные или отвержден- ные масла, воски, жиры, полужидкие или. жидкие многоатомные спирты и т.д.

Для растворов для впрыскивания в качестве носителей подходят, например, вода, спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла и т.д.

Фармацевтические препараты, кроме - того, могут еще содержать консерванты, агенты растворения, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, под- слащиванщие вещества, красители, арощие соединение формулы .(I) или его ° матизирукицие вещества, соли для из- соль с кислотами, также входят в объ- менения осмотического давления, буфе , покрывающие средства или про- тивоокислители. Кроме того, они могут содержать еще другие терапевтием данного изобретения, а также способ получения таких лекарств, отличающийся тем, что одно или несколько соединений формулы (I) или их со- ЗВ чески ценные вещества. лей с кислотами и, е9ли желательно. Согласно изобретению соединения одно или несколько других терапевтически действующих начал вместе с одформулы (1) и их соли с кислотами можно применять в целях борьбы с болезнями или для предупреждения поинертными носителями переводят в га- 0 следних, например дл борьбы с язвами

и повыщенным. вьщелением желудочной кислоты или их предупреждения. Дозировка варьируется в широком диапазоним или несколт- -1ми терапевтически

леновые виды применения.

Для получения таблеток, покрытых лаком таблеток, драже и твердых желатиновых капсул, соединения формулы CI) или их соли с кислотами можно перерабатывать вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями. В качестве последних для получения, например, таблеток, драже и твердых желатиновых капсул, можно применять лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кине, причем в каждом отдельном случае 45 надо ее приспосабливать к индивидуальным требованиям. В случае орального введения суточная доза обычно составляет 30-400 мг, а при внутривенном введении -- 1-50 мг. 50 Сравнительные вещества.

К. 5,7-Дигидро-5,5,7,6-тетраме- тил-2 (2-пиридилметил) тиoJиндeнo D5y6-d} имидазол-6(1Н)-он.

Л. 5,7-Дигидро-5,5,7,7-тетрамеслоту или ее соли и т.д. Для получе-gg тил-2 (5-метил-2-пиридил)метш1}тио

ния устойчивых к желудочному сокуиндeнo 5,6-dJимидaзoл-6(1H)-oн,

фармацевтических препаратов необхо-М. 5,7-Дигидро-5,5,7,7-тетраметилдимо дополнительно наносить устойчи--2- {2-пиридилметил)сульфинил индено

вьш к же.пудочному соку лак, состоя- 5,6-с1}имидазол-6(1Н)-он.

тельные масла, воски, жиры, полутвер

щий, например, из фталата оксипро- пилметилцеллюлозы.

Для получения мягких желатиновых капсул пригодны, напрттер, растидые и жидкие многоатомные спирты и

т.д.

чек в качестве носителей подходят,,

Для получения растворов и сиропов в качестве носителей подходят, например, вода, многоатомные спирты, сахароза, инертный сахар, глюкоза и т.п.

В целях получения ректальных свечек в качестве носителей подходят,,

например, естественные или отвержден- ные масла, воски, жиры, полужидкие или. жидкие многоатомные спирты и т.д.

Для растворов для впрыскивания в качестве носителей подходят, например, вода, спирты, многоатомные спирты, глицерин, растительные масла и т.д.

Фармацевтические препараты, кроме - того, могут еще содержать консерванты, агенты растворения, стабилизаторы, смачиватели, эмульгаторы, под- слащиванщие вещества, красители, арогут содержать еще другие терапевтически ценные вещества. Согласно изобретению соединения

не, причем в каждом отдельном случае надо ее приспосабливать к индивидуальным требованиям. В случае орального введения суточная доза обычно составляет 30-400 мг, а при внутривенном введении -- 1-50 мг. Сравнительные вещества.

К. 5,7-Дигидро-5,5,7,6-тетраме- тил-2 (2-пиридилметил) тиoJиндeнo D5y6-d} имидазол-6(1Н)-он.

Л. 5,7-Дигидро-5,5,7,7-тетраметил-2 (5-метил-2-пиридил)метш1}тио

II1396965,2

Н. 6-| {5-Метил-2-пиридил)метил тио -Полученные соединения обладают

более высокой активностью по сравнению с известными соединениями.

Формула изобретения

-5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазол.

О. (5-Meтшl-2-пиpидил мeтшlJ сульфинил -5Н-1,3-диоксоло(4,5-f)бензимидазол.

П. 5-Трифторметил-2-Г(4-метокси- -3,5-диметил-2-пиридил)метид тио -Способ получения производных ими{1Н)бензимидазол.дазола общей формулы (I)

Р. 5-Трифторметил-2- Г(4-метокси- -2-пиpидил)мeтилJcyльфинилJ-(1H)бeн-(0)п Ri OR

1 л // Т5

зимидазол.

Данные по сравнению биологической активности полученных соединений с активностью структурных аналогов., обладающих тем же видом активности, сведены в табл. 2.

Таблица 2

1П

rfYVs-CH.R;

WN 15Н

|где R и RJ один - низший алкил,

другой-водород или низший алкил, R.5 - низший алкил; п О или 1; А - остаток формулы

Примечание . S/U - отношение

понижения секреции желудочной кислоты к

противоязвен- 5 п 1, или полученное основание переному действию. водят в соль с кислотой.

ВНИИПИ Заказ 2508/59

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

более высокой активностью по сравнению с известными соединениями.

Формула изобретения

Способ получения производных ими (0)п Ri OR

1 л // Т5

1П

rfYVs-CH.R;

WN

Н

где R и RJ один - низший алкил,

другой-водород или низший алкил, R.5 - низший алкил; п О или 1; А - остаток формулы

4 О Re

I II I

-О-СНг-О-, -с- С-СI I КБ R

/OR8

1 II или -с- С-С1I

RS 7

R, -;каждый низший алкил;

Rg - водород или низший алкил, или их солей с ки- слотами, о т л и ч а ю- я тем, что соединение общей (II)

45 А

где R, Rj и А имеют указанные значе- 5С - ния;

обрабатывают низшим апкоголятом щелочного металла с вьзделением целевого продукта, где п « О, или с окислением и выделением целевого продукта, где

Тираж 370 Подписное