термометром, охладителем и капельной ВОЕОНКОЙ суспендируют io,l г 1Н-нафт 2,3-d имидаэол-2-тиола в 100 мл спирта. Затем прибавляют по каплям раствор 4,0 г двуокиси натрия в 50 мл воды, причем образуется прозрачный раствор. Потом нагревают до температуры кипения, добавляют 8,2 г 2-хлорметилпиридингидрохлорида и кипятят в течение ночи с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпари:вают, остаток растворяют в 600 мл этилацетата и 200 мл воды и этилацетатную фазу два раза промывают 200 мл воды, высушивают сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток пере,кристаллизовывают один раз из уксусного эфира - петролейного эфира и получают 2- (2-пиридилметил)-тио -1Ы-нафт 2 ,3-d имидазол; т. пл. 165167°С, гидрохлорид плавится при 230231с. Получение исходных продуктов. 125,0 г 2,3-дигидроксинафталина суспендируют в 3,5 л (25%-ный) и при (30 бар) N2 встряхивают в течение 60 ч. Суспензию фильтруЕот на .путче, прог4ывают 1,5 л воды и затем растворяют в 7 л этилацетата. Раствор зтилацетата экстрагируют два раз по 1 л 3NNaOH и два раза по 1 л , высушивают над , фильтруют на угле и обесцвеченный фильтрат выпари вают в вакууме при 4-0°С. Остаток пер мешивают с 400 мл ацетонитрила в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтруют на нутчеи высушивают. 128 г полученного таким образом 2,3-диаминонафталина суспендируют в 900 МП этанола. При интенсивном пере мешивании добавляют по каплям 21,0 г КОП в 160 мл воды. После десятиминутного перемешивания при комнатной температуре добавляют по каплям 71,6 г сероуглерода. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при близительно при , а затем в течение ночи, при температуре кипения. После добавления 91,0 г КОН в 370 мл воды все переходит в раствор, на нут че фильтруют через 50 г угля и фильт рат разбавляют 900 мл воды. При внут ренней температуре 60-70°С и при пер мешивании добавляют по каплям 295 мл ледяной уксусной кислоты в 295 мл во ды. Затем суспензию перемешивают еще 1 ч при той же температуре, потом ох лаждают на ледяной бане и отфильтровывают на нутче. Остаток промывают сначала 300 мл воды, а затем 100 мл этанола. После высушивания в вакууме при 60 С сырой продукт нагревают до 158°С, суспендируют в 600 мл диоксана приблизительно при 20°С,перемешивают в течение часа и затем отфильтровывают на нутче. Осадок промывгиот поочередно по 100 мл диоксана и 300 мл сложного эфира. После высуши вания в- вакууме при 60 С получают 148,1 г 1Н-нафт 2,3-d имидaзoл-2-тиола; т. пл. 303-305°С. 120 г 2-оксиметилпиридина перемешивают в 2 л абсолютного бензола. При температуре 0-5°С медленно прибавляют по каплям 100 мл тионилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение ночи приблизительно при 20 С. Затем охлаждают до 0-5с и отфильтровывают на.нутче. Осадок растворяют в 1000 мл этанола в горячем состоянии, фильтруют на угле и выпаривают при . Остаток растворяют в 400 МП ацетонитрила, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и 2-хлорметилпиридин-Нсе отфильтровывают на нутче, т.пл. 121123°С. Пример 2. В однолитровой четырехгорловой круглой колбе, снабженной мешалкой, термометром, капельной воронкой и хлоркальциевой трубкой, суспендируют 9,4 г 2- (2-пиридилметил )TnoJ-1Н-нафт 2, 3-d имидaзoлa в 250 мл метиленхлорида. При интенсивном перемешивании добавляют по каплям, при охлаждении льдом - метанолом, раствор 6,7 г м-хлорнадбензойной кислоты в 150 мл метиленхлорида и перемешивают смесь еще 5-7 ч при 0-5с. Затем промывают до нейтральной реакции 3 раза 100 мл раствором бикарбоната натрия и два раза 200 мл раствором поваренной соли, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 500 мл толуола и получают 2- ( 2-пиридилметил)-сульфинил -1Н-нафтил Г2 , 3-d имидазол, т. пл. 145146 0. Пример 3. 0,92 г 2-хлор-1Н-нафт 2, 3-d имидaзoлa и 0,57 г 2-меркаптометилпиридина нагревают в 15 мл этанола и 4,5 мл 1 н. раствора едкого натра в течение 18 ч с обратным холодильником. К реакционному раствору добавляют 50 мл воды и экстрагируют всего 50 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом магния и концентрируют на ротационном выпаривателе досуха. Кристаллизация из 50 мл ацетонитрила дает 0,68 г 2- (2-пиридилметил )-тио -1Н-нафт 2 ,3-d имидазола; т.пл. 169-170°С. Получение исходных веществ. 16,2 г 2-окси-1Н-нафт 2,3-dJимидазола нагревают в 170 мл фосфорхлорида в течение 3 ч с обратным холодильником. Реакционный раствор сгущают, добавляют воду и посредством аммония доводят до основной реакции. Остаток после фильтрования на нутче хроматографируют на 500 г силикагеля. Этиловый эфир уксусной кислоты элюируют 2,5 г 2-хлор-1Н-нафт 2,3-d имидазола. После перекристаллизации из метанола получают продукт, т. iin. менее . Пример 4. О,45 г 2-метилти -1Н-нафт з,3-д имидазола и 0,65 г 2-мер.каптометиллиридина нагревают в 10 мл этанола в течение 40 ч с об ратным холодильником. К гомогенному раствору прибавляют 10 мл воды и об разовавшийся осадок отфильтровывают Получают 0,50 г 2-(2-пиpидилмeтил)тИ -lH-нaфт 2 , 3-d имидaзoлa, т.пл. 170°С Полу-чение исходных веществ. 20,0 1Н-нафт 2,3-б имидазол-2-тиола и 4,0 г гидрохлорида натрия нагревают в 150 мл этанола с 6,5 г метилйодида в течение часа с обратным холодильником. Реакционный раст вор разбавляют 500 мл воды и осевши продукт отфильтровывают на нутче. Кристаллизация из диоксана дает 12,0 г 2-метилтил-1Н-нафт 2 , 3-dJ .имидазола, т. пл. 242-244 С. Пример 5. 0,165 г 2-(метил сульфонил)-1Н-нафт 2 ,3-d имидазола и 0,090 г 2-меркаптометилг1иридина н гревают с обратным холодильником в 5 мл этанола и 0,72 мл 1 н. раствор едкого натра в течение 1 ч. Реакцио ный раствор концентрируют и хромато графируют на силикагеле. Этиловый эфир уксусной кислоты элюируют 0,05 2- (2-пиридилметил) Н-нафт Г2 ,3-d имидазола. Получение исходных веществ. К 4.3 г 2-(метилтио)-1Н-нафт 2, 3-d имидазола в 500 мл метиленхлорида добавляют раствор из 4,2 г м-хлорбензойной кислоты в 100 мл ме тиленхлорида путем добавления по ка лям при . Реакционный раствор перемешивают 90 минут при 0°С, промы вают два раза водным раствором хлористого натрия и один раз насыгденным раствором хлористого натрия, высушивают сульфатом магния и концентрирую в рвтационном выпаривателе. Кристаллизация из ацетонитрила дает 2,3 г 2-(метилсульфинил)-1Н-нафт 2 , 3-d имидазола, т.пл. 194°С. Пример 6. 90,0 г 1Н-нафт 2,3-dJимидaзoл-2-тиoлa в 200 мл диметилформамида нагревают до температуры 95С. К гомогенному раствору прибавляют 80,1 г 2-хлорметил-5-метилпиридингидрохлорида и выдерживают 10 мин при . После охлаждения до комнатной температуры примешивают 1 л простого эфира и отфильтровывают на нутче. Остаток растворяют в 2 н. растворе бикарбоната калия и полностью экстрагируют 2 л метиленхлоро рида. Органические фазы промывают на сыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом магния и затем сгущают в ротационном выпаривателе. Остаток перекристсшлизовывают из 2 л спирта. Получают 106 г 2- (5-метил-2-пиридил)метилтио -1Н-нафт 2,3-d имидазола, т.пл. 185-18бс. Получение 2-хлорметил-5-метилпиридингидрохлорида. 11,5 2,5-димeтилпиpидин-N-oкcида в 5 мл уксусной кислоты прибавляют по каплям к 18 мл ангидрида уксусной кислоты, нагретого до 120с. Реакционный раствор кипятят еще 45 мин с обратным холодильником, концентрируют в ротационном выпаривателе и отгоняют при 115°С (8 мм рт.ст. Получают 14,0 г 2-ацетоксиметил-5-метилпиридина. 14,0 г 2-ацетоксиметил-5-метилпиридина нагревают в растворе из 4,5 г гидроокиси натрия в 150 мл воды в течение 90 мин с обратным холодильником. Охлажденный раствор насыщают посредством хлорида натрия и полностью экстрагируют 100 мл хлороформа. Органические фазы промыва от насыщенным раствором хлористого натрия , высушивают сульфатом магния и концентрируют при 40°С (16 торр). Полученное масло перегоняют при 12С (8 мм рт.ст.) и получают 8,7 г 2-гидроксиметил-5-метилпиридина. 8,7 г 2-оксиметил-5-метилпиридина прибавляют по каплям к 18 мл тиоь°илхлорида при температуре реакции от О до 10 С. Реакционный раствор затем перемешивают 15 ч при комнатной температуре и потом концентрируют в ротационном выпаривателе. Остаток обрабатывают в спирте активным углем и кристаллизуют из спирта - простого эфира. Получают 11,5 г 2-хлорметил-5-метилпиридин-гидрохлорида, т.пл. 145-146°С. П р и м е р . 7. К 8,1 г 1Н-нафт 2,3-d имидазол-2-тиола в 80 мл этанола и 40 мл воды прибавляют 3,2 г гидроокиси натрия и 7,2 г 2-хлорметил-4-метилпиридингидрохлорида, и 2 ч нагревают с обратным холодильНИКОМ. Реакционный раствор концентрируют и распределяют между водой и этиловым эфиром уксусной кислоты - тетрагидрофураном. Органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают сульфатом магния и концентрируют в ротационном выпаривателе. Масляный остаток кристаллизуют из толуола. Получают 6,5 г 2- ( 4-метил-2-пиридил)-метилтио -1Н-нафт Г2 , 3-d имидaзoл, т.пл. 170П2°С. Аналогично получают 2- (6-метил-2-пиридил)-метилтио -1Н-нафт 2,3-dJ имидазол, т.пл. 119-120с. Пример 8.К8Г 1Н-нафт 2,3-d 2-тиола в 80 мл этанола доавляют 6,4 г в 40 мл воды при Q°C затем, при перемешивании, добавлят по каплям 8,72 г рац-2-(1-хлортил)-пиридина в 40 мл этанола. Посе 12 ч кипения с обратным холодильиком раствор выпаривают в вакууме остаток еще раз перерабатывают тилацетатом-водой. Из 11,5 г сыроо продукта, после очистки на силиагеле и кристаллизации из тилацетата получают 6,0. г рац-2- 1-f 2-пиридил)-этилтио -1Н-нафт 2 ,3-dJ-имидазола; т.пл. 129-133 С. Оптическое расщепление рацематов осуществляют посредством (-I-) или (-) -ди-0,0-п-толуоилвиниой кислоты (Д1ТТА) в уксусном эфире-толуоле (1:1). Пример 9. 10,0 г 111-нафт 2,3-d имидазол 2 тиола и 9,6 г :. 2-хлорметил-5-этилпиридингидрохлорида нагревают в 200 мл этанола и 100 мл 1 н. раствора едкого натра в течение 2 ч. с обратным холодильником Реакционный раствор концентрируют в .ротационном выпаривателе,растворяют в 250 мл воды и экстрагируют трижды в 100 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органические фазы промывают насыщенным раствором поваренной соли высушивают сульфатом магния и концен рируют досуха. Кристаллизация из аце тонитрила дает 8,2 г 2- (5-этил-2-пиридил)-метилтио -1Н-нафт 2,3-d имидазола, т.пл. 15G-157 С. П р и ме р 10. К 4,09г 5,6,7,8 -тетрагидро-1И-нафт 2,3-d имидазол-2-тиола в 50 tvui этанола прибавляют 2,24 г гидроокиси калия в 10 мл воды затем 3,28 г 2-хлорметилпиридилгидро хлорида в 20 мл этанола. После 12 ч кипения с обратным холодильником раствор упаривают в вакууме и остаток обрабатывают этилацетатом - водо Охлажденная до 0°С и концентрированная приблизительно до 50 мл этилацетатная фаза дает 4,8 г кристаллов, т.пл. 95-97 С, которые после перекристаллизации дают 4,15 г 5,6,7,8-тетрагидро-2- ( 2-пиридилметил) -тио -1Н-нафт 2 ,3-d имидазола, т.пл. 98lOl C. Получение исходных веществ. К раствору 16,2 г 5,€,7,8-тетрагидро-2,3-диаминонафталина в 100 мл изопропанола и 20 мл этанола прибавляют по каплям сперва при 0°С 6,16 г гидроокиси калия, растворенной в 20мл воды, затем 7,3 мп сероуглерода. После 2 ч кипячения с обратным холодильником значения рН устанавл1 вают на 3-4 при помощи ледяной уксус ной кислоты и осевшие белые кристаллы фильтруют на нутче при 0°С. Кристаллы растворяют в 200 мл изопропано ла, раствор кипятят полчаса с обратным холодильником и при отфильтро вывают на нутче. Получают 17,8 г .5,6,7,8-тетрагидро-1Н-нафт 2,3-d имидазол-2-тиола, т.пл. 282-289°С. Пример 11. к 3,2 г 2- (5-этилr-2-пиpидил)-мeтилтиoJ-lH-нaфт 2 3-dJимидазола прибавляют по каплям в 200 мл метиленхлорида, при реакционной температуре 0-5 С, раствор из 1,7 г м-хлорнадбензойной кислоты В 50 мл метиленхлорида. Реакционный раствор перемешивают 3 ч при потом два раза промывают раствором бикарбоната калия и 6дИТГ раз насыщеннь раствором поваренной соли и затем сгущают досуха. Остаток зеленого цвета обрабатывают в ацетонитриле-метаноле активным углем и из него кристаллизуют смесь растворителей. Получают 2,1 г 2-- {5-этил-2-пиридил)-метилсульфинил -1Н-нафт 2,3-d имидазола, т.пл. 11 7 с. Пример 12. 1,1 г 2-оксиметилтиазола растворяют в 50 мл хлороформа и перемешивают с 0,82 мл тионилхлорида в течение 2 ч при 20°С,затем кипятят 30 мин с обратным холодильником. После выпаривания в вакууме при 40°С остаток растворяют в 20 мл этанола и раствор снова выпаривают. К полученнылч кристалламхлорметилтиазол-гидрохлорида прибавляют раствор из 1,91 г 1Н-нафт 2 ,3-d имидазол-2 тиола в 50 мл этанола, 2,14 г гидроокиси калия и 10 мл воды и два часа нагревают с обратным холодильником. Растворитель удаляют в вакууме и остаток перерабатывают уксусным эфиром - водой. После двукратной кристаллизации из ацетонитрила получают 1,3 г 2- (2-тиазолилметил)тио -1Н-нафт 2 , 3-d имидазола, т.пл. 153157°С. Пример 13. 1,0 г 1Н-нафт 2,3-d имидазол-2-тиола и 0,8 г 2-хлорметилимидазолгидрохлорида нагревают в 20 мл диметилформамида полтора часа до 90°С. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают в небольшом количестве ацетонитрила и растворяют в 2 н. растворе карбоната натрия. Водные фазы 3 раза экстрагируют 30 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органические фазы промывают насыщенньш раствором поваренной соли, высушивают сульфатом магния и затем концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из 150 г.1л ацетонитрила. Получают 1.50 мл 2- Цимидазол-2-илметил)тио -1Н-нафт 2 , 3-dJ имидазола, т.пл. 172°С. Пример 14. 10,0 г 1Н-нафт 2,3-d имидазол-2-тиола и 8,0 г 2-х.порметилимид аз олин-гидрохлорид а нагревают в 50 мл диметилформамида 3 часа до . После охлаждения до комнатной температуры разбавляют в 200 MJ: толуола. Остаток отфильтровывают на нутче, хорошо пpo 1ывaют толуолом и кристаллизуют из 700 мл метанола с добавлением 300 мл эфира. Получают 10,3 г 2- р2-имидазолин-2-илметил)-тио -1Н-нафт 2,3-d имидаволдигидрохлорида, т.пл. 227-228°С. Пример 15. К 2,5 г 2-(1-оксиэтил)-тиазол прибавляют, в 50 мл абсолютного хлороформа, 2,38 г тионилхлорида в 10 мл хлороформа при ОС, ив течение часа перемешивают при , 30 мин при 20°С и 1 ч с обратным холодильником. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в 20 мл этанола и раствор выпаривают еще раз. К оставшемуся масл прибавляют смесь из 4,0 г 1Н-нафт 2,3-д имидазол-2-тиола, 80 мл этанола, 4,48 г гидроокиси калия и 40 мл воды и кипятят с обратным холо дильником 12 ч. После упаривания в вакууме остаток растворяют в 300 мл воды и три раза экстрагируют 200 мл хлористого метилена. Упаренные досуха орга-нические фазы кристаллизуются из бензола. После двукратной перекристаллизации из бензола получают 1,8 г (2-тиазолил)-этилтиоJ-1H-нафтил 2,3-d имидазола, т.пл. 18418б°С. Пример 16. 2,85 г 5,6,7,8-тетрагидро-1Н-нафтил 2,3-d имидaзoл -2-тиола 12 ч кипятят при температур дефлегмации вместе с 50 мл этанола, 2,24 г гидроокиси калия, 10 мл воды и 2,5 г 2-хлорметил-5-метилпиридина затем упаривают в вакууме и перераба тывают хлористым метиленом - водой. Из 4,8 г остатка после перекристалли зации из 80 мл ацетонитрила получают 3,78 г 5 , 6 , 7 , 8-тетрагидро-2- (5-метил-2-пиридил)-метилтио -1Н-нафт 2, 3-d имидазола; т.пл. 135-13бс. Аналогично получают 5,б,7,8-тетра гидро-2- i-(2-пиридил)-этилтио -1Н-нафт Г2,3-d имидазол, т.пл. 124125°С. Пример 17. К 3,05 г 2- (5-метил-2-пиридил)-метилтио -1Н-нафт 2,3-dJимидазола и 3,0 г карбоната калия в 300 мл хлористого метилена прибавляют при 0-5°С 1,725 г м-хлорнадбензойной кислоты в 50 мл хлористого метилена. Затем перемешивают 30 мин при 0°С, промывают водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором поваренной соли, вы сушивают сульфатом магния и упариваю при 40°С. Остаток два раза перекристаллизовывают, из ацетонитрила. Получают 1,6 г 2 (5-метил-2-пиридилJ-ме тил -сульфонил-1Н-нафт 2,3-d имидазо ла, т.пл. 181°С. Аналогично получают 5, 6,7,8-тетра гидро-2- {2-пиридилметил)-сульфонил -1Н-нафт 2 , 3-d имидaзoл, т.пл. 155156°С. Пример 18. К 8,0 г 1Н-нафт 2,3-d имидaзoл-2-тиoлa и 20 мл диметилформамида прибавляют при 6,7 г 4-хлорметил-5-метилимидазолгидрохлорида. После 10 мин охлаждают до комнатной температуры и прибавляют простой эфир. Осадок отгоняют на нутче и перекристаллизовывают из воды - этанола. Получают 6,5 г 2 (5-метилимидазол-4-ил)-метилтио -1Н-нафт 2 , 3-d имидазолдигидрохлорида, т.пл. 265-267°С. Пример 19. К 6,2 г 5,6,7,8-тетрагидро-2- l- (2-пирилил )-этилтиo -lH-нaфт 2 , 3-d имидaзoлa в 50 мл хлористого метилена прибавляют по каплям при 0°С 35 мл 10%-ного раствора м-хлорнадбензойной кислоты. После перемешивания в течение 3 ч при выпавший материал промывают на нутче, суспендируют ацетонитрилом, опять промывают на нутче, промывают простым эфиром, затем петролейным эфиром. Получают 2,7 г 5,6,7,8-тетрагидро-2- 1-(2-пиридил)-этилсульфонил -1Н-нафт 2,3-d имидaзoлa, т. пл. 152153с. Аналогично получают: 5,6,7,8-тетрагидро-2- (5-метил-2-пиридил)-метил -сульЛонил -1Н-наЛт 2,3-d имидазол, т. пл. 188189°С. 2- l-(2-пиридил)этилсульфонил -1Н-нафт 2 , 3-d имнлстзол ; т. пл . 172173°С. Формула изобретения Способ получения производных имидазола общей формулы и R4, каждый, означаR вместе с Rg ет водород или вместе с R4 каждый, дополнительная углерод - углеродная связь, п - число О или 1; Rj - водород или низший алкил и X - незамещенный или монозамещенный низшим алкилом 2-пиридильный остаток, 2-имидазолильный остаток, 2-имидазолинильный остаток, 2-тиазолильный остаток, незамещенный или . однократно замещенный низшим алкилом 4(5)-имидазолильный остаток, их солей, рацемической смеси диастериоизомеров или антиподов, отлича ющийтем, что соединение формулы R 4 имеют вышеуказанные значения и у - нижеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы , н-сн -X, ш где R5- и X имеют вышеуказанные значения и Y - нижеуказанные значения, причём один из радикалов Y и Y - меркаптогруппа, а другой - отщепляемая группа, с образованием целевого продукта, где п О или с окислением полученного соединения и выделением целевого продукта в свободном виде,
в виде соли, рацемической смеси, или антиподов.
Конвенционный приоритет по признакам
19.09.77 при R,
R, R, и R каждый означает водород или R. вместе с Я и RT, вместе с каждый - дополнительная углеродуглеродная связь; п - О или 1;
RS - водород или низший алкил и X - незамещенный или монозамещенный низшим алкилом 2-пиридйльный остаток.
2-имидазолильный остаток, 2-амидазолильный остаток, 2-тиазолильный остаток.
28.07.78 при X - незамещенный или монозамещенный низшим алкилом 4(5)имидазолильный остаток.
Остальные радикалы имеют значения указанные в формуле изобретения.
Источники информации, принятыево внимание при экспертизе
1. Патент ГДР № 122534, кл. С 07 D 235/28, опублик. 1976.
