Способ получения сложных эфиров карбоновых кислот Советский патент 1989 года по МПК C07K5/78 

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения сложных эфиров карбоновых кислот, которое находят применение в пептидной химир; .

Цель изобретения - упрощение способа получения сложньк эфиров карбоновых кислот.

Примеры 1-10. Синтез аль- фа-галогенированных карбонатов.

Получают карбонаты в соответствии с одним или несколькими следующими методами. Результаты сведены в таблицу 1.

Метод А. За один прием прибавляют 12,35 г (0,05 моль) хлорфор- миата 1,2,2,2-тетрахлорэтила к раствору 5,75 г (0,05 моль) N-окси- сукцинимида в дихлорметане (50 мл). Смесь охлаждают до 0°С, после чего в нее по каплям вводят 4 г (0,05 мол) пиридина. По окончании присоединения оставляют смесь до приобретения ею температуры окружающей среды, а

затем перемешивают в течение 3 ч. Затем вводят 20 мл ледяной воды,отделяют органическую фазу, которую промывают столько раз 20 мл ледяной вод ы, сколько необходимо для того, чтобы рН не бьш больше кислым (в основном 3 или 4 раза) . Органическу фазу сушат на сульфате магния, выпаривают и получают твердое белое вещество, которое кристаллизуют в петролейном эфире. Получают 13,5 г (выход 83%) желаемого карбоната.Возможно исключить эту рекристаллизацию. В этом случае выход составляет 94%, а получаемый продукт имеет удовлетворительную чистоту.

Метод В. Действуют аналогично методу А, но заменяют пиридин на тpиэтшIa п н. Взаимодействие осуще- ствляют в течение 1 ч при , а затем в течение, еще 1 ч при температуре окружающей среды. Органическую фазу здесь промывают быстро насыщенным раствором NaHS04. После выпа ривания карбонат N-оксисукцинимида кристаллизуют в простом этиловом эфире (83%).

Метод С. Прибавляют 27 г (0,11 моль) хлорформиата 1,2,2,2-

-тетрахлорзтила к суспензии 18,4 г (0,1 моль) 2,4-динитрофенола в 150 мл бензола и 150 мл петролейног эфира. Осуществляют охлаждение до

0С, и прибавляют 11 г (0,11 моль) ,триэтиламина по каплям, поддерживая энергичное перемешивание. Перемеш - вание осуществляют в течение 4 ч

при 20 С, после чего проводят фильтрование через слой целита. Вьшари- вают растворители и получают 26 г (66%) белых кристаллов после промывания в небольшом количестве петролейного эфира.

Пример 11. Получение Н-(тре :-бyтилoкcикapбoнил)-L-aлaнинaтa Ы-сукцинимидил а.

Растворяют в 0,95 г (5 ммоль) Н-(трет-бутилоксикарбонил)-Ь-аланин и 0,66 мл (5,5 ммоль) N-метилморфо- :лина в 6 мл ТГФ, затем прибавляют смесь 1,8 г. (5,5 моль) карбоната сукцинимидйла и 1,2,2,2-тетрахлор- этила. Осуществляют перемешивание в течение 2 ч при 20 -С. Прибавляют приблизительно 25 мл этилацетата, быстр о промывают органическую фазу

1н. раствором НС1, затем раствором бикарбоната калия и дважды промыва

Q 5

0 5

0

с

0

д

0

5

ют водой. Высу1 1ииание осуществляют на сульфате магния, затем выпаривают. Остаток кристаллизуют в смеси этилацетатпетролейный эфир и получают 1,25 г (87%) белых кристаллов. Выпаривание маточных вод и кристаллизация позволяют рекуперировать еще О,1 г, что поднимает выход до 94%. F (точка плавления) 158°С, Со( 0 -50,7 (, диоксан).

Пример 12. Получение -(трет-бутилоксикарбонил)-КЕ-бензил- оксикарбонил)-L-лизината N-сукцини- мидила .

Прибавляют 1,64 г (5 ммоль) карбо- ната N-сукцинимидила и 1 , 2/2, 2-тет- рахлорэтила к раствору 1,9 г (5 ммоль) Nd -BOC-NE-z-лизинa и 0,7мл (5 ммоль) триэтилаг 1на в 15 мл ТГФ. Перемешивание проводят при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем прибавляют 20 мл этилацетата и промывают органическую фазу 0,5 н. раствором лимонной кислоты, затем трижды в 5%-ном растворе бикарбоната натрия и, наконец, в растворе, насы- ш,енного хлорида натрия. Сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха. Получают 2,03 i (85%) белых кристаллов. F 110°С, -21,51 (, диоксан).

Вычислено: С 56,79; Н 6,79; N 8,64.

С,зНэНэ080-5Н.20

Найдено: С 56,32; Н 6,44; N 8,77.

П р и м е р ы 13-29. Аналогично описанному в примере 1 или 2 получают другие сложные эфиры N-сукцинимидила. Все полученные результаты собраны в табл.2,

Пример 30. Получение N- -(трет-бутилоксикарбоНИЛ)-Ь-фенш1- аланината N-сукцинимидила.

К раствору 1,33 г (5 ммоль) ВОС- -L-фенилаланина в 6 мл ТГФ прибавляют 0,8 г безводного карбоната калия и 1,8 г карбоната 1,2,2,2-тет- рахлорэтила и N-сукцинимида. Перемешивают в течение 2 ч-при ,после чего обрабатывают аналогично примеру 11. Получают 1,15 г (63%) ВОС- -L-Phe-OSu, F 135 С.

Если используют 1 мл водного на- сьш1енного раствора карбоната калия вместо безводного карбоната калия, то получают 1,3 г (72%) указанного сложного эфира.

Пример 31. Получение N-трет-бути икарбо НИЛ глицина та N-сукци- нимидила.

Действуют аналогично указанному в примере 11, заменяя при этом ТГФ на ацетонитрил. Из 1,76 г ВОС-глици- на получают 2,1 г (77%) BOC-Gly-OSu F 158°С, (известная)

Пример 32. Получение N- -(трет-бутилоксикарбонил)-Ь-фенил- аланината N-сукцинимидила.

К раствору 1,33 г (5 ммоль) ВОС- -L-фенилаланина в 6 мл ТГФ прибавляют 0,66 мл N-метилморфолина и 1,11 г (5 ммоль) карбоната 1-хлорг этила и N-сукцинимидила. Осуществляю перемешивание в течение 16 ч при , после чего обрабатывают аналогично примеру 11. Получают 1,40 г (77%)BOC-L-Phe-OSu, F , о 3 D -16,6 (с 2, 2,диоксан).

Пример 33. Получение N- -(трет-бутилоксикарбонил)-Ь-аланина- та 2-х.порфенилхлорметила.

К раствору 0,95 г (5 ммоль) ВОС- -L-аланина и 0,66 кп N-метилморфолина в 6 мл ТГФ прибавляют 2,0 г кар- боната-2-хлорфенилхлорметила и N- -сукцинимидила. Перемешивание ведут в течение 1 ч 30 мин при 20 С, затем действуют аналогично примеру 11. Получают 1,25 г (90%) BOC-L-Ala-OSu, F 158-159 с, lcl. -49,5 (, диоксан).

Примеры 34-42. Получение сложных эфиров 2,4,5-трихлорфенила.

Эти эфиры получают аналогично примеру 11 или 12, используя карбонат 1,2,2,2-тетрахлорэтила и 2,4,5-трихлорфенила. Полученные результаты собраны в табл.3.

, Пример 43. Получение N- -трет-бутилоксикарбонил-Ь-аланината пентахлорфенила.

Действуют аналогично примеру 12, Из 0,84 г (5 ммоль) BOC-L-аланина и 2,27 г (5 ммоль) карбоната пентахлорфенила и 1,2,2,2-тетрахлорэтила получают 2,06 г (94%) белых кристап- лов (растворитель рекристаллизации - этилацетат-гексан), F 170 С, lcill° -24,47 (. CHClj), Ри9в Тбб С, Ы1 -22,2 (,1, СНС1з).

Пример 44. Получение N- -трет-бутилоксикарбонил-ЫЕ-бензилок- сикарбонил-1,-лизината пентахлорфенила.

0

Действуют анлпогичир примеру 12. Из 1,9 г No(-BOC-NE-z-L-лизин,l получают 2,4 г (77%) NC BOC-NE-Z-L-ЛИзин-ОРСР, F , -16,7 (с 1, CHClj), F,B 141V., : 1, -13,0 (с 4,99, CHClj).

П р и м е-р 45. Получение N- -трет-бутилоксикарбонил-Ь-фенилала- нината 4-нитрофенила.

Растворяют 0,73 г (2,75 ммоль) BOC-L-фенилаланина и 0,3 мл N-метилморфолина в 6 ui ТГФ и прибавляют в 87 г (2,5 ммоль) карбоната 1,2,2,2- -тетрахлорэтила и 4-нитрофенила.Перемешивание проводят в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем прибавляют 15 мл этилацетата и промывают в растворе нормальном соляной кислоты, а затем в насьпден- ном растворе хлорида натрия. Высушивание ведут на сульфате магния. Выпаривают насухо и кристаллизуют в 95%-ном этаноле. Получают 0,6 г 5 (62%) белых кристаллов, F , -20,9 (, ДМФ). F „38 132 С, -21 (, ДМФ).

Пример 46. Получение N- -трет-бутилоксикарбонил)-L-аланина- 0 та 2,4-динитрофенила,

Действуют аналогично примеру 45. Из 0,945 г (5 ммоль) N-BOC-L-алани- на получают 1,45 г (82%) N-BOC-L-Ala- -0-2,4-ДНФ кристаллического в 95%-ном этиловом спирте, F 95-96°С, Qo( 5 -51,5 (,2, ДМФ).

Примеры 47-54. Получение сложных эфиров пентафторфенила.

. Действуют аналогично примеру 1. Результаты собраны в табл.4,

П р и м е р ы 55. Получение N- -(трет-бутилоксикарбонил)-Ь-фенил- аланината пентафторфенила.

Действуют аналогично примеру 48, изменяя при этом растворитель реакции. Полученные результаты приведены табл.5.

П р и м е р ы 56. Примеры 56 и 57 иллюстрируют использование активных сложных эфиров аминсодержащих кислот в синтезе ди- и трипептидов). Получение Н-(ВОС-Ъ-фенилаланинглици- ната этил) BOC-Phe-Gly-OEt).

К раствору 0,86 г (2 ммоль) N-(t- -бутоксикарбонил)-L-фенилаланината пентафторфенила, полученного по примеру 48 в 10 МП диоксана, одновременно прибавляют 0,28 г (2,2 ммоль) этилглицината (хлоргидрата) и

0

5

0

5

0,31 г (3 ммоль) триэтиламина. Осуществляют перемешивание в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Затем смесь разбавляют 10 мл этил- ацетата и промывают водными растворами 0,1 и. соляной кислоты, бикарбоната калия и хлорида натрия. Сушат на сульфате магния, затем выпаривают. Растворяют остаток в смеси 4/6 этилацетат-гексан, после чего фильтруют на двуокиси кремния. После выпаривания получают 0,53 i (76%)

зуют в

смеси этилапетат-гексан, F in-nS C, -24,6 (с 1,

120 С, -26 (с 1,

10

BOC-Phe-Gly-OEt, F

8,9 С,

и

EtOH), Г„эв EtOH).

Пример 58. Получение 2,2-ди- метилакрилата N-сукцинимидила.

К 0,5 г 2,2-диметилакриловой кислоты, взятой в 1 5 М.Г1 ТГФ, прибавляют 1,63 г карбоната 1,2,2,2-тетрахлор- этила и N-сукцинимидила и 0,7 мл триэтиламина. Осуществляют перемешивание в течение 2 ч при 20°С,после чего промывают растгзором хлорида

-4,8 (с 5,0, EtOH), F иэв 89,5 С,,с натрия. Сушат на сульфате магния,за(JO. - -

Co/J -4,2 (с 5, EtOH).

Пример 57. Получение N- -бензилоксикарбонил-пролинил-глицил- глицинат этила

тем растворитель выпаривают. Получают 0,6 эфира. WIN Ml

г (56%) желаемого сложного

(CDC1

TMS): 2,05 (S, CHj); 8 (S, СН,СН); 5,9

z-Pro-GlyOH- z-PrO-Gly-OPFP

-PrO-Gly-Gly-OEt

zПрибавляют 1,4 г (3,6 ммоль) карбоната 1,2,2,2-тетрахлорэтила и пентафторфенила к раствору 1,07 г (3,6 ммоль) N-бензилоксикарбонил-про- линил-глицина и 0,4 мл N-метилморфо- лина в 5 мл диоксана. Проводят перемешивание в течение 1 ч при 20 С, после чего действуют аналогично примеру 55. Получают 0,82 г (45%) z-Pro-Gly-OPFP, Со -36,8 (с 1, диоксан).

Растворяют эти 0,8 г в 10 нл диоксана, затем одновременно прибавляют 0,23 г (1,8 ммоль) хлоргидрата этилглицината и 0,24 г триэтиламина. Затем действуют аналогично- примеру 55. Получают 0,55 г (94%) z-Pro-Gly-Gly-OEt, F 95-96°С, о( -21,4 (с 1, EtOH), который рекристаллизуют в

смеси этилапетат-гексан, F in-nS C, -24,6 (с 1,

120 С, -26 (с 1,

EtOH), Г„эв EtOH).

Пример 58. Получение 2,2-ди- метилакрилата N-сукцинимидила.

К 0,5 г 2,2-диметилакриловой кислоты, взятой в 1 5 М.Г1 ТГФ, прибавляют 1,63 г карбоната 1,2,2,2-тетрахлор- этила и N-сукцинимидила и 0,7 мл триэтиламина. Осуществляют перемешивание в течение 2 ч при 20°С,после чего промывают растгзором хлорида

тем растворитель выпаривают. Получают 0,6 эфира. WIN Ml

г (56%) желаемого сложного

(CDC1

0

2,2 (S, CHj),

5

0

5

0

TMS): 2,05 (S, CHj); 8 (S, СН,СН); 5,9

(м, н-с).

Пример 59. Получение 2-тио- фенкарбоксилатгг N-сукцииимидила.

Действуют аналогично предыдущему примеру. Из 0,64 г 2-тиофенкарбо- новой кислоты получают 0,62 г (51%), F 140-1424.

RMN (CDClj, TMS): 2,8 (CH,CH,)i 7,0-7,2 (M, H-C),- 7,6 (M, H-C ); 7,8 (M, H-C).

Предлагаемый способ позволяет получать сложные .эфиры карбоновых кислот более простым,более экономичным методом и с выходом цо 98% против 30% в известном способе. Упрощение процесса достигается за счет использования альфа-хлоркарбонатов и проведения процесса в инертном органическом растворителе в присутствии акцептора галоидоводородной кислоты. При этом процесс идет с разрь ром связи по схеме

Изобретение касается замещенных эфиров ,в частности, соединений общей формулы 1: R₁-O-C(O)-Y, где Y- остаток кислоты - 2,2-диметакриловой, 2-тиофенкарбоновой или N-защищенной аминокислоты формул BOC-A при A=ALA, PHE, GLY, VAL, PRO, TYR, MET, SER, TRP, Z=LYS, (OBZL)SER, (OBZL)THR, (OBZL)TYR, (OBZL)GLY, CYS, (SBZL)CYS, DNP=HIS, (OBZL)LYS

Z-A при A-ALA, PRO, MET

F-MOC-A при A-ALA, PRO, PHE

R₁--N-C(O)-CH₂-CH₂-C=O, 2,4,6-трихлорфенил, 2,4,5-трихлорфенил, пентахлорфенил, пентафторфенил, N-NO₂-C₆H₄, 2,4-динитрофенил, -N-N=N-C=CH-CH=CH=CH - полупродуктов для синтеза пептидов. Цель - упрощение процесса. Последний ведут из соответствующих α-хлоркарбоната и кислоты формул П и Ш:R₁-O-C(O)-OCHCL-R₂ (П) и Y-C(O)-OH (Ш), где R₁ и Y - см.выше, R₂-CCL₃, C₂-C₅-алкил или 2-хлорфенил, в среде инертного органического растворителя в присутствии акцептора HCL. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, диоксан, этилацетат, диметилформамид или метанол, а в качестве акцептора - триэтиламин или N-метилморфолин. Способ обеспечивает высокий выход целевого продукта (90-99%). 2 з.п. ф-лы, 4 табл.

RiOCOOCH-R2+Y-COOH- RiOC-Y4-R2CHO+HX+C02

Кроме того, диссоциация побочных продуктов до альдегида и хлорводород- ной кислоты делает инверсию реакции невозможной, что придает способу дополнительное преимущество, приводящее к хорошему выходу и высокой степени чистоту/, получаемых сложных эфиров карбоновых кислот. Формула и 3 обрет е ния

Ri-0-C-Y

inц

О

0

5

о

где Y - остаток -2,2-диметилакриловой кислоты,-2-тиофенкарбоновой кислоты или -М-заид1щенной аминокислоты, формул

ВОС-А, где А - Ala, Phe, Gly, Val, PrO,

Туг, Trp, Met, Ser, z-Lys, (OBzl)Ser, (OBzl)Thr, (OBzl)Tyr, (OBzl)Glu, Cys, (SBzl)Cys, DNP-His, (OBzl)Lys, Z-A,

где A - Ala, Pro, Met . F-MOC-A,

где А - Ala, Phe, Pro R. - 0

r Cl,,Cl

is-,ci-{a - , С1-/ЙН , 0c ci ci

Cl v-(f

ci-/. (о)CIF F

,N02 N O N/OX- 1 N( )T

включающий взаимодействие производного карбоновой кислоты с карбоно- вой кислотой, отличают и й- с я тем, что., с целью упрощения процесса, в качестве производного карбоновой кислоты используют ал1зфа хлоркарбонаты общей формулы

Ri-0-C-p-CH-Ro

1 II , I i

О С1

где R имеет указанные значения, RJ - CClj , С -С5 алкил или

С1 Cl-M-O O-x CClj

я..

С О С1

С1

/г о

64- -716.73 ()

7,4 («)

701

Е0,02- 16,7 () 150-155 7,4 () 7,56 ()

.а С1

С1-О-(

98

АсОЕС1206,7 (t)

91

6 с75П«тро-80.05- 6,7 ()

О Clл йный1657,3 (d)

Г-698,36 (d)

CI

a в качестре карбоновои киг.лоты используют соединение ф(

.Y-COOH,

где Y имеет указанное значение, и процесс ведут в среде ине1)тного органического растворителя Р пр1тсут- ствии акцептора гал1Л1днс1лородноГ1

кислоты.

группы, содержа1ией тетрагидрофурам, диоксан, этилацетат, диметилф . пма- мид, метанол.

акцептора галоидводородной кислоты используют третичный амии, предпочтительно триэтила№1н или N-метил- морфолин.

Таблица 1

ЭлементкьГй анализ

7,4 («)

16,7 () 7,4 () 7,56 ()

6,7 (t)

0 6,7 ()

6,7 ()

7,3 (d)

8,36 (d)

1800

1795

tsoo

1800

1790

Найдено: С 26,00;

Н 1,74; N 4,10; С 23,54v

Cl 43,55.

Рассчитано: С 25,871

Н 1,55; N 4.311

О 24,6; С1 43,55

Найдено: С 26,61

Н 1,02; О И,56;

С1 60,80.

Рассчитаяо:-С 26,

Н 0,74; О 11,78;

С1 60,93.

Найдено: С 26,67;

Н 0,90} О t1,95i

Cl 60,64.

Рассчитано: С 26,54;

В 0,74; О 11,78;

С1 60,93

Найдено: С 22,40

Н следЫ{ С1 67,15.

Рассчитано: С 22,66|

U 0,27; С1 67,05.

Найдено; С 27,60;

Н 0,47; С1 35,80i

F 24,56.

Рассчитаио; С 27,44k

В 0,26; с; 36,00;

F 24,12.

Вайдено: С 30,87;

В 1,53; Я 3,81

О 22,23i Cl 41,15.

Рассчитано С 30,97

а 1,44; Я 4,01;

О 22,92;. С1 40,6.

i:;::i

NO,

с 66

Д

S(ci0

N4 9 Cl Nf yN-O- O CCl в 8

To xe

L/N-Osji Ox- CClj A 66 0 Cl

Петро- лейкий афир

J 6 t

Продоли;ение табл.1

irnznzrzz

0-122

6,73(«)

8,60(a)

9,06(d)

7,66(d)

1795

1750

1770 1790

1750

Найдено: С 27,49;

Н 1,04; N 6,98(

О 27,99, С1 35,95.

Рассчитано С 27,44,Н 1,02; N 7; О 28.43i

Cl 36,00

М 18 336

.30;

Найдено: С 31,98 Н 1,37; Н 12,16; С1 41,03

Рассчитано; С 31, Я l,45i Я 12,17; С1 41,16) Найдено: С 37,80; Н 3,64-, N 6,24; О 36,68; С1 15,88 Рассчитано: С 37,94| Н 3,64; N 6,32; О 36,10, С1 16,00.

taOnHna 2

Таблица 3

13

ТГФ

Диоксан Этилацетат ДМФ

1А93102

14 Табл.ица 4

Таблица 5

112 113 112 107

16,9 -16,4 15,4 14,2