Способ получения производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов или их солей Советский патент 1989 года по МПК C07D519/04 

СМ

Изобретение относится к способам получения новых производных индолди- гидроиндолалкалоидов, алкалоидов Vin са Rosea, а именно производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидро- индолалкалоидов общей формулы I RO-(X)-X-CO-Z, где R - остаток общей формулы II: -j

Из

R

RS

С-О-СНз

СЦзО

где

R, RI R - R - RS X сосен, или CONH,

CHj;

ОН;

С,

н;

СНг-СН -, Z - OCHj или их солей, обладающих противоопухолевыми свойствами.

Цель изобретения - получение но- вых производных алкалоидов.Vineа, обладающих наряду с противоопухолевыми также и митотическими свойствами.

Пример 1. Получение активированного винкалейкобластина (ВЛБ) А-гемисукцината Растворяют 90 мг БЛБ -4-гемисукцината в 2 мл метилен- хлорида. Добавляют 15 мкл N-метилморфолина и получеиный раствор охлаждают приблизительно до , Добавляют приблизительно 20 мкл изобутилхлор- формиата и затем добавляют 20 мг N-оксисукцинимида. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником приблизитель- но в течение 15 мин и растворитель и другие летучяе компоненты удаляют путем вакуум-перегонки. Соединение имеет следующее строение:

О

/

R-6-COiCHi-CO-O-lQ0

0

5

0

5

0

5

О 5 Q

5

-1

где R имеет указанное значение о Целевое соединение может быть названо как (l-cyкцинимидooкcикapбoнил)J про- пионил ВЛБ. Оно обладает следующими физическими свойствами:

ИК: (СНС1) пики в 1741, 1718 см

В отдельном опыте выделен смешанный ангидрид ВЛБ-4 гемисукцината и изобутилкарбоновой кислоты, строение которого приведено ниже и который обладает следуклцими физическими свойствами:

ИК пики в 3450, 1738, 1820 .

ЯМР (CDCl,): 8,05; 7,45; 7,15} 6,40; 6,10; 5,88; 5,42; 5,37; 4,00; 3,81; 3,76; 3,65; 2,74; 0,95 м.д.

R-O-CO-CHj-CH -CO-0-СО-О-изобутил, где R представляет собой ВЛБ, связанный с функциональной группой смешанного ангидрида в положении С-4.

Смешивают 1 г ВЛБ-4-гемисукцината с 380 мг N-метилморфолина в 20 мл ме- тиленхлорида и добавляют 390 мг изо- бутилхлорформиатао Реакционную смесь перемешивают при температуре приблизительно О С в атмосфере азота в течение приблизительно 45 мин. Добавляют 795 мг N-оксисукцинимида и реакционную смесь нагревают в атмосфере азота при температуре рефлюкса и перемешивании в течение приблизительио 45 мин. Реакционную смесь охлаждают и охлажденную смесь промывают деиони- зированной водой, а затем немедленно сушат над сульфатом натрия. Осушитель отделяют фильтрованием и фильтрат отгоняют досуха в вакууме, вес остатка 900 мг, методом ТСХ установление чистоты 90%.

По первоначальной методике ВЛБ-4- гемиглутарат обработан последовательно N-метилморфолином, изобутил- хлороформиатом и N-оксисукцинимидом в метиленхлоРИДном растворе, получено 160 мг (1-сукцинимидоксикар- бонилЯ бутирил ВЛБ из 400 мг 4-глу- тарил ВЛБ.

По описанной методике превращают 4 -дезацетил-ВЛБ-4-гемисукцинат в (1-сукцинимидоксйкарбонил) про- пионил ВЛБ. Хроматография на силшса- геле с применением 1:1 этилацетат: метанол показала: R 0,23, выход 360 мг из 540 мг исходного гемисукцината .

По описанной методике получают активированный виндезин-4-гемисукци-

514913416

ната или (1-сукцинимидоксикар- лучают обычным способом (2Z) серная бонил) пропионилвиндезин. Соединение кислота в 2HEtOH). обладает следующими физическими свойствами: ИК максимум в 3520, 3470, 3400, 1810, 1791, 1744 с уширением в 1744-1650 .

ЯМР (CDClj): 8,08; 7,45; 7,15; 6,44; 6,12; 5,85; 5,48; 5,32; 3,79; 3,64; 3,58; 2,85; 2,84; 0,95;0,78м,д.10

Получен также (1-сукцинимид- оксикарбонил) пропионилвинкристин, выход 140 мг из 256 мг исходного вещества.

ИК пики в 3460, 1810, 1785, 1744, 15 1718 и 1683 .

ЯМР (СОС1з): 8,79; 8,19; 8,14; 7,78; 7,41; 7,18; 6,97; 6,84; 5,92; 5,42; 5,35; 4,72; 4,52; 3,81; 8,78; 3,71; 2,85; 0,83 м.д.20

П р и м ё р 2. Получение метил ВЛБ-4-гемисукцината, Растворяют 200 мг ВЛБ 4-гемисукцината в 10 мл уксусного ангидрида. Добавляют 5 мл

ледяной уксусной кислоты, затем 200мл 25 6,60; 6,10; 5,89; 5,46; 5,39; метанола, содержащего 5 капель пири- 3,82; 3,72; 3,64; 2,76. дина. Раствор охлаждают в течение П р и м е р 3, Получение 4-сукци- 30 мин и затем выдерживают при ком- ноил-ВАБамида. Растворяют 1 г ВЛБ-А- натной температуре в течение 16 ч. гемисукцината приблизительно в 25мл После отгонки летучих компонентов ос- 30 метиленхлорида. К раствору добавляют тается масло. Остаток растворяют в 200 мг N-метилморфолина в атмосфере

азота при охлаждении реакционной смеси на ледяной бане. Добавляют 200 мг изобутилхлорформиата и -реакциоиную 35 смесь перемешивают приблизительно при температуре О С в. течение 15 мин. Затем реакционную смесь упаривают досуха и получают желтовато-коричневую смолу. Смолу растворяют в метаиольном 40 растворе аммиака и вьщерживают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение приблиэительио 48 ч. После отгонки летучих компонентов получают остаток, содержащий амид 45 (на 4-сукцинате) ВЛБ-4-гемисукцината, названный для удобства 4-сукциноил ВЛБамидом. Амид обладает следующими физическими свойствами: ИК пики в 1738; 1685 см .

Масс-спектр: 867 (М+), 355,154. RfCSiOe, 1:1 этилацетат:метанол 0,38.

Сульфат Rf(SiOj, 1:1 этипацетат: метанол)О,33.

Другие метиловые сложные эфиры, полученные по описанной методике, включают метилвиндезин-4-гемисукци- нат.

RF(SiO,, 1:1 этилацетат:метанол)« - 0,5.

ИК пики в 1735, 1699 см

Масс-спектр: 867 (М+), 836 (М-31), 808 (М-59),

ЯМР (CDClj): 9,94; 8,05; 7,52; 7,14; 6,98; 6,58; 6,12; 5,87; 5,53; 5,30; 3,79; 3,69; 3,62; 3,47 2,74; 0,90; 0,81 м.д.

Сульфат Rf(SiOj, 1:1 этилацетат: метанол)0,55; метил-4 -эпидоксиВЛБ- 4-сукцинат,

Масс-спектр: 886 (М+), 8,64; 880; 894; 908; 339 (М-виндолиновая часть), 139.

ИК пики В 1748 .

ЯМР (CDClj): 8,03; 7,55; 7,16;

воде и водный раствор подщелачивают 14 н. водным раствором гидроксида аммония. Щелочной водный слой.экстрагируют метиленхлоРИДОМ. Метиленхло- ридный экстракт промывают водой и сушат. После отгонки растворителя получают в виде остатка метиловый сложный эфир ВЛБ-4-сукцината, который называют также 4-(3-метоксикарбонил)про- пионил ВЛБ,

Растворяют 1020 мг ВЛБ-5-гемисукцината, активированного N-оксисукци- нимидом, как описано в примере 1, в 25 мл метанола. Реакцию проводят в атмосфере азота и защищают от действия света. Через 18 ч летучие компоненты удаляют под вакуумом. Остаток хроматографируют методом высокоэффек- gQ тивной жидкостной хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом этилацетат: метанол (1:1). Фракции, содержащие требуемый продукт, определенные ТСХ, собирают.Ле- -gg тучие компоненты отгоняют под вакуумом и получают 310 мг метил-4 гемисукцината ВАБ в виде желтовато-коричневого аморфного порошка. Сульфат поСоответствующий гидразид-4-сукци- ноил ВЛБ гидразид получен, как описано Bbmie, с применением метанолгндра- эина при значительном сокращении про-

лучают обычным способом (2Z) серная кислота в 2HEtOH).

6,60; 6,10; 5,89; 5,46; 5,39; 3,82; 3,72; 3,64; 2,76. П р и м е р 3, Получение 4-сукци- ноил-ВАБамида. Растворяют 1 г ВЛБ-А- гемисукцината приблизительно в 25мл метиленхлорида. К раствору добавляют 200 мг N-метилморфолина в атмосфере

Другие метиловые сложные эфиры, полученные по описанной методике, включают метилвиндезин-4-гемисукци- нат.

RF(SiO,, 1:1 этилацетат:метанол)« - 0,5.

ИК пики в 1735, 1699 см

Масс-спектр: 867 (М+), 836 (М-31), 808 (М-59),

ЯМР (CDClj): 9,94; 8,05; 7,52; 7,14; 6,98; 6,58; 6,12; 5,87; 5,53; 5,30; 3,79; 3,69; 3,62; 3,47 2,74; 0,90; 0,81 м.д.

Сульфат Rf(SiOj, 1:1 этилацетат: метанол)0,55; метил-4 -эпидоксиВЛБ- 4-сукцинат,

Масс-спектр: 886 (М+), 8,64; 880; 894; 908; 339 (М-виндолиновая часть), 139.

ИК пики В 1748 .

ЯМР (CDClj): 8,03; 7,55; 7,16;

Соответствующий гидразид-4-сукци- ноил ВЛБ гидразид получен, как описано Bbmie, с применением метанолгндра- эина при значительном сокращении продолжительности реакции. Соединение обладает следующими физическими свойствами:

Rf (SiO, 1:1 этилацетат:метанол 0,23о

ИК пики в 3400, 3450, 1739, 1680 см- .

ЯМР (CDClj): 9,88; 8,03; 7,53; 7,12; 6,55; 6,10; 3,85; 5,46; 5,27; 3,79; 3,ЪО; 2,30; 0,88; 0,81 м.д

Соединения согласно предлагаемому изобретению, у которых представляет собой OCHj, полезны как противоопухолевые соединения, обладающие активностью против трансплантированных опухолей у мьппей при низкой токсичности,

С целью доказательства ценности соединений согласно приведенной фор- муле (I), в которой Z представляет собой OCHj, в качестве митотических ингибиторов, была определена обычными методами их способность вызывать задержку метафазы. В таблице представлены результаты этого исследования о

RO-CO-X-COZ, где R - остаток общей формулы II:

СНзО

где R, - COOCHj или

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения производных сложных эфиров 4-дезацетилиндолдигидроиндолалкалоидов общей формулы 1 RO-C[O]-X-C[O]Z, где R - остаток формулы 2 @ , где R₁-C[O]OCH₃ или C[O]NH₂

R₂-CH₃

R₃-OH

R₄-C₂H₅

R₅-H

X=-CH₂-CH₂-

Z-OCH₃, или их солей, обладающих противоопухолевыми свойствами, что может быть использовано в медицине. Цель - создание веществ с более широким спектром активностей в указанном классе. Синтез ведут реакцией соединения общей формулы 3 R-O-C[O]-X-C[O]OH, где R указано выше, с N-гидроксисукцинимидом в присутствии N-метилморфолина и изобутилхлорформиата при 0°С и с последующим взаимодействием полученного промежуточного 4-[3-(1-сукцинамидоксикарбонил)] пропионилпроизводного общей формулы 1 с метанолом при комнатной температуре. Новые алкалоиды VINCA обладают наряду с противоопухолевыми также митатическими свойствами при низкой токсичности. 1 табл.

Формула изобретения

Способ . получения производных сложных зфиров 4-дезацетилиндолдигид- роиндолалкалоидов общей формулы I

или их солей, отличающий- с я тем, что соединение общей формулы III

R-0-CO-X-COOH,

где R имеет указанное значение, активируют при О С путем взаимодействия с N-гидроксисукцинимидом в присутствии N-метнпморфолина и изобутил- хлорформиата с последующим взаимодействием полученного промежуточного (1-сукцинамияоксикарбонилУ|про- пионилпроизводиого общей формулы I с метанолом при комнатной температуре.