Способ получения производных алкановых кислот Советский патент 1986 года по МПК C07C323/54 A61K31/10 A61K31/201 A61K31/223 A61P11/06 A61P37/08 

Изобретение относится к способу получения новых производных алкано- вых кислот формулы

ОН

GOOH

(Т)

S-C

/ NHCOCHs

сн

сн-

де R -водород или С -С -алкил, оторые обладают фармакологической ктивностью и могут найти применение медицине при лечении аллергичесих реакций легочной системы.

Целью изобретения является раз- работка способа получения новых аятагрнистов лейкотриена из класса производных алкановых кислот.

Пример 1. (DL-N-Ацетил-З- -меркаптоизолейцин)глицина метиловый сложньй эфир.

К 0,20 г перемешиваемого раствора DL-N-ацетил-З-меркаптоизолейцина в 10 мл дихлорметана и 0,28 мл три- этиламина при -10 С добавляют 0,12 мл этилхлороформата. Раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры, промывают разбавленной соляной кислотой, а затем раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают до получения З-ацетамидо-4- -этил-4-метил-2-тиэтанола в виде , бледного масла.

К раствору этого тиолактона в ди- хлорметане (5 мл) добавляют твердый гидрохлорид метилового сложного эфира глицина (0,15 г) и триэтиламин (О,20 мл), полученную смесь перемешивают в течение 16 ч. Прозрачный раствор промывают разбавленной соляной кислотой, а затем раствором бикарбоната натрия, высушивают и выпаривают, а остаток пёрекристаллизовы- вают из смеси метанол/вода до получения yifasaHHoro соединения. 1,пл. . , .

5 (8)-Окси-6-(К)-(С2-(Н-ацетил- амино)-2-метоксикарбоНИЛ-1-этил-1- -метилэтил тио - (1,)-нонадеценовая кислота и ее 5(Ю-6(8)-изомер.

Метил-5,6-(Е)-оксидо-7(L)-нонаде- ценоат (162 мг) подвергают взаимодей ствию с раствором метилового сложного эфира DL-N-ацетил- -меркаптоизо- лейцина (216мг) и триэтиламином (200 мкл) в сухом метаноле (500 нкл)

при в течение 3-4 дней. После . отгонки метанола в потоке азота оста ток растворяют в смеси диэтиловый , эфир/н-гексан (50/50) и хроматогра- :

фируют на сшшкагеле. Проявление смесью тех же растворителей первоначально приводит к вьзделению непрореагировавшего зпоксида. Дальнейшее элюирование смесью дихлорметан/метанол приводит к получению нужного сложного диметилового эфира, слегка загрязненного свободным тиолом, в виде бледно-желтого масла, 170 мг (63%).

Затем сложный диметиловьй эфир растворяют в метаноле (3 мл), добавляют 1,5 мл 2М раствора карбоната натрия и несколько капель воды до получения мутного раствора. ГидроЛИЗ продолжается при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего почти прозрачный раствор осторожно подкисляют до рН 3,5 (используя разбавленную соляную кислоту)

и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промьгоают водой, высушивают над безводнымсульфатом магния и выпаривают в вакууме до получения указанного соединения в виде

бледно-желтого вязкого масла,120,6 мг (73%).

.-Пример 2. 5-(8)-Окси-6(К)- (Ы-ацетиламино)-2-карбокси-1- -этил-1-метилэтил -тио -7(L)-нонадеценовая кислота и ее 5(Е)-6(5)изо-: мер.,.

Монометиловый сложный эфир по примеру 1 (89 мг) растворяют в 4 мл тетрагидрофурана и добавляют 1 мл 2М раствора гидроокиси лития, после чего добавляют 3 мл воды до получения гомогенного раствора, который нагревают при 48 С в течение 4 дней. Затем тетрагидрофуран удаляют выпариванием в вакууме ц остаток разделяют между дихлорметаном и водой при рН 3 (разбавленной соляной кислотой) Дихлорметановый экстракт высушивают над сульфатом магния и выпаривают в потоке азота до получения нужной дикарбоновой кислоты в виде бесцветного вязкого масла, 48,4 мг (56%).

Проба на подвздошной кишке морс- ких свинок показывает, что соединения являются антагонистами лейкотриена, т.е. они игнибируют аллергическую реакцию, вызываемую естественно

присутствующими лейкотриенами ком- понентами SRS-A) и, в частности,

LTC R - глютатион

LTD R - цистеинилглицин

LTE R - цистеин

Эти соединения, имеющие химическую структуру, подобную структуре предлагаемых соединений. Они действуют как спазмогены на подвздошную Кишку морских свинок и являются, тем самым, каузативными медиаторами реакций повьшенной чувствительности которые снимают предлагаемые соединения. Поэтому известные соединения LTC, LTD и LTE могут считаться имеющими нулевую или отрицательную активность в пробе на подвздошной кишке морских свинок.

Результаты теста с подвздошной кишкой морской свинки приведены в таблице.

Как видно из таблицы, предлагаемые соединения высокоэффективны.

Имеющим широкое использование доступным антагонистом лейкотриена (с другой химической структурой по сравнению с предлагаемыми соединени ями) является PBL 55712. Это сильный ая- тагонист лейкотриена, но его эффективность ограничена очень короткой длительностью действия. При

Составитель Т. Власова Редактор О. Юрковецкая Техред;Н.Бонкало Корректор А- Зимокосов

Заказ 4341/60Тираж 379 Подйисное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, -ул. Проектная,4

12501694

лейкотриенами LTC, LTD и рые имеют структуры

он

.х.х,.ч,хЧ/ххСООН

- SR

рассмотрении потенциальной активности препарата, например, для лечения астмы длительность активности является самым важным моментом.

Предлагаемые соединения являются устойчивыми антагонистами. Действие соединения формулы (I)

(R - CHj) в указанном тесте устойчиво в течение 4 ч, в то время как действие соединений формуль (I) (R - Н) устойчиво в течение 30 мин

LCjo . -

25

R, - СНз R - Н

12

24

24

91

60

91