Способ получения амидов тиенотриазоло-1,4-диазепино-2-карбоновой кислоты Советский патент 1988 года по МПК C07D495/14 A61K31/5517 

ы

Изобретение относится к способу получения новых производных диазепи- на с ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения амидов тиенотриазоло-1,А-диазе- пино-2-карбоновой кислоты общей формулы

RI :N

/Т

-II

R2

R

X

1 -С-1СНз)п-иГ II - О

R

(1)

де

R. С(-С -ал20

R и R,

водород, галоид, кил, разветвленный или неразветвленный, замещенный или незамещенный галоидом, циклопропилом, C,-Cj-an- коксил;

одинаковые или разные - водород, разветвленный или 25 неразветвленньй алкил или С,-С -оксиалкил или R и R вместе с азотом образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее или несо- о держащее в качестве второго гетероатома азот, замещенный или незамещенный алкилом или кисло15

род,

R - фенил, замещенный или незамещенный галоидом, п - целое число 0-8, имеющих ценные фармакологические свойства, в особенности антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения - получение но- вьос производных диазепина с повышенным антагонистическим действием на активирующий тромбоциты фактор.

Пример 1. Морфолид -(2-xлopфeнил)-9-мeтил-6H-тиeнo- (3,2-f )-( 1 ,2,4)-тpиaзoлo(4,3-a)- -(l ,5 5диазепин-2-илЗ-этан-1-карбоно- вой кислоты,

к 5,3 г (0,014 моль) (2-хлор фенил)-9-метил-6Н-тиено-(3, 2-f )J- -(1,2,4)-триазоло(4,3-а)-(1,4)ди- азепин-2-ил -этан-1-карбоновой кис- лоты, 1,8 г N-оксибензтриазола в качестве ускорителя реакции и 60 мл абсолютного диметилформамида, пере

-)

20

,

25 о

35

40

45

50

течение даль- 6-8 ч на уровне О-10°С. ВыпаА022652

мешивая, добавляют 1,2 г (0,014 моль) морфолина при комнатной- температуре. При этом получается прозрачньш раствор. Затем при 0-5 С добавляют в те- чение 5-10 мин 3,5 г дициклогексил- карбодиимида в твердом виде и поддерживают температуру в нейших

10 дает дициклогексилмочевина, которую отсасывают, небольшим количеством холодной воды дополнительно промывают и получаемый фильтрат упаривают в вакууме. Остаток растворяют в хлорис-

15 том метилене, промывают 5%-ным содовым раствором и ледяной водой, упаривают органическую фазу и добавлением сложного этилового эфира уксусной кислоты доводят остаток до кристаллизации. Выход; 5,2 г (83,2% теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 189190°С.

Н-ЯМР (CDCl,) : 2,64 (2т, ), 2,71 (3с, СН,), 3,17 (2т, СНг.), 3,33-3,81 (8м, морфолин), 4,96 (2с, СН), 6,48 (1с, тиофен), 7,28 - 7,60 (4м, арил).

Пример 2. Морфолид -(2-хлорфенил)-9-циклопропил-6Н-тие- но(3,2-f)-(1,2,4)-триазоло(4,3-а)- (,4)диазепин-2-илЗ-этан-1-карбоно- вой кислоты.

Повторяют пример 1 с той разницей, что в качестве исходного соединения берут 15 г (2-хлорфенил)-9-цик- лопропил-бН-тиено(3,2-f)-(1,2,4)триазоло (4, 3-а)- (1 ,4)диазепин-2-ил - -этан-1-карбоновой кислоты (т. пл. 227-230 С), которую подвергают взаимодействию Ь морфолином в присутствии дициклогексилкарбодиимида в течение 12 ч в отсутствие N-оксибензотриазо- ла. Выход: 15 г (86,5% теории), - т. пл. 159-160 с.

н-ЯМР (СВС1з)5 : 0,96-1,40 (4м, циклопропил ), 1,93-2,28 (1м, циклопропил), 2,64 (2т, , 3,15 (2т, СН), 3,31-3,77 (8м, морфолин), 4,9 (2с, СН2-7-кольцо), 6,44 (1с, тиофен), 7,22-7,60 (4м, арил).

Пример 3. Морфолид 4-(2- -xлopфeнил)-9-мeтшI-6H-тиeнo(3,2-f)- -(1,2,4)триазоло(4,3-а)-(1,4)диазе- , пин-2-ш{ -карбоновой кислоты.

Повторяют пример 1 с той разницей, что 36 г (0,1 моль) 4-(2-хлорфенил)- -9-метил-6Н-тиено (3,2-f)-(l,2,4) три- азоло(4,37а)(1,4)диазепин-2-ип -карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 10 г морфолина в присутствии дициклогексилкарбодиимида в ди- метилформамиде при комнатной температуре в течение 5 ч в отсутствие N- оксибензтриазола. Получают 38 г (89% от теории) вязкого масла.

Н-ЯМР (CDC1 ) S : 2,75 (3с, CHJ,

3,71 (8с, морфолин), 4,97 (2с, ш -(1,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)-ди- -кольцо), 6,83 (1с, тиофен), 7,26 - азепин-2-илЗ метанкарбоновой кислоты.

20 г (0,054 моль) 4-(2-хлорфе- ншт)-9-метил-6Н-тиено(3,2-f)-(1,2,4)

7,64 (4м, арил).

Пример 4. Амид 4-(2-хлор- фенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-)-(1,

триазол (4,3-а)- ( 1,4) диазепин-2-ил 2,4)триазоло(4,3-а)-(,4)диазепин-2- 15 -метанкарбоновой кислоты, 500 мп

-ил карбоновой кислоты.

3,7 г (0,01 моль) сложного метилового эфира 4-(2-хлорфенил)-9-ме- тил-бН-тиено(3,2-f)-(l,2,4)триазоло (4,3-а)-(1,4)диазепин-2-ил карбоно- вой кислоты (т. пл. 230-232°С) растворяют в 100 МП метанола и, перемешивая, при комнатной температуре вводят аммиак до насьщения. Затем продолжатетрагидрофурана и 10 г 1,1 -карбо- нилдиимидазола перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и к получаемому прозрачному раствору 20 добавляют 0,06 моль (5,2 г) морфолина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, упаривания, поглощения хлористым метиленом, промывки раствором гидрогенЮт перемешивать на протяжении 2 дней 25 карбоната натрия, фильтрации.на копри 20-25 С, упаривают растворитель и подвергают хроматографии с исполь зованием силикагепя (элюация смесью хлористого метилена и метанола в со

лонне, содержащей силикагель, и перекристаллизации из сложного -этило- 9ОГО эфира уксусной кислоты получают 9,4 г целевого соединения, ст. пл. отношении 9:1). Выход 3,5 г (98% тео- JQ 143-144°С. рии), т. пл. 300°С (разл.). н-ЯМР (CDCl) : 2,74 (3с, СН,)

Н-ЯМР (CDCl,) : 2,66 (3с, CH), 3,36-3,82 (8м, морфолин), 3,88 (2с, 4,85 (2с, СНг), 7,50 .(1с, тиофен), CHj-CO), 4,97 (2с, .СНг-7-кольцо), 7,52 (4Н, арил), 7,65 и 8,25 (2с, з (1с, тиофен), 7,25-7,60 (4м,

35 арлл).

Пример 7. Морфолид -(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2- -)-(,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)- -диазепин-2-ил -пропан-1-карбоновой 40 кислоты.

10 г (0,025 моль) (2-хлорфеNHi).

Пример 5. Диэтиламид -(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено (3,2-Г)-(1,2,4)-триазоло(4,3-а)-(1,4) диазепин-2-ил -зтан-1-карбоновой кисло ты.

3,87 г (0,01 моль) (2-хлор- фенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-) - -(1,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)динил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-f) -(1,2,4)триазоло(4,3-а)-(1,4)-диазепин-2-илЗ-пропан-1-карбоновой кислоазепин-2-илЗ-этан-1-карбоновой кис- 45 тетрагидрофуране аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию с морфолином в присутствии 1,1 -карбо- нилдиимидазола. После хроматографи-. ческой переработки получают 10,5 г 50 (89% теории) вязкого, почти бесцветного масла.

н-ЯМР (CDCl,) : 2,00 (2м, СН), 2,37 (2м, ), 2,71 (3с, СН,), 2,87 (2м, СКг), 3,26-3,83 (8м, морфо- 55 лин), 4,94 (2с, СНг-7-кольцо), 6,41 (1с, тиофен), 7,24-7,61 (4м, арил). Пример 8. Морфолид -(2-хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2- -)-(1,2,4)-триазоло(4,3-а)-(1,4)лоты в 50 мл хлористого метилена вместе с 1 мл чистого тионилхлорида перемешивают в течение 2 ч при 30- 35 С, Затем при охлаждении льдом добавляют 8 мл диэтиламина и продолжают перемешивать еще 30 мин. Получаемые соли вымывают водой, хло- ристометиленовую фазу сушат, частично упаривают и для окончательной очистки подвергают хроматографии с использованием силикагеля (элюент : : хлористый метилен с 4%-ной добавкой метанола). Получают 2,0 г вязкого масла.

Н-ЯМР (GDC1,) S : 1,09 и 1,12 (2хЗт, С,Нр, 2,52 (2т, СН,-СО), 2,52 (2т, СН,,), .2,72( 3с, CHj), 5 3,03-3,56 (6м, С НуиСН), 4,90 (2с, СН -У-кольцо), 6,44 (1с, тио- фен), 7,25-7,55 (4м, арил).

Пример 6, Морфолид 4-(2- -хлорфенил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-)20 г (0,054 моль) 4-(2-хлорфе- ншт)-9-метил-6Н-тиено(3,2-f)-(1,2,4)

триазол (4,3-а)- ( 1,4) диазепин-2-ил -метанкарбоновой кислоты, 500 мп

-метанкарбоновой кислоты, 500 мп

тетрагидрофурана и 10 г 1,1 -карбо- нилдиимидазола перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и к получаемому прозрачному раствору добавляют 0,06 моль (5,2 г) морфолина. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, упаривания, поглощения хлористым метиленом, промывки раствором гидрогенкарбоната натрия, фильтрации.на конил)-9-метил-6Н-тиено(3,2-f) -(1,2,4)триазоло(4,3-а)-(1,4)-диазепин-2-илЗ-пропан-1-карбоновой кисло - тетрагидрофуране аналогично примеру 6 подвергают взаимодействию с морфолином в присутствии 1,1 -карбо- нилдиимидазола. После хроматографи-. ческой переработки получают 10,5 г (89% теории) вязкого, почти бесцветного масла.

-тдиаз епин-2-ил -бутан-1 -карбоновой кислоты.

Повторяют пример 1 с той разницей, что 15 г (0,036 моль) (2- -хлорфенил)-9-метил-бН-тиено(3,2-f)- -(1,2,4)-триазоло-(4,3-а)-(1,4)-ди- азепин-2-ил -б-утан-1-карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с .морфолином в. присутствии дициклогек силкарбодиимида в среде диме -илфорк- амида в качестве растворителя. Получают указанное соединение в виде светло-желтого вязкого масла. Выход 13 г (75% теории).

Н-ЯМР (CDCl,) : 1,72 (4м, -СН -СНг-), 2,87 (2м, ), 2,71

(3с, СН,), 2,83. (2м, СНг), 3,30 - 3,77 (8м, морфолин), 4,93 (2с, -7-кольцо), 6,4 (1с, тиофен), 7,21 7,58 (4м, арил),

Аналогично примерам 1-8 получают соединения, приведенные в табл. 1.

Фармакологический опыт. Антагони- ческая активность новых соединений формулы (I) и известного соединения 8-зслор-1-метил-6-фенил-4Н-1,2,4-три- азоло-(4,3-а)-(1,4)бензодиазепина (татипь) на активирующий тромбоциты фактор бьта исследована в опыте по определению торможения агрегации тромбоцитов (в пробирке).

Для получения богатой тромбоцитами плазмы кровь взялась из незастойной вены посредством пластмассового шприца, в котором находится 3,8%- ный раствор цитрата натрия. Соотношение раствора цитрата натрия к крови составляет 1;9. После осторожного перемешивания цитратная кровь центрифугировалась при 150 X g (1200 об/ми в течение 20 мин. Определение агрегации тромбоцитов осуществлялось по способу Борн и Кросс, причем к богатой тромбоцитами плазме при постоянном перемешивании добавляют активирующий тромбоциты фактор в качестве возбудителя агрегации.

Исследуемое соединение добавлялос соответственно за 2-3 мин до возбуждения агрегации в объеме 10 мкл. В качестве растворителя служили дистиллированная вода, этанол и/ипи диме- тилсульфоксид. В контрольных опытах использовалось только соответствующе количество этих растворителей. Пскгл регистрации исходной абсорбции (2 - 3 мин) агрегация индуцировалась к-

20

25

022656

тивирующим тромбоциты фактором (5 х X ). Для определения эффективности исследуемых соединений использовался максимум первой волны агрегации. Индуцированная активирующим тромбоциты фактором максимальная степень абсорбции (максимальная агрегация X 100%) исследовалась одновремен- Q но в соответствующем параллельном контрольном опыте и использовалась в качестве 100%-ного значения.

Результаты, полученные при трех концентрациях, использовались для со- 5 ставления кривой действия (концентрации), и определялось значение (концентрация для достижения 50%-но- го торможения агрегации). Результаты опыта сведены в табл, 2.

Сравнение данных табл. 2 свидетельствует о том, что новые соединения обладают лучшей активностью, чем известные. Новые соединения формулы (I) относятся к малотоксичным веществам.

Формула изобретения

1. Способ получения амидов тяено- триазоло-1,4-диазепино-2-карбоновой кислоты общей формулы

Е2 3

X

ТЧ-С- СНг п-ЦД

II О

С

I

R4

-Ц

(I)

0

5

R и R 3 5

где R, - водор од, галоид, С,-С4-ал- кил, разветвленный или неразветвленный, замещенный, или незамещенный галоидом, циклопропилом, ,-алкок- сил;

одинаковые или разные - водород, разветвленньй или

неразветвленный алкил или С, -С -ок:сиалкил или R и К вместе с азотом образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее или несодержащее в качестве второго тероатома азот, замещенный или незамещенный С,-С4-ал- килом или кислород ;

R - фенил, замещенный или незамещенный галоидом,

п - целое число 0-8, отличающийся тем, что соединение формулы

14022658

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

HN

.

(т)

Изобретение касается гетероциклических соединенгтй, в частности получения амидов тиенотриазоло-1,4-ди- азепино-2-карбоновой кислоты (ТТД) общей формулы R2. X -c-icHe)n-o;;i О S. С I R где R, - Н, галоген, C -C -aлкшl (неразветвленный или разветвленный. незамещенный или замещенный галогеном, диклопропилом), С,-С -алкоксил; R2 и ЕЗ (одинаковые или разные) - а) Н; б) разветвленный или неразвет- вленньш С,-С -алкил или С -С -окси- алкил; в) - 5- или 6-членное кольцо, содержащее или не содержащее 2-й гетероатом - азот, незамещенный или замещенный С,-С,-алкшюм; г) кислород; Е - фенил, незамещенный или замещенньй галогеном; п - целое число 0-8, проявляющих антагонистическое действие на активирующий тромбоциты фактор, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ТТД ведут реакцией соответствующей карбоновой кислоты или ее галогенангидрида или эфира и соединения общей формулы NHR,jRj, где R и R - см. выше, в среде инертного растворителя (диме- тилформамида, хлористого метилена). В случае, использования кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида иди карбонилдиймидазола. Испытания показывают, что концентрация ТТД для достижения 50%-ного торможения агрегации KTj-g 0,17-8,3 мкмоль против 14,1 мкмоль у татиля. 2 з.п. ф-лы, 2 табл. а «э СО С

О Is/.

RI

S

с-(снг)

V--K

п

R

где R,, R4, п имеют указанное значение;или его галоидангидрид, или эфир

10

где RZ и R имеют указанное значение.

2,Способ поп. J, отличающийся тем, что процесс ведут в среде инертного углеводородного растворителя.

использования соединения формулы (II) в виде кислоты процесс ведут в присутствии карбодиимида или карбонил- диимидазола.

15

1402265

Таблица

16