Способ получения производных 1,2,4-триазолокарбамата или их кислотно-аддитивных солей Советский патент 1988 года по МПК C07D249/12 A61K31/4196 A61P25/28 

О4

1U

Изобретение относится к способу получения новых, содержащих азотсодержащий гетероцикл соединений, в частности к способу получения производных 1,2,4-триазоло-карбамата обще формулы

5

N-Rj

-R,

I А Ч

N

O-CO-N:

Ri

,-

где R, - водород, разветвленный или линейный С ,,-С -алкил, 6-членное карбоциклическое кольцо; R - фенил, замещенный галоидом,

метоксигруппой или трифтор- метилом, или пиридил, незамещенный или замещенный галоидом;RjH R4 одинаковы или различны и

означают водород, ,-ал- кил, фенил, замещенный хлором, или RJ и R вместе с атомом азота,,к которому они присоединены, означают насыщенное и замещенное ме- тилом 6-членное кольцо или 4-метилпиперазин,

или их кислотно-аддитивных солей, обладающих ноотропной активностью.

Целью изобретения является получение новых, содержащих азотсодержа щий гетероцикл соединений, отличающихся лучшей ноотропной активностью, чем известный структурный аналог-l карбамоилметил-пирролидин-2-он (пирацетам).

Пример. 4-(5-Хлорпиридин-2- ил)-З-метил-5- (4-метилпиперазин-1 - Ш1)-карбонил -окси-1,2,4-триазол.

50 г (0,24 моль) 4-(5-хлорпиридин 2-ил)-5-окси-3-метил-1,2,4-триазола растворяют в 1 л абс. тетрагидрофу- рана, после чего добавляют 10,8 г обезжиренного толуола гидрида натрия в виде 55%-й дисперсии„ После перемешивания в течение часа при комнат- ной температуре каплями прибавляют 39 г (0,24 моль) свежедистиллирован- ного 1-хлоркарбонил-4-метш1Пиперази- на (т.кип. 120-124°С) и продолжают перемешивать в течение 5 ч при от- сутствии влат и. Получаемую суспензию в вакууме сгущают и к остатку осторожно- добавляют воду и нейтрализуют

„ 5

3687

й

15

35

20 25JQ

,

н- я - 50 - ; 55 .

40

:з2

Содержащий раствор карбамата многократно встряхивают метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой и после сушки упаривают. Остаток растирают с простым эфиром и получают 55 г (68% от теоретического выхода) вышеуказанного соединения в виде кристаллов (соединение I). Т.пл, 121-1Z2 C. 12,5 г этого основания растворяют в 100 мл метанола и в горячем состоянии к раствору добавляют 4,3 г фу- маровой кислоты. При охлаждении вы- кристаллизовывают семифумарат с т.пл. 173- 175°С (выход: 17 г). Соединение хорошо растворяется в воде. Значение рН раствора составляет 3,5.

Исходное соединение 4-(5-хлорпи- ридин-2-ил,)-5-окси-3-метил-1 ,2,4- триазол получают следующим образом.

81.6г (0,64 моль) тонкоизмельченного 2-амино-5-хлорпиридина и 0,6 г его гидрохлорида вместе с 224 г (1,5 моль) этилового эфира ортому- равьиной кислоты на масляной бане нагревают до 130-140 С и образующийся при этом этанол отгоняют. Этот процесс продолжают в течение 6 ч.

К образовавшемуся твердому остатку прибавляют 96 г (1,3 моль) гидразида уксусной кислоты и 1,8 л этанола и в течение дальнейших 6 ч нагревают с обратным холодильником. После охлаждения получают Р)2 г кристаллов с т.пл. 213-215 С.

81,2 г (0,38 моль) этого соединения суспендируют в 1,5 л диметилово- го эфира дигликоля и нагревают до 120°С. Затем добавляют 96 мл пиридина и нагревают в течение 25 ч до 140- 145 С. 1,4 л диметилового эфира дигликоля в вакууме отгоняют и к охлажденному остатку добавляют 1,7 л пет- ролейного эфира с получением кристаллического производного триазола. Получают после отсасывания 62 г желаемого триазола в виде кристаллов с т.пл. 128-130 с.

61.7(0,32 моль) этого соединения растворяют в 720 мл метилеихлорида

и прибавляют 26 мл (0,32 моль) пиридина. Перемешивая при комнатной температуре прибавляют 16,3 мл (0,32 моль) брома и дополнительно перемешивают в течение 7 ч.. Реакционную смесь промывают водой. Метиленхлоридную фазу высушивают и упаривают. Остаток пере- кристаллизовывают из этилацетата. Получают 41 г бромсодержащего соедине31436873-

ния в виде кристаллов с т.пл. 150- Аналогично получшот карбаматы, .тфедставленные в табл. 1.

21,6 г (0,08 моль) бромсодержацего соединения в 200 мй ледяной уксусной g кислоты и 33,2 г ацетата калия в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаяздения добавляют 200 мл воды, выделившиеся кристаллы отсасывают и промыв{ш т водой. tO

Выход: 14 г; т.пл. 214-21б с.

зй

о-со-м R

зй

о-со-м R

Таблица 1

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получени5 производных 1,2,4триазолокарбамата общей формулы I: Z-O-C(O) - Nlljli,, где Z- CR, RI-H, и- или изо-С,-С -ал«- кил, С -карбоциклическое кольцо; R-j-фенил, замещенный галоидом, меток- сигруппой или трифторметилом, или пиридил (может быть замещен галоидом); Rj и R4(одинаковы или различ- ны)-Н, С -С -алкил, фенил, замещенный хлором, или -NRJR4-нacыщeннoe и замещенное метилом 6-членное кольцо или 4-метилпиперазин, или их кислотно-аддитивных солей, обладакяцих но- отропной активностью. Цель - создание новых более активных соединений указанного класса. Синтез целевых соединений ведут реакцией соединения формулы II: Z-OH или его соли и соединения формулы III: X-C(0)-NR3R j, где Z,Rj,R - Х-галоид, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли. Новые соединения в дозе 5-50 мк/кг устраняют у 50% животных деменцию, вызванную скополамином, против 100мг/кг для пирацетама. 2 табл. I сл с 4:: Од О СХ) 4 Од

и«

-CHj

-СН,

С1 -N

-СН,

-СН,

-Olo

-С1

-СК

CHj

СН.

-С1

,л,

-N; N-crt3 167-168

-NQN-ШЗ

177-178

Н -N-CHj

155-156

-N

хСНз

151-152

СН

-и(У-СНз 154-156

--кГ )№-СНэ128-129

3 Фу: 158-160

-UQW-CH ФУ5 204-205

Фумарат.

Фармакологический опыт.

Исследованче устраняющего действи вызванной дачей скополамина деменции

проводилось согласно методу, описан-

ному в Psychofarmacology, т. 78, с. .104-111 (1982). В качестве подопыных животных использовались крысы, которых обучали спасаться в клетке на платформе, когда через данную решетку подают толчки тока, 80% животных усвоили через некоторое время что они в безопасности на платформе.

В случае, если животным давался скополамин (0,6 мг/кг внутривенно), то у 80% крыс можно было установить- ретрогенный эффект на кратковременную память, т.е. животные забывали что они в безопасности на платформе.

Вещество, которое в состоянии про тиводействовать мозговой недостаточности, может устранять этот эффект. После дачи скополамина животным давалось исследуемое вещество и определялось, сколько процентов животных не потеряло кратковременной памяти после дачи ског рламина.

В табл. 2 приведена доза исследуемых веществ, устраняющая в среднем у 50% животных (крыс) дементацию, вызванную скополамином, при введении вещества через рот.

Таблица2

Иро.чолжение таСл. 2 . г

U 15 17 18

Известное (пирацетам)

0 5

о

5

0

5

,/«г

0

5

Данные табл. 2 свидетельствуют о более высокой активности нбвых соединений по сравнению Q известным структурным аналогом.

Новые, производные триазолокарба- мата относятся к классу малотоксичных веществ.

Формула изобретения

Способ получения производкьсх 1,2,4-триазолокарбамата общей форму RI

О I М-К2

тч-у

о-со-к

Ri

где R, - водород, разветвленный или линейА ш С,-Сз-алкил, 6- членное карбоциклическое кольцо;

R фенил, замещенный галоидом, метоксигруппой или трифтор- метилом, или пиридил, незамещенный или замещенный галоидом;

К,и Р.- одинаковы или различны и означают водород, кил, фенил, замещенный хлором, или К J и R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, означают насыщенное и замещенное метилом 6-членноё кольцо или 4-метилпиперазин,

или их кислотно-аддитивных солей,

отличающийся тем, что

соединение общей формулы

С -С -ал91А36873 0

1On

3

.J-R2 X-C-N /

NV 5

RS и R;, имеют указанные значения;

где R-( и Rj имеют указанные эначе-X - галоид

I ния или его соль подвергают взаимо-с последующим выделением целевого

;действию с соединением общей фор-10 продукта в свободном виде или в виiмулыде соли.