Способ получения 3-окси-5-метилизоксазола Советский патент 1988 года по МПК C07D261/12 A01N43/74 

ел ч

о

(С

Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности получения З-окси-5-метнлизоксазола (ОМ), используемого как фунгицид в сельском хозяйстве. Цель - упрощение процесса. Синтез ОМ ведут реакцией дикетена и гидроксиламила при молярном соотношении :(1-1,2). Процесс ведут непрерывно в трубчатом реакторе в среде метанола и/или этанола, и/или воды при (-14)-(+40) в течение 1-60 с Реакционную смесь после окончания реакции быстро подкисляют НС1 или H,,SO , до рН i 1 . Вы.- ход 60-83%. Эти условия позволяют вести процесс непрерывно с получением высокого выхода и чистоты целевого ОМ при исключении необходимости получения 0-замещенного гидроксилами- на, удаления защитной группы, выделения, регенерации и удаления побочных продуктов. I ил., 1 табл. § О) G

сн

Изобретение относится к органичесой химии, а именно к способу получения З-окси-5-метилизоксазола, который используется в качестве фунгици- е а в сельском хозяйстве.

Цель изобретения - упрощение процесса получения З-окси-5-метилизок- сазола.

На чертеже показано устройство Q для осуществления предлагаемого способа.

На первой стадии реакции предлат гаемого способа дикетен подвергают взаимодействию с гидроксиламином до 15 получения нестабильного соединения - ацетоацетогидроксамовой кислоты в непрерывном процессе.Быстро (для минимизации побочных реакций) реакционную смесь подкисляют для проведения 20 циклизации и дегидратации ацетоацетогидроксамовой кислоты и получения целевого 3-окси-5-метш1изоксазола, Этот процесс позволяет свести к минимуму нежелательные побочные реакции 25 и получить целевой продукт с высоким выходом.

Для осуществления предлагаемого способа предпочтительно подавать дикетен и гидроксиламин непрерывно в jg трубчатый реактор-смеситель.

Устройство, реализующее предлагаемый способ, представляет собой трубку из нержавеющей стали с внутренним диаметром 1 мм и наружным диаметром 1,6 мм. Длина реактора 60 см и его внутренний объем 0,47 мл. Дике- тен и гидроксиламин непрерывно пода- ют через подводящие трубопроводы 2 и 3 соответственно У-образного труб- д чатого реактора-смесителя 1. Только два реагента смешиваются в точке 4 соединения в заранее определенных соотношениях. Затем реакционная смесь направляется к другому концу реакто- ,г ра 1 под давлением непрерывно подаваемых реагентов. В это время реакция завершается. Так как реакция является изотермической, весь трубчатьй реактор-смеситель 1 помещают в охлаж- даннцую баню 5, и температуру реакции контролируют температурным датчиком 6 и температурным индикатором 7

Реакционная смесь, которая непрерывно образуется в трубчатом реакторе 1 , содержит ацетоацетогидроксамо- вую кислоту, которую следует быстро поместить в кислотные условия до того, как пойдут побочные реакции. Это35

50

5 0 5

g

д ,г

5

50

го можно достичь смешивая реакционную смесь с кислотой, которую непрерывно подают по кислотному подводящему трубопроводу 8, предусмотренному в конце трубчатого реактора, а затем выливая всю смесь в реактор 9, в котором происходят реакции дегидратации и циклизации. В другом варианте кислоту можно вначале подать в реактор 9, а затем реаки 1онную смесь из трубчатого реактора 1 можно выливать непосредственно в реактор 9 для проведения реакций дегидратации и циклизации.

Температура плавления свободного гидроксиламина , и поэтому его можно использовать без растворителя. Однако предпочтительно использовать его в виде раствора. Подходящие растворители для таких растворов включают, например, метанолj этанол, воду и смеси любых двух или более из этих растворителей. Особенно предпочтительными являются метанол и вода или их смеси.

Реакция дикетена с гидроксиламином является изотермической, поэтому предпочтительно температуру поддерживать в интервале (-14) - (+40) протяжении реакции. Этого можно достичь путем охлаждения внутри или снаружи трубчатого реактора.

Время, необходимое для завершения реакции, зависит от ряда факторов, а именно от используемого растворителя, температуры реакции и соотношения реагентов. Обычно реакция протекает быстро, и время нахождения реагентов в реакторе следует поддерживать в интервале от нескольких секунд до 1 мин (предпочтительно 10 - 20 с) путем контролирования скорости подачи реагентов. Слишком длительное пребывание реагентов в реакторе приводит к повышению образования нежелательного изомера 3-метш1-2-изоксазолин-5- она.

Вместо того, чтобы превращать соль присоединения кислоты гидроксиламина в свободный гидроксиламин перед осуществлением способа, это превращение можно проводить in situ. Благодаря тому, что смешанньш раствор дикетена и соли присоединения кислоты гидроксиламина стабилен и не реагирует,если его не нагревать, можно получить такой смешанный раствор и непрерывно подавать его в реактор вместе со щелочным раствором до получения свободного гидроксиламина in situ, кото-, рый непрерывно взаимодействует с ди- кетеном, ДЛя получения смешанного раствора можно использовать любой растворитель при условии, что в нем растворяется как дикетен, так и выбранная соль присоединения кислоты гидроксиламина.

Реакции дегидратации и циклизации протекают при температуре окружающей среды, хотя их можно промотировать нагреванием, однако нежелательно наг10

лее 1 . Затем полученнзпо смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, и в конце этого промежут ка времени смешанный растворитель от гоняют при пониженном давлении. К ос татку добавляют 5 мл воды, и получен ную смесь экстрагируют трижды, каждый раз порциями по 20 мл диэтилово- го эфира. Экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель вьшаривают при пониженном давлении, а затем остаток очищают на хроматографической колонке с

ревать реактор до такой степени, что- 15 силикагелем, элюируя смесью 1:1 (по

бы реагенты разлагались.

После завершения реакции целевой продукт можно легко ввделить из реакционной смеси обычными способами,например экстракцией растворителем или перекристаллизацией. В случае необходимости продукт можно дополнительно очистить путем перекристаллизации, хроматографии на колонке или другими известными способами.

П р и м е. р 1. Метанол добавляют к 0,84 г (10 ммоль) дикетена до получения 13 мл раствора. Тем временем 0,84 г (12 ммоль) хлоргидрата гидроксиламина растворяют при нагревании в метаноле, а затем добавляют около 5 мл (2,4 г) метанольного раствора гидроокиси натрия и фенолфталеина до установления рН 8,2. Получаемый хлористый натрий вьщеляют фильтровани- ем и промывают метанолом. Фильтрат и промывки объединяют до получения 14 мл раствора, содержащего свободный гидроксиламин. Трубчатый реактор-смеситель помещают в охлаждающую баню и поддерживают температуру с помощью льда. Растворы дикетона и гидроксиламина прокачивают одновременно через подающие трубопроводы с одинаковыми скоростями так, чтобы время пребывания реагентов в реакторе-смесителе составляло около 10 с. В это время температура внутри трубки, определяемая с помощью термопары, . В трубчатом реакторе указанные реагенты взаимодействуют до получения ацетоацетогидроксамовой кислоты.

Продукт, поступающий с конца трубчатого реактора-смесителя, собирают .в течение 9 мин непосредственно в ре- ;актор, содержащий 5 мл концентрированной соляной кислоты и 5 МП метанола, и поддерживают значение рН не бо

лее 1 . Затем полученнзпо смесь кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин, и в конце этого промежутка времени смешанный растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 5 мл воды, и полученную смесь экстрагируют трижды, каждый раз порциями по 20 мл диэтилово- го эфира. Экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель вьшаривают при пониженном давлении, а затем остаток очищают на хроматографической колонке с

объему) диэтилового эфира и гексака, в результате чего получают 0,79 г (выход 80%) 3 окси-5-метилизоксазола в виде бесцветных кристаллов с темпе20 ратурой плавления 83-84 С.

Примеры 2-5. Способ осуществляют аналогично примеру 1, но изменяют температуру бани и температуру реакции. Значения температур и по25 лученные результаты даны в таблице.

Пример 6. Способ осуществляют аналогично примеру 1, но кислотная смесь в реакторе дегидратации и циклизации содержит 1 г концентри

30 рованной серной кислоты и 10 мл метанола. В результате получают 0,80 г (выход 81%) З-окси-5-метилизоксазола Пример7. Способ осуществляют аналогично примеру 1, но раствор

дс; гидроксиламина получают растворяя

0,84 г хлоргидрата гидроксиламина в : 6 МП метанола, добавляя 1,22 г три- этиламина и метанол до полного объема 14 мл, в результате чего получают

40 г (выход 83%) З-окси-5-метили- зоксазола,

Прим ер 8, О,84 г дикетена добавляют к раствору 0,84 г хлоргидрата гидроксиламина в 8 мл метанола,

45 а эатем дополнительно метанол добавляют до получения 10 мл смешанного метанольного раствора дикетена и хлоргидрата гидроксиламина. Тем временем к 1,2 г триэтиламина добавля5Q ют метанол до получения 10 мл раствора. Полученные растворы непрерывно подают через подводящие трубопроводы для осуществления реакции, затем следует обработка кислотой, как в примеgg ре 1, в результате чего получают

0,73 г (выход 74%) З-окси-5-метили- эоксазола.

П р и м е р 9. Способ осуществляют аналогично примеру 1, время на51405702

хождения реагентов в трубчатом реакторе-смесителе примерно 1 с. Выход 65%.

Пример 10. Способ осуществляют аналогично примеру 1, время нахождения реагентов в трубчатом реакторе-смесителе примерно 60 с. Выход

со ни со ле ац сл

вьщелении, регенерации и удалении П р и м е р 11. Способ осуществля- ю побочных продуктов, образуемых на

этих стадиях. Предлагаемый способ яв ляется непрерывным и дает возможност получать целевой продукт с высоким выходом и высокой степенью чистотьч

ют аналогично примеру 1, но с исполь зованием других растворителей вместо метанола; при использовании этанола целевое соединение получают с выходом 75%, при использовании смеси мег 15 танолгвода (ijl по объекту) целевое соединение получают с выходом 70%

П р и м е,р 12. Способ осуществляют аналогично примеру 1, но проводят щкпизацию при различных температурах;2о зоксазола взаимодействием дикетена при комнатной температуре в течение | и аминосоединения с последующим под- 1 ч получают целевое соединение с выходом 61%, при комнатной температуре в течение 5 ч выход 75%, при в течение 3 ч выход 76%,

Пример 13. Способ осуществляют аналогично примеру 1 с использованием этанола в качестве растворителя, варьируя условия циклизации следующим образом: при комнатной тем- ЗО в течение 1-60 с при молярном соотношении дикетена и гидроксиламина,

ормулаизобретения

Способ получения 3--окси-5-метиликислением реакционной массы, о т л и чающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве ами- 25 носоединення использзтот гидроксиламин и процесс ведут непрерывно в трубчатом реакторе в среде метанола этанола или воды или любого их сочетания при температуре (14) - (+40) С

пературе в течение б ч выход целевого соединения 71%, йри в течение 2 ч выход 73%, при кипячении с обратным холодильником в течение 30 мин выход 74%в

равном I; 1-1,2 5 с последуклцим быстрым подкислением реакционной смеси соляной или серной кислотой до рН не выше 1„

6

Таким образом, в предлагаемом способе отпадает необходимость получения 0-замещенного гидроксиламина и соответственно нет необходимости удаления защитной группы в защищенной ацетоацетогидроксамовой кислоте и, следовательно, нет необходимости в

этих стадиях. Предлагаемый способ является непрерывным и дает возможность получать целевой продукт с высоким выходом и высокой степенью чистотьч

ормулаизобретения

сазола взаимодействием дикетена миносоединения с последующим под-

Способ получения 3--окси-5-метили2о зоксазола взаимодействием дикетена | и аминосоединения с последующим под-

ЗО в течение 1-60 с при молярном соотношении дикетена и гидроксиламина,

кислением реакционной массы, о т л и- чающийся тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве ами- 25 носоединення использзтот гидроксиламин и процесс ведут непрерывно в трубчатом реакторе в среде метанола этанола или воды или любого их сочетания при температуре (14) - (+40) С

равном I; 1-1,2 5 с последуклцим быстрым подкислением реакционной смеси соляной или серной кислотой до рН не выше 1„