Способ получения производных ароилбензофуран/тиофенил/уксусной или пропионовой кислоты или их сложных эфиров, или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1988 года по МПК C07D307/78 A61K31/343 A61K31/381 A61P29/00 C07D333/52 

«Л«ощ-д

(21)3765004/23-04

(22)13.07.84

(31)513545

(32) 14.07.83

(33)US

(46) 07.07.88. Бюл. № 25

(71)Синтекс (Ю.С.А) Инк. (US)

(72)Джеймс Патрик Данн (US)

(53)547.738.07(088.8)

(56)Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. - М., 1954, т. 2, с. 131.

(54)СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ АРОИЛБЕНЗОФУРАН-(ТИОФЕНИЛ)УКСУСНОЙ

ИЛИ пропионовой КИСЛОТЫ или их сложных ЭФИРОВ, или -их ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ

(57)Изобретение касается кислородо- или сероорганических веществ, в частности получения ароилбензофуран(тио- фенил)уксусной или пропионовой кислоты обшей ф-лы

.с(о)Аг

x XcHR-C(0)OH

где Аг - фенил, не- или заметенный низшими алкоксилом, тиоалкилом, ал- килсульфонилом или галогеном; X - кислород или сера; R - И или CHj, или их сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть использованы для лечения боли, воспаления и лихорадки. Цель - создание новых веществ с активностью, не характерной для данного класса. Их синтез ведут дегидрогенизацией соответствующего производного 2,З-дигидробензофуран-5-ил-уксусной или пропионовой кислоты с помощью н-бромсукцинимида или 2,З-дихлор-5, 6-дициано-1,4-бензохинона в галоиди- рованном углеводороде или диоксане при кипячении. Выделение целевого продукта ведут либо в свободном виде, либо в виде соли или эфира. Новые вещества относятся к среднетоксичным веществам, и они проявляют анальге- тическое и противовоспалительное действие. 2 табл.

в о

(У)

со со

СП

H ofiperenne относи гея к способу получения новых производных ароил- бенэофуран(тиофенил)уксусной или пропионовой кислоты общей фориулы

jLb

Ar- Ngr cooH

X S

ц/

где Аг незамещенный или замешенный низшим алкоксилом, низшим тиоалкилом, низшим ал- килсульфинилом, низшим ал- килсульфонилом или галогеном фенил;

X - кислород или сера; R - водород или метил,

или их сложных эфиров, или их фарма цевтически приемлемых солей, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы для лечения боли, воспаления и лихорадки.

Цель изобретения - получение новых соединений обшей формулы (Т), кторые проявляют свойства, не присуш их структурным аналогам.

Пример 1. Этиловый эфир 7-(4-метилтиобензоил-2,3-дигидробен зофуран-5-ил)уксусной кислоты.

К раствору этилового эфира 2,3- дигидробензофуран-5-илуксусной кислоты (10,0 г) в дихлорметане (120мл и 4-мвтилтиобензоилхлориде (9,0 г) прибавляют 12 мл четыреххлористого олова. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение приблизително 3 ч, охлаждают и прибавляют в воду. Водный раствор экстрагируют дихлор- метаном, объединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают целевой продукт, т. пл. 64-66°С, 8,6 г.

Аналогичным образом, но с использованием соответствующего ароилхло- рида вместо 4-метилтиобензоилхлори- да можно получить соответствующие 7- ароилзамещенные 2,3-дигидробензофу- рановые и 2,3-дигидробензотиофено- вые аналоги этилового эфира 7-(4-ме- тилтиобензоил-2,3-дигидробензофуран- 5-ил)уксусной кислоты либо алкок- сильные или алкильные 6-замешенные бензофураны.

Пример 2. Этиловый эфир d,(4-метилтиобенэоил)-2,30

5

5

0

0

5 0 5

0

5

дигидробензофуран-5-и, 1 J пропионовой кислоты.

К раствору ияопропилаиклогексил- амина (4,15 мл) в сухом тетрагидро- фуране при прибавляют н-бутил- литий (16,6 мл 1,6 М раствора). Через 30 мин этот раствор охлаждают до -78 С и прибавляют к раствору этилового эфира 7-(4-метилтиобензоил)-2, З-дигидробензофуран-5-илуксусной кислоты (9,0 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при -78 С. Через 30 мин в зтот раствор прибавляют 4,0 мл иод- метана, поддерживая температуру-78 С, Еще через 30 мин раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливают в смесь воды и этилаце- тата и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат над сульфатом натрия, хроматографируют, выпаривают и получают целевое соединение п виде масла, выход 72%.

Согласно такой же методике другие ацетатные соединения, полученные по примеру 1, преврашают в соответствующие пропионаты.

Пример 3. 7-(4-Метилтиобен- зоил)-2,З-дигидробензофуран-5-илуксусная кислота.

Раствор этилового эфира 7-(4-ме- тилт:иобензоил)-2,3-дигидробензофуран- 5-илуксусной кислоты (10,0 г) 50 мл метанола, 200 мл воды и 4 г гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение приблизительно 2 ч. Реакционную смесь охлаждают и промывают диэтиловым эфиром. Промытый эфиром водный остаток подкисляют разбавленной соляной кислотой и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические экстракты промывают водой, выпаривают и получают остаток, который перекристалли- зовывают из смеси ацетон/гексан и получают 7- (4-метилтиобензоил)-2,3- дигидробаизофуран-5-11луксусную кислоту, т. пл. 15а-152 с. Выход 94%.

По аналогичной методике, но с использованием другого соединения вместо этилового эфира 7-(4-метилтиобен- зоил)-2,3-дигидробензофуран-5-илук- сусной кислоты любое из 2,3-дигид- росоединений, полученных по примерам I и 2,, можно превратить в свободную кислоту:

7-беизоил-2, З-дигидрс бсичофураи- 5-илуксусная кислота, т. пл.

7- (4-хлорбеизоил)-2, З-диг-идро- бензс)фуран-5-ил уксусная кислота, т. мл, 170-171° С;

7-(2,6-дифторбензоил)-2,3-дигидро бензофуран-5-илуксусная кислота, т. пл, 161-163 с;

7- (тиофен-2-илкарбонил)-2,3-ди- гидробензофуран-5-илуксуспая кислота т. пл. 1 1 1-1 12 с;

7-беизоил-2,3-дигидробензотиофеи- 5-илуксусная кислота, т. пл. 167- 69°С.

1 -(4-хлорбензоил)-2,З-дигидробен- зотиофен-5-илуксусная кислота, т, пл, 137-138 С,

Пример А , 7-( 4-Mei илтиобеи- зоил)бензофура)1-5-ил уксусная кислота,

А, 1,0 г 7-(4-метилтиобензоил)-2 , 3-дигидробейзофуран-5-илуксус ной кислоты нагревают при кипении с обратны холодильником в 100 мл четыреххло- ристого углерода, содержащего О, 54 г н-бромсукцинимида и каталитическое количество перекиси бензоила. После выдерживания реакционной смеси в течение примерно 2 ч ее охлаждают и экстрагируют разбавленным водным раствором карбоната натрия. Водный зк- стракт подкисляют соляной кислотой, экстрагируют этилацетатом, сушат и отгоняют растворитель, получая остаток, который кристаллизуют из смеси ацетона и гексана, получая в результате 7-(4-метилтиобензоил)бензофу- ран-5-илуксусную кислоту, имеющую т. пл. 151-153°С. Выход 55%.

Б, 1,0 г 7-(4-метилбензоил)-2,3- дигидробензофуран-5-илуксусной кислоты растворяют в 20 мл диоксана, К раствору добавляют 1,2 г 2,3-дихлор- 5,6-дициано-1,4-бензохинона (ДДХ) и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом, после чего сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель досуха, встаток пропускают через колонку с силикагелем, используя для злюиро- вания смесь этилацетата и гексана, получают ь результате этил 7-(4-метилбензоил) бензофуран-5-ил ацетат. Указанны ацетат гидролизуют согласно описанному в примере 3 способу.

0

5

0

5

0

5

0

V

5

получая 7- (4-мети.г 5ензои. 1) бгн ПуЬурал- 5-ил j-укс усную кислоту с coii гнете тру- ю лей температурой плавления, Л-тииый способ является предпочтительным в том случае, когда исходный продукт (2, 3-дигидросоединение) содержит а;т- кильную группу.

При использовании любогсз из двух описанных способов, но при замене 7-(4-метилтиобензоил)бензофуран-5- илjvкcycнoй кислоты на соединения, полученные согласно примеру 3, или при замене 7-(4-Meiилбензоил)бензо- фуран-5-ил уксусной кислоты на соответствующие 2, 3,-дигидропроизводные согласно примерам 1 и 2 могут быть получены следующие соединения:

7-бензоилбензофуран-5-илуксусная кислота, т, пл, 147-150(;;

7-(4-метоксибензоил)бенза1)уран-5- илуксусная кислота, т, пл, 154-153 С;

7-(4-хлорбензоил)-бензофуран-5- илуксусная кислота, т. пл, 159-160 С,

7- (2,6-дифторбензоил)бензофуран- 5-илуксусная кислота, т, пл, 135- 137 С;

7-(4-метилсульфинилбензоил)бензо- фуран-5-илуксусная кислота, т, пл, 145-146,4;

d,1-2-(7-бензоилбензофуран-5-ил) пропионовая кислота, т, пл, 114- 116°С;

d,(4-метокеибензоил)бензофу ран- 5-ил пропионовая кислота, т, пл, 185-193 с;

d,(4-метилтиобензоил)бензофу ран- 5 -ил пропионовая кислота, т, пл, 132-134 С;

d,(4-хлорбензоил)бензофу- ран-5-ил пропионовая кислота, т, пл, 165°С (разложение);

d,(4-метилсульфонилбензоил) бензофуран-5-ил пропионовая кислота, т, пл, 149- 51°С;

7-(4-хлорбензоил)бензотиофен-5Q

илуксусная кислота, т, пл. 168-170 (,

Пример 5, 7-(4-Метилтиобен- зоил)бензофуран-5-илацетилхлорид.

Раствор 10 г 7-(4-метилтиобензоил) бензофуран-5-илуксусная кислота, 100 мл дихлорметана, 10,0 мл хлористого тионила и 0,2 мл диметилформами- да перемешивают при комнатной ратуре в течение 6 ч. Растворитель затем отгоняют, получая остаток, со- держаКшй целевое соединение, т, пл. 118-123 с. Выход 95%,

5 U

Проводя операции аналогичным образом, все кислоты согласно примерам 3 и 4 переводят в соответствующие им хлорангидриды,

Пример 6. 2,2-Лиметил-1,3- диоксолан-Д-илметил 7-(Д-метилп иo- бeнэoил)бeнэoфypaн-5-ил аиетат.

Раствор 7- ( |-метилтиобензоил) бен- зофуран -5-илацетилхлорид ч, 75 мл тетрагидрофурана, 8,0 мл 2,2-диметил I,З-диоксолан-4-метанола и 8,0 мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение 4 сут. Затем реакционную смесь выпивают в смесь эфира с водой и экстрагируют эфиром, который промьгеают шестью порциями воды. Эфирную фазу сушат и отгоняют растворитель, после чего остаток разделяют на силикагеле. Получают целе- вое соединение, т. пл. 88-90 С. Выход 78%.

Все производные ацетил- или пропи онилхлорида, полученные согласно примеру 6, могут быть переведены в 2,2- диметил-1,3-диоксолан-4-илметиловый эфир. Аналогичным образом, при замене 2,2-диметил-1,З-диоксолан-4-мета- нола на другие 2,2-ди(низший алкил)- 1,З-диоксолан-4-илметанольные производные могут быть получены другие соединения.

Пример 7. 2,3-Дигидрокси- пропан-1-ил 7-(4-метилтиобензоил) бензофуран- 5-ил ацетат.

К раствору 1,5 г 2,2-диметил-I,3- диокс6лан-4-илметил-7(4-метилтиобензоил) бензофуран-5-илацетата в 30мл ацетона добавляют 10 мл 10%-ной соляной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Этот раствор затем добавляют к раствору эфира в воде, экстрагируют эфиром, промывают шесть раз водой, сушат и отгоняют растворитель, после чего в результате хроматографирова- ния на силикагеле получают целевое соединение, т. пл. 88-90°С. Выход 93%.

Проводя операции аналогичным образом, но при замене указанного соединения на 2,2-диалкил-1,3-диоксо лан-4-илметильное производное согласно примеру 6 получают 2,3-дигидрокси пропан-1-иловые эфиры.

Пример 8. 7-(4-Хлсрбензо- ил)бензофуран-5-илацетат натрия.

К раствору 250 мг 7-(4-хлорбензо- ил)бензофуран-5-илуксусной кислоты

5

1

о о

5

5

0

5

0

5

0

30

в 5 мл мотанола добапляют 1 моль-экв гидрята окиси натрия в ииде 0,1 и. раствора. Затем растворитель отгоняют досуха, а ос1аток извлекают 2 мл метанола, после чего осаждают эфиром, получая в результате 7-(4-хлорбензо- ил)бензофуран-5-илацетат натрия. Выход 89%.

Аналогичным способом получают другие соли, например соли аммония и калия 7-(4-хлорбен зоил)6ензофуран-5- илуксусной кислоты, в результате замены гидрата окиси натрия на гидрат окиси аммония или гидрат окиси калия.

Аналогичным способом другие производные уксусной и пропионовой кислот, полученные согласно примерам 3 и 4 могут быть переведены в соответствующие соли натрия, калия и аммония :

7-(4-метилтиобензоил)бензофуран- 5-илацетат натрия, т. пл. (как и тригидрат);

7- (4-метилтиобеизоил) бензо())уран- 5-илаиетат калия, т. пл. 148-151 С.

Пример 9. 7-Бензоилбензо- фуран-5-илацетат кальция.

К раствору 200 мг 7-бензоилбензо- фуран-5-илуксусной кислоты в 5 мл метанола добавляют I моль-экв гидрата окиси калия в виде 0,1 н. раствора, получая при этом раствор, содержащий 7-бензоилбензофуран-5-илацетат калия. Раствор 60 мг- карбоната кальция, растворенного в минимальном количестве 1 н. соляной кислоты, необходимой для образования раствора карбоната кальция, забуферивают 150 мг твердого хлористог о аммония, после чего добавляют 5 мл воды. Полученный таким способом забуференный раствор, содержащий кальций, добавляют затем к раствору 7-бензоилбен- зофуран-5-илацетата калия, образующийся осадок собирают в результате фильтрования, промывают водой и сушат на воздухе, получая в результате 7-бензоилбензофуран-5-илацетат кальция . Выход 96%.

Аналогично в результате замены 7-бензоилбензофуран-5-илуксусной кислоты на другие карбоновые кислоты согласно примерам 3 и 4 получают соответствующие соли кальция:

7- (4-мет11лтиобензоил) бензофуран- 5-илацетат кальция, т. пл. 148°С (разложение).

О О

О

Н

СН Н

1

2 1,5

Отборочные испытания на обезболивающую (анальгетическую) актив- ность.

Обезболивающую активность при пероральном способе введения опре45

Определение токсичности.

Соединение вводили мышам в одной дозе орально. Клинические наблюдения проводились в течение двух недель после введения. Оральная средняя летальная доза LD5e оказалась выше 600 мг/кг.

Таким образом, соединения общей формулы (I) обладают выраженным

анальгетическим и противовоспалительным действием и относятся к средне- токсичным веществам.

Формула изобретения

Способ получения производных ароилбензофуран(тиофеннл)уксусной или пропионовой кислоты обшей формулы

О

1 V

где Аг - незамешенный или замешенный низшим алкоксилом, низшим тиоалкилом,, низшим ал- килсульфинилом, низшим ал- килсульфонилом или галогеном фенил;

X - кислород или сера; R - водород или метил; или их сложньк эфиров, или их фарма- цевтически приемлемых солей, о т - личаюшийс я тем, что соединение обшей формулы

где А, X и R имеют указанные значения, подвергают дегидрогенизации н-бром сукцинимидом или 2,З-дихлор-5,6- дициано-1,4-бензохиноном в гало- идированном углеводороде или диок- сане при кипячении с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде сложного эфира или в виде фармацевтически приемлемой соли.