Изобретение относится к способу получения соединений, которые могут найти применение в качестве промежуточных продуктов в синтезе физиологически активных веществ.
Предлагаемый способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда общей формулы
flY- J-CHfl,COOH N
где X - водород, алкил, алкокси-группа или галоид, Y-арил, Ri - водород или алкил, причем YuCHRiCOOH связаны с несмежными атомами углерода пиридинового кольца заключается в том, что соединение общей формулы
v-r
CF СООВо
где XjYiRi имеют вышеуказанные значения, Rz обозначает циан-радикал или СООНз, Нз обозначает алкил, причем YuCRiR2COOR3 связаны с несмежными атомами С пиридинового кольца, подвергают гидролизу водой при
хипячении в среде метанола или без него в присутствии минеральной кислоты, например соляной, или едкой щелочи, например едкого натра, с последующим выделением целевого
продукта известным способом.
Пример 1. Диметил-3-(хлорфенил)-2-метоксипирид-6-илмалонат (3,5 г) кипятят в режиме с обратным холодильником в течение 1 час с метаноловой 2М-гидроокисью калия
(35 мл). Затем добавляют воду (примерно 50 мл) и большую часть метанола отгоняют при пониженном давлении. Оставщийся водный раствор два раза промывают эфиром, взбалтывают с обесцвечивающим углем, фнльтруют и подкисляют уксусной кислотой при температуре ниже 15°С. Осажденная 3-(4хлорфенил) -2-метоксипирид-6-илуксусная кислота разлагается при 97-98°С. Указанную кислоту переводят в соль натрия этой кислоты посредством точной нейтрализации бикарбонатом натрия в водной среде. Раствор в воде обрабатывают обесцвечивающим углем, фильтруют и испаряют до осушения. Неочищенную соль растворяют в минимальном количестве этанола, подвергают фильтрованию и осторожно разводят сухим эфиром для того, чтобы вызвать медленное осаждение натрий-3 (4-хлорфенил) -2-метоксипирид-6-илацетата, который разлагается при
Пример 2. Выполняя те же самые операции, что и в примере 1, но используя диметил5-(5-хлорфенил)пирид-2-илмалонат вместо диметил-3-(4-хлорфенил) - 2-метоксипирид-6-илмалоната, получают 5-(4-хлорфенил)пирид-2илуксусную кислоту в виде полугидрата, который плавится с разложением при 102 -103°С, а также в виде соли натрия от этой кислоты, которая очищается осаждением из метанолового раствора путем добавления эфира. Она разлагается при 260-262°С.
Пример 3. Выполняя те же самые операции, что и в примере 1, но используя диметил-а - 5-(4-хлорфенил)|пирид-2-ил -а-метилмалонат вместо диметнл-3-(4-хлорфенил)-2метоксипирид-6-илмалоната, получают ватрий-а- 5 - (4-хлорфенил)пирид-2-ил пропионат и очищают его осаждением из метанолового раствора посредством добавления эфира. Разлагается он при температуре около 300°С.
С помощью аналогичной процедуры обработки, взяв за исходный материал диметил-ос 3- (4-хлорфенил) - 2-метоксипирид-6-ил -а-метилмалонат, получают натрий-а- 3-(4-хлорфенил) -2-метоксипирил-4-ил пропионат, который разлагается при 276-277°С.
Пример 4. Раствор диметил-а-метил-а- 4(4-хлорфенил) - 6-метоксипирид-2-ил малоната (1,2 г) в 2Ы-метаноловом растворе гидроокиси натрия (12 мл) подогревают в сосуде с обратным холодильником в течение 1 час и затем концентрируют в вакууме, а остаток растворяют в воде (12 мл). Чистый раствор доводят до значения рН 5 посредством ледяной уксусной кислоты и все это экстрагируют этилацетатом. Экстракт просушивают и растворитель испаряют. Остаток быстро растирают в порошок вместе с петролейным эфиром (с пределами кипения 40-60°С), образовавшуюся смесь профильтровывают и получают (4хлорфенил) - 6-метоксипирид-2-ил пропионовую кислоту с т. пл. 84-87°С (разложения).
Пример 5. Диметил-а- 6-бромо-(4-/г-хлорфенил)пирид-2-ил малонат гидролизуют метаноловым раствором гидроокиси натрия по способу, описанному в примере 4, и получают 6-бромо-4 - (4-хлорфенил) пирид-2-илуксусную кислоту с т. пл. 142-143°С (разложения); кристаллизованную из смеси ацетона и петролейного эфира с пределами кипения 40-60°С соль натрия получают добавлением 2,264 г кислоты (порциями) к хорошо перемешанному раствору бикарбоната натрия (0,584 г) в воде (20 мл). После получения чистого раствора вода испаряется при пониженном давлении, и из водного ацетона кристаллизуется белый твердый остаток. Таким образом, получается гидрат 6-бромо-./и-4-(4хлорфенил)пирид-2-илацетата натрия.
Пример 6. Раствор метил-а- 2- (4-хлорфенил) - 6-метилпирид-5-ил - а-цианопропионаг (6 г) в 5 N-соляной кислоте (60 мл) отгоняют в сосуде с обратным холодильником в течение 6 час. Раствор охлаждают, добавляют
водной гидроокиси натрия, в результате чего он становится основным, промывают двумя порциями эфира и затем подкисляют с помощью ледяной уксусной кислоты. Осажденную кислоту отфильтровывают, хорошо промывают дистиллированной водой и просушивают в вакууме. Кристаллизацией твердого вещества из бензола получаются крупные призмы (4-хлорфенил) -2-метилпирид-Зил -пропионовой кислоты, которая подогревается в течение 4 час при 110°С для удаления кристаллизационного бензола, в результате остается несольватированная кислота с точкой плавления 154-166°С.
Метил-а- 2-(4-хлорфенил) - 6-метилпирид-5ил -а-цианопропионат, используемый в качестве исходного материала, получают, добавляя гидрид натрия (50%-ная дисперсия, 1,4 г) к раствору 2- (хлорфенил)-5-цианометил-6-метилпиридина (6,06 г) и диметилкарбоната (60 мл), содержаш,им метанол (0,1 мл). Результируюпхую взвесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 час. Полученную густую взвесь разводят безводным
эфиром (60 мл) и смесь фильтруют, а твердый остаток промывают несколькими порциями эфира. Твердое вещество представляет собой неочищенное а-натрийпроизводное соединение от метил-а- 2-(4-хлорфенил)-6-метилпирид-5-ил -цианоацетата.
Подкислением пробы твердого вещества с помощью ледяной уксусной кислоты получают метил-а- 2- (4-хлорфенил) -6-метилпирид-5ил -а-цианоацетат (мелкие иглы с т. пл.
81-83°С и крупные призмы с т. пл. 87-90°С).
Кристаллизацию проводят из смеси бензола и
петролейного эфира с пределами кипения
60-80°С.
Необработанное натрийпроизводное соединеиие (примерно 6 г) растворяют в диметоксиэтане (60 мл), затем добавляют йодистый метил (2,5 мл) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. После испарения растворителя при пониженном
давлении остаток распределяют между водой и эфиром, органический слой разделяют и водный раствор экстрагируют двумя дополнительными порциями эфира. Собранные эфирные растворы и экстракты просушивают,
а растворитель испаряется, в резу.тьтате чего получается метил-а-: 2-(4-хлорфенил) -6-метилпирид-5-ил -а-цианопропионат, пригодный для использования без дальнейшей очистки. Рекристаллизацией из смеси бензола и петролейиого эфира с пределами кипения 60--80°С получают аналитически чистую пробу с т. пл.
100-юге.
Пример 7. Метил-а- 2-(4-хлорфенил) пирид-4-ил -сс-цианопропионат (1,42 г) гидролизуют путем обработки 5Ы-соляной кислотой по способу, аналогичному тому, который описывался в примере 6, после чего продукт переводят в соль натрия посредством обработки бикарбонатом натрия. Таким образом, полупропионат, кристаллизованный из изопропанола.
а-Цианосоединение, используемое в качестве исходного материала, получают перемешиванием при комнатной температуре взвеси гидрида натрия (50%-ная дисперсия, 0,55 г) в диметилкарбонате (23 мл), содержащем 2 - (4 - хлорфенил) - 4 - циаиометилпиридин (2,285 г) и метанол (0,1 мл). Через 20 мин возникает бурная экзотермическая реакция, раствор становится очень густым и приобретает розоватую окраску. Перемешивание продолжают еше 40 мин, носле чего смесь фильтруют. Твердый остаток, представляющий собой натрнйпропззодное соединение от метила-; 2-(4-хлорфенил)пирид-4-ил - сс-цианоацетата, промывают несколькими порциями безводного эфира, потом сразу же растворяют в диметоксиэтане (20 мл) и обрабатывают при комнатной температуре йодистым метилом (1 мл) в течение 18 час. После испарения растворителя в вакууме остаток распределяют между бензолом и водой, смесь фильтруют с целью удаления нерастворимого материала и затем разделяют органический слой. Органический слой экстрагируют два раза с помощью 5Ы-соляной кислоты (30 мл, 10 мл, 10 мл). Полученные экстракты собирают, нейтрализуют и таким образом получают метил-а- 2-(4хлорфенил)пирид-4-ил - а-цианопропионат с т. пл. 98-99°С, кристаллизованный из смеси бензола и петролейного эфира с пределами кипения 60-80°С.
Предмет изобретения
1. Способ получения карбоновых кислот пиридинового ряда общей формулы
i -f|-CHP,
соон
где X - водород, алкил, алкокси-группа или галоид, Y - арил, Ri - водород или алкил, причем Y и CHRiCOOH связаны с несмежными атомами углерода пиридинового кольца, отличающийся тем, что соединение общей
формулы
.
/«2
СООВ,
20
где X, Y, RI имеют указанные значения, R2 обозначает циан-радикал или COORs, Rs обозначает алкил, причем - У и CRiR2-COOR3 связаны с несмежными атомами углерода пиридинового кольца, подвергают гидролизу водой при кипячении в присутствии минеральной кислоты, например соляной, или едкой щелочи, например едкого натра, с последующим выделением целевого продукта известным способом.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде спирта, например метанола.
