Способ получения производных индола или их солей Советский патент 1976 года по МПК C07D209/04 

или их солей, заключается в том, что соеди нение формулы II где RI и Кб имеют значения, указанные вы ше, и Q представляет собой аминорадикалили радикал формулы III где Rg обозначает водород или метильный или этильный-радикал, и -RIO обозначает метильный, этильный или фенильный радикал; или кислую аддитивную соль его подвергают взаимодействию с соединением формулы IV Rs-CO-CHa-CRa , IV где R2, Rs, R4, Rs имеют значения, указанные выше; при нагревании, предпочтительно при температуре 60-120°С, предпочтительно в присутствии кислоты, например левулиновой, уксусной, соляной, серной, надхлорной или полифосфорной, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль известными приемами. Подходящими аддитивными солями кислот соединения формулы И являются, например, гидрохлорид, гидробромид, сульфат или фторборат. Некоторые соединения формулы I имеют по крайней мере один асимметричный атом углерода, так, например, -когда R и R будут различны. Эти асимметрические соединения могут расщепляться на соответствующие оптически активные формы (например, энантиаморфные) при помощи обычных методик. Подходящие соли в случае, когда соединение формулы I достаточноосновное, включают фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот, например гидрохлорид, гидробромид или соль лимонной кислоты. Подходящей солью в случае, когда Rr обозначает гидроксилрадикал, является соль, в которой анион производится из соединения формулы I, и катионом является фармацевтически приемлемый катион, например щелочной металл, щелочноземельный металл, соль алюминия или аммония, или соль с фармацевтически приемлемым органическим основанием, например триэтаноламин. Особенно активными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются; 1-(7-хлорхинол-4-ил)-5-метокси-2 - метилиндол-3-илуксусная кислота; 1-(7-хлорхиназолин - 4 - ил)-5 - метокси - 2метилиндол-3-илуксусная кислота; 1-(7-бромхиназолин-4-ил) - 5 - метокси - 2метилиндол-3 - илуксусная кислота; 1-(7-фторхиназолин - 4-ил) - 5 - метокси - 2метилиндол-3-илуксусная кислота;5 - метокси-2-метил - 1 - {2-метилхиназолин4-ил) - индол - 3-илуксусная кислота; 1-(7-хлорциннолин-4-ил) - 5-метокси - 2-метилиндол-3 - илуксусная кислота; 1-(7-хлорхиназолин - 4-ил) - 2,5-диметилиндол - 3-илуксусная кислота; 1-(2,6 - диметоксипиримидин -.4-ил) - 2,5диметилиндол-3-илуксусная кислота; 1-(7-хлорхиназолин - 4 - ил)-5-фтор - 2-метилиндол-3 - илуксусная кислота; метил 1-(7-хлорхиназолин - 4-ил)-5-метокси2-метилиндол-З-илацетат и метил-1-(7-хлорхинол - 4 - ил)-5-метокси-2метилиндол-3-илацетат и фармацевтически приемлемые соли их. Пример 1. М-Фенил-:Н-(2 - амино - б - метилпиримидин4-ил)-гидразин (7 г) суспендируют в левулиновой кислоте (25 г) и смесь греют при 100°С в течение 1 час, в то время как поток сухого хлористого водорода пропускают через эту смесь. Смесь затем нагревают далее в течение 5 час при температуре 100°С и после охлаждения ее разбавляют этилацетопом (150 мл). После фильтрации осадок собирают и промывают его эфиром (150 мл). Твердый осадок суспендируют в горячей воде (150 мл, приблизительно 70°С) и добавляют водную гидроокись аммония (d 0,880) до тех пор, пока рН раствора не достигнет 10. Полученную смесь отфильтровывают, пока она еще горячая, фильтрат осторожно обрабатывают ледяной уксусной кислотой до тех пор, пока не прекратится образование осадка. Смесь охлаждают У(о комнатной температуры и затем фильтруют. Твердый остаток добавляют к метанолу (100 мл), смесь иагрбвают с обратным холодильником в течение 30 мин и затем охлаждают и фильтруют. Твердый остаток кристаллизуют из метанола (300 мл) и таким о.бразом получают 1-(2-амино-6-метилпиримидин4-ил)-2 - метилиндол-3-илуксусную кислоту; т. пл. 154-155°С (разложение). Гидразин произ1водное, используемое в качестве исходного продукта, получено следующим образом. Смесь фенилгидрааина (66 мл), 2-амино-хлор-6-метилпиримидина (86 г) и тригидата уксуснокислого натрия (120 г) в воде (2л) нагревают с обратным холодильником в ечение 16 час. Смесь охлаждают и доводят до Н 9,0 путем пр1нба1влвння 40 вес % водной идроокиси натрия. Полученный осадок собиают путем фильтрации и затем промывают ОДОЙ (2 л) и этаиолом (200 мл). Твердый садок кристаллизуют из этанола с .получеием К-фенил-Ы- (2-амино-6-|МетилП1Ирими1И1Н-4- ил)-гидрази«а; т. пл. 173-174°С. Аналогичным образом из соответствующих, сходных веществ могут быть получены соединения, приведениые в табл. 1.

D Х 7|7г- --

Таблица 1

ь t Л Ч--- Xv о

N

8 Продолжение табл.- 1

Аналогичным образом получают (7клорхиназол1И1Н-4-ил)-5-метокси- 2- метилйндол-3-ил -изомасляную кислоту; т. пл. 105- 107°С, и - (7-хлорхи1назолия-4 - ил) -2,5диметилиндол-3-ил -пропионовую кислоту; т. лл. 98-102°С (моногвдрат) из соответствующих исходных В€ЩеСТ1В.

Пример .

Смесь Ы-фенил-М- (2,6-дихлор1пири1мидин - 4ил)-гидразина (30 г) и левулииовой .кислоты (50 г) нагревают при температуре 100°С в течение 3 час в то время, как через эту Смесь пропу1скают хлорвстый водород. Смесь охлаждают и добавляют BOiny (400 мл), полученную смесь фильтруют с получением 1(2,6-дихлорпиримидин-4-ил) - 2-метилиндол -3илуксусной кислоты; т. пл. 205-207°С.

Гидразиипроизводное, используемое в качестве ИСХОДНОГО материала, получают следующим образом.

Смесь ,2, 4, 6-трихлориири:мидияа (50 мл) и фенилгидрааииа (45 мл) добавляют к раствору тригидрата умсуонакислого натрия (100 г) в 1воде (270 мл) и этаноле (720 мл). Полученную смесь держат при комнатной температуре а течение трех дней.

Полученный кристаллический осадок собирают после фильтрации, промывают этанолом (100 мл) и сушат при температуре 60°С

с получением Н-фенил-Н-(2,6-дихлорпиримиДИН-4-ИЛ)-гидразина; т. пл. 114-116°С.

Пример 3. Смесь левулиновой кислоты (15 г) и ацетальдегида М-1-(7-хлорхиназолина-4-ил) -п-метоксифенилгидразин хлоргидрата (3,3 г) нагревают при 95-100°С в течение 18 час. Смесь сливают в воду (примерно 300 мл) и выпавшее в осадок бледно-желтое твердое вещество собирают фильтрацией и растворяют в смеси воды (80 мл) -и раствора

аммония (удельный вес 0,88, примерно 5 мл) Раствор промывают этилацетатом (2X25 мл). При добавлении хлорида натрия (примерно 10 г) к водной фазе образуется желтый твердый осадок. Его собирают фильтрацией и затем растворяют в воде. Раствор подкисляют ледяной уксусной кислотой до тех пор, пока осаждение не закончится. Смесь фильтруют с образованием в виде твердого остатка моногидрата 2-м тил-5-метокси-1- (7-хлорхиназолин-4-ил)-индол-3-илуксусной кислоты; т. пл. 98-100°С. Исходные материалы были получены следующим образом. К раствору 4,7-дихлорхиназолина (2,0) в сухом 1,2-диметоксиэтане (50 мл, высушен над

Аналогичным образом, используя а-метиллевулиновую кислоту-и гидрохлорида N-(7хлорхиназолин-4-ил - п - метоксифенилгидразон)-ацетальдегида в качестве исходных веществ, получают (7-хлорхиназолин-4-ил)5-метокси - 2 - метилиндол-3-ил -пропионовую кислоту; т. пл. 110-112С. Rfi4,

СН,СО,Н

Производные гидразона, приведенные в табл. 3, используемые в качестве исходных веществ при приготовлении индольных производных (за исключением последнего, в отношении которого следует смотреть пример 3), приготавливают аналогично примеру 3

Таблица 3

/В

- v pw

R, алюмосиликатом натрия) добавляют м-метоксифенилгидразонацетальдегида (1,6 г) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Смесь охлаждают примерно до 25°С и осадок хлоргидрата Н-(7-хлорхиназолин-4-ил - п - метоксифенилгидразона)ацетальдегида; т. пл. 193-195°С (разложение), собирают фильтрацией. Пример 4. По способу, аналогичному способу, описанному в примере 3 (но аммониевую соль не отделяют в каждом случае), получают следующие соединения, исходя из соответствующих производных фенилгидразона, приведенных в табл. 2 Таблица 2

11

Пример 5. Раствор гидрохлорида N- (7хлорхиназолин - 4 - ил)-/г-метоксифенилгидразоиа ацетальдегида (3,2 г) и 5-оксипентан2-оиа (1,1 г) в этаноле (60 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Смесь охлаждают и фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме- Остаток хроматографируют на силикагеле(100 г) при использовании в качестве элюента петролейного эфира (т. кип. 40-60°С),содержащего увеличивающееся количество эфира.

Таким образом получают 1-(7-хлорхиназолин-4-ил) - 3 - (2-оксиэтил) - 5 - метокси-2метилиндол; т. пл. 148-150°С.

Аналогично из гидрохлорида Ы-(7-хлорхиназолин - 4 - ил)-п-метилфенилгидразон ацетальдегида и 5 - оксипента - 2 - она получают I - (7 - хлорхиназолин-4-ил)2,5-диметил-3-(2оксиэтил)-индол в виде стекла (чистый по данным тех и имеющий удовлетворительный спектр ЯМР) -СНз т 7,60 и -СНз т 7,70).

Пример 6. Смесь гидрохлорида N- (7хлорхиназолин - 4 - ил)-/г-метоксифенилгидразон ацетальдегида (25 г) и левулиновой кис12

лоты (50 г) в уксусной кислоте (120 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 1-2 час. Темно-красную смесь затем добавляют к воде .(1,5 л). Полученное твердое

вещество отделяют фильтрованием и растворяют в смеси воды (50 мл) и 5 н. водного раствора гидроокиси аммония (50 мл). Раствор экстрагируют эфиром (3X50 мл) и водный слой подкисляют уксусной кислотой до рН 4.

Смесь затем экстрагируют этилацетатом (ЗХ Х50 .мл) и экстракты промывают водой (30 мл), а затем насыщенным раствором хлористого натрия (30 мл) и сушат сульфатом магния. Упаривание растворителя дает темно-коричневый сироп, который кристаллизуется при добавлении метанола (40 мл), давая 1 - (7 - хлорхиназолин-4-ил)-5 метокси-2-метилиндол - 3 - илуксусную кислоту в виде желтого твердого вещества, т. пл. 205-208°С.

Пример 7. По способу, аналогичному описанному в примере 3 (но аммониевую соль не выделяют в каждом случае), из соответствующего замещенного фенилгидразона получают соединения, приведенные в табл. 4

RI

S-OCjHs

л 5-ОСНз

-4-ил

5-отрет.-бутил

5-метил

5 6-этилендиокси

4,6-ди.метил

Смесь 4- и 6-ОСНз

Смесь 4,5- и 5,6-диметил

5-бром

л

5-ОСНз

б-фтор

5,6-метилендиокси

5-CI

5-С,Нб

-и л

5-ОСНз

5-СНз

5-ОСНз

Производные гидразона приведены в табл. 5. Используют в качестве исходных веществ

Характеристики. Т. пл., °С

120 (1/4 HjO)

108-109 (1/2 HjO)

123-130 ()

103-108 (1/4 HjO)

120--122

212-216

128-130

117

94-98

114-118

96-100 (1/2 HjO)

130-135

99-100 (HjO)

105-108 (Н,О)

213-217

2-СНз при 7,80т

ЯМР 2-изопропил при

Т. пл. 95-100 С (HjO

ЯМР-ОСНз при 6,18т

в данном .примере; приготавливают по способу, аналогичному описанному в примере 3.

RI

4-ОС2Н5

4-С2Н5

4-ОСНз

л

-4-ил

4-ОСНз

-трет.-бутил

3,4-этилендиоксн

3,5-диметил

3-ОСНз

3,4-диметил

4-б ром

л

4-ОСНз

4-фтор

3,4-мет илендиокси

4-С1

4-фтор

-ил

4-ОСНз

4-СНз

4-ОСНз

4-СНз

Пример 8. По способу, аналогичному описанному в примере 3,1-(7-хлорхиназолин4-ил)5-метокси-2-метилиндол - 3 - илуксусную кислоту получают из гидрохлорида N-(7хлорхиназолин-4-ил) - п - метоксйфенилгидразон ацетона и левулиновой кислоты, а также из гидрохлорида N-(7 - хлорхиназолин-4-ил)rt-метоксифенилгидразонбензальдегида и левулиновой кислоты.

Исходные вещества получают, как описано в примере 3.

Так, из п - метоксифенилгидразонацетона и 4,7-дихлорхиназолина получался гидрохлорид Ы-(7-хлорхиназолин - 4 - ил)-«-метоксифенилгидразон ацетона (данное соединение было нестабильным; как показывала ТСХ, свободное основание было чистым, когда выделялось вначале, но оно разлагалось при хранении), а из /г - метоксифенилгидразона бензальдегида и 4,7 - дихлорхиназолина приготавливают гидрохлорид N - (7 - Хлорхиназолин - 4 - ил)-п-метоксифенилгидразин бензальдегида; т. пл. 227-228°С.

Пример 9. Смесь 1 - (7 - хлорхиназолин4 - ил) - п - метоксифенилгидразина и (2,0 г) левулиновой кислоты (8,0 г) нагревают при 90-95°С в течение 4 час. Темно-красную смесь выливают в воду. Желтый осадок собирают фильтрованием, растворяют в смеси

Таблица 5

Щ,

I

R,

Характеристики. Т. пл., °С

192-194 (разложение; гидрохлорид) 190-191 (разложение; гидрохлорид) 113-115 (разложение, гидрохлорид) 174-175 (разложение; гидрохлорид) ЯМР ягрет.-бутИл при 8,65т 203-206 (разложение; гидрохлорид) Стекло, ЯМР 3,5-ди-СНз при 7,55 97-101

205-206 (разложение; гидрохлорид) 185-178 (разложение) Стекло, ЯМР ОСНз при 6,2 т 198-200 (разложение; гидрохлорид) 209-210 (разложение; гидрохлорид) 200-206 (разложение; гидрохлорид) Сироп, ЯМР-СНз при 7,2т Сироп, ЯМР-СНз, дублет при 8,9Сироп, ЯМР-СНз при 7,8Сироп, ЯМР-ОСНз при 6,1 т Сироп, ЯМР-4-СНз при 7,85т:

раствора 2 н. водного аммиака (25 мл) и воды (25 мл) и фильтруют. Фильтрат промывают эфиром (2X30 мл) и водный слой подкисляют уксусной кислотой до рН 4, получая полугидрат 1 - (7 - хлорхипазолин - 4 - ил)-5метокси-2-метилиидол-З-илуксусной кислоты; т. пл. 94-96°С (разл.). Полугидрат. (1,8) растворяют в этилацетате (50 мЛ), раствор сушат сульфатом магния и упаривают в вакууме. Получающееся в результате желтое стекло обрабатывают метанолом (10 мл), получая безводную 1 - 7 - хлорхиназолин-4-ил(5 - метокси - 2 - метилиндол - 3 - ил -уксусную кислоту; т. пл. 206-208°С.

Аналогичным образом, но исходя из соответствующего оксосоединения, получают следующие производные, приведенные в табл. 6.

Исходное вещество получают с помощью следующих двух методов.

I. Раствор 4,7 - дихлорхиназолина (1,0 г)

и «-метоксифенилгидразина (0,7 г) в 1,2-диметоксиэтане (25 мл, высушенном над алюмосиликатом натрия), нагревают с обратным холодильником в течение 1 час.

Полученную красную смесь концентрируют в вакууме, получая вязкий остаток, в который добавляют воду (50мл) иэтилацетат (50мл). Водный слой экстрагируют этилацетатом (2Х