2-Аминотиазолиновые соли N-арил- или N-(1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5-ил-4)сукцинаминовой кислоты, обладающие анальгетической активностью Советский патент 1993 года по МПК C07D277/18 A61K31/4152 A61K31/427 A61P29/00 C07C233/07 C07D231/26 

w; to

со

Изобретение относится к новым Ont- ологичсски активным химическим соединениям, а именно 2-аминотиазолиновым со.пям N-арил- или N-( I-фeнш -2,3 димeтилпиpaзoлoн-5- Лл-A)cyкuинaмиi o- вufl кислоты, обладаюнщм ананьгетичес кой активностью.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность применения этих соединений в медицине.

Целью. Д1,з ретения является усиление анальгетической активности в ряд производных N-арилсукцинаминовой кислоты.

I

П р И м е р К 2-Лм1- нотиазолиноиые соли Н-арил--иN-(1 фeниJI 2,3-ди- мeтилпиpaзQлoн-5-ил 4) сукцинаминовой кислоты (1-V),

К Юммоль соответствующей N-заме- щенн.ой сукцинаминовой кислоты, в 10мл этанола прибавляли раствор 1,23 г (12|,0 ммоль) 2 аминотиазолина в этанола. Раствор концеитрировали в вакууме до небольшого объема и прибавлением эфира осаххдали продукт, который отфильтровывали и перекрис таллизоБЫвали из небольшого объема этанола, .

2-ЛминотиазолиноБые соли 1-II. и V ,- белого, а IV - кремневого цвета кристаллические вещества Соединения -I-IV легко, а V слабо растворимы в воде, все соединения хорошо растяорим л в диметилсульфоксиде,

ИК спектр (в таблетках с КВг на приборе Specord ZI1R) колебания в NHCO - д;1Я соединения 1 при 1690 , для соединения II при

IIIпри

IVпри V при

1657GM , для соединения

1658см , ддя соединения 1663 , для соединения 1650 см .

1ТМР спектр в смеси пиридина-Д и диметилсульфоксида-Д(2j5;1,5) на приборе Hitachi R-22 с рабочей час- 90 МГц, внутрен5шй эталон г:ексаметилдисилоксан S шкала, м,д , пересчитано относ}гтельпо инутреннет О эталона - тетраметилсиланд,

для соединения 1: 1,25 с () , 2,78 с (-СОСН СИ СО-); 2,23 т у. 3,82 т (,jN); 6,35 д и 6,92 д (1Ц ароматические);

для соединения II: ,2,79 с (.,:H,jCO-); 3,66 с (СНзО-); 3,25 т и 3,83 т (--5СНгСН Н); 6,2Гд и 6,99 д. (Н, ароматичес кис) ;

0

5

для соединения III; 2,2 т .(ai,CH,(3-); 2,81 с (-c;OCH.jCH.,CO) ; .3,22 т и 3,82 т (-SCil ClI N); 6,)9д и 7,11 д (li, ароматические);

для соединения IV: 2,82 с (-COCIIjCH CO-); 3,25 т и 3,85 т (-SCH.,CH2N) ; 6,59 - 7,35 м и 7,99 с (11,ароматические); O для соединения V: 2,17 с (), 2,82 с (-COCH.CH,CO-)V 3,22 и 3,87 т (-SCHjCHjN), 6,36-6,77 м (Н, ароматические) ,

В табл.1 приведены физико-химичес- 5 кие характеристики соединений 1-V, в табл,2 -.результаты испытаний на анальгетическуго актитзность, в табл.З- иа токсичность и широту терапевтического действия.

Изучение анальгетической активности соединений 1-V,-

Апальгетическую активтгость 2-амино- тиазолиновых солей Н-арил-; N-(-ye- ,3-диметилпиразолон-5-ил-4)сук- цинам1 повой кислоты определяли с использованием трёх методов создания болевого раздражения: химического - метод , механического - метод Randell Selitto и теплового - метод Горячая пластинка,

Исследования проводили.на беспородных мышах-самцах (масса 18-22 г) и беспородных крысах-самцах (масса 100-130 г). Для определения ЭД диспользовали тест Корчи. Регистрировали количество судорожных сокращений брюшных мьшщ, сопровождаюишхся вытягиванием задних конечностей и прогибом спины (корчи), в течение 15 мин после внутрибрюшинного введения 0,75%-ного раствора уксусной кислоты в дозе 90 мг/кг. Острую токсичность определяли при однократном внутрибрю- шинном введении мышам. Определяли те ад о

рапевтический индекс I ---- , где

JMyO

ЛДго- величина средней токсичности; ЭД„- средняя эффективная доза фармакологического агента (,таЬл,3).

Результаты исследований показали, что 2-аминотиазолиновы.е соли N-заме- щенной сукцинаминовой кислоты обладают дозазависимым аиальгетическим эффектом. При испытании соединений установлено, что в малых дозах вещества не оказывают влияния на поведение животных. При увеличении дозы до 200 мг/кг соединения 1-V оказывают седатйвное действие. Тест Горячая

0

5

0

5

0

5

J u

пластинка пыпыил отсутствие наркотического эффекта у всех исследованных веществ.

Как следует из данных табл.2, соединения 1-V обладают выраженной аиальгетической активностью - их анальгетические эффекты превьппают v анальгетические эффекты ибунрофена и анальгина,- использованных в качестве Эталонных препаратов.

При нснользовании теста Корчн соединения 1-V при дозе 200 мг/кг умень; шают количество судорожных.сокращений от 100%,принятых за контроль,до 0,5- 20,6%, в то время как ибупрофен уменьшает до 56,0, а анальгин - до 20,6%, Соединения 1-V уменьшают количество судорожных сокращений значительно больше, чем ибунрофен и анальгин при всех исследованных дозах, до 0,7- ЗА,3% и 7,2-2,1% соответственно, ибу профен - до 56,0-79,1% и анальгин до 20,6-54,5%, считая от контроля.

На тесте Randell-Selitto соедине ния 1-V снимают болевое раздражение от 100%, принятых за контроль, от 119,3% до 61,А%, в то время как ибу- профен - от П8,2 до , анальгин - от JJ7,2 до J30,3%.

Как видно из данных табл.З, соединения J-V по сравнению с ибупрофе- ном обладают большей широтой терапев3

тического индекса действия:их 1 составляет 8,0{ 12,5; 12,-i; 11,7; 8,2 соответственно, и то время

для ибупрофена I ,9.

Таким образом, ярко вырах .ена аналь- гетическая активность 2-амянотиазоли- новых солей N-арил-; Н-(1-фенил-2,3- димeтилпиpaзoлoн-5 m-A)cyкцинaм шoвой кислоты в сочетании с их водораст- воримостью, более широкий терапевтический индекс действия по сравнению с ибупррфеном делают их перспективными в экспериментальной биологии и

медицине,

Формула изобр1етения

2-Аминотиазолиновые соли .N-арйл- или К-(-фенил-2-3-диметилпиразолон- 5-ил-4)сукцинаминовой кислоты общей формулы

М-I

в-кнсосн2 ;н оон-Н2 1- $где R - п-толил, п-метоксифенил, п-этокснфенил, м-нитрофенил- или

1-фенил-2,3 диметилпиразолон-Ь-яп-4, обладающие анальгетической активностью.

Изобретение касается замещённых гетероциклических веществ, в частности 2-аминотиазолинрвых солей N-Arили N-(-фeнил-2,3-димeтилпиpaзoлoн- 5-ил-4)cyкцинaминoвoй кислоты, где Аг - Фенил, замещенный в п-положенни СНд, , или в м-положении N0 , обладаю1чих анальгетичес11;ой активностью, «то может быть ис1;ользовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут из соответствующих Ы-замещенных сукцинаминовой кислоты и 2-аминотиазолина я среде этанола. Выход,%: т.пл. С; брутто-формула: а)95,4; 129-13I; С, H,q N,0,5; б)95,3; 149-151; в)98,2; 101-102; С,5 Нг,Ы5045, г)98; 159-161; C,,H,bN405S; д)94,4; .112-114; . Эф- фективная доза ЭД р мг/кг; токсичность ,мг/кг: терапевтический индекс Х-ЛД а/ЗДуо: а) 50; 400 8; б) 37; 463; 12,5; в) 47; 585; 12,4; г) 44; 516; 11,7; д) 111; 906; 8,2. 3 табл. i (Л С

2 Амивот 1азолкновал conk

.4 ,29-13. 54,2) 6.00 J3.25 10.25 .O, 54,35 6.18 .3.58- ,0,36

2-А|ошотя«золияовая соль

. . 95,3 ,49-151 51,59 5,79 .2,71 9,56 C,H.H,0,S 5,,68 5;88 ,2.9, 9.86

г-Аиякотимопкиоввл согач, .i

В-(п- тахсиф«яш1)су«цинв- . ,„ „ .

iJmoiott кнсготн (111) 98,2 101-102 52,91 6,19 12.25 9.27 ,С1,5 53,08 6.23 12.38 9.45

2--Агашотка5опнаовая сольч

ioi S tnivr «.о 155-Ш 45.99 4.65,16.25 8,92 ,,5 45.87 4.73 ,6.46 9.42

2- Аи1тот олииов8Я сопь ..

Я(1-« 10ш-5,3-дл«втгог Г Л 94.4 Ji2-114 53.02- 5.51 17,19 Г,М С,А,М 53,32 5,72 17,27 7.9,

, „..„., 1 .S

Таблица I

Q р и м t ч а V х Эффект достраеркостп при .

АЯалыеткческвя актиаиоеть аналог И-()-|1 -(2-океи- ткл)сгкияцаиамида яа агароаого мепаяенм прм испсймв-, вант механического метода Нримеряо равна аяальгвтячаской акпшиосгн иОупрофсяа.

Тавляцц 2

Таблица 3