N-(2-Октагидробензофурилметил)-N-метилпиперидиний иодид, обладающий анальгетической активностью Советский патент 1993 года по МПК C07D405/06 A61K31/34 A61K31/445 

Изобретение относится к новому химическому соединению - производному чет- вертичныхоолей пиперидиния формулы (()

V :. Qv CH25o э

VL -/ (|)

:снэ

обладающему анальгетической активностью, Установленная активность предполагает его использование в качестве анальгетического препарата в медицине.

Целью изобретения являются новые производные в ряду четвертичных солей пиперидиния, обладающих повышенной анальгетической активностью.

Эта цель достигается соединением формулы (0, которое получают взаимодействием 2-иодметилоктагидробензофурана с пиперидином и последующей кватерниза- цией полученного 2-пиперидинометилокта- гидробензофурана йодистым метилом.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. М-(2-Октагидробензофу- рилметил)пиперидин. К 10,4 г (0,039 моль) 2-(иодметил)-октагидробензофурана в 100 мл сухого бензола добавляют 6,6 г (0,078 моль) пиперидина и кипятят 2 ч. Затем массу охлаждают, выпавшую иодистоводородную соль пиперидина отфильтровывают, растворитель упаривают, остаток перегоняют в вакууме. Выход 7,8 г (96%), т.кип. 118-120°С/2 мм, rid23 1,4931.

ПМР спектр, в ССМ: 4,02 (1Н, м); 3,25- 2.15 (8Н.м); 1.42 (16Н.м) м.д.

Найдено, %: С 75,42; Н 11,37: N 6,27.

C14H25NO

Вычислено, %: С 75,28; Н 11,28; N 6,27.

Пример 2. Ы-(2-Октагидробензофу- рилметил)- М-метилпиперидиний иодид ()

К раствору 5 г (0,022 моль) амина N-(2- октагидробензофурилметил)пиперидина в 20 мл сухого бензола при охлаждении льдом и перемешивании прикалывают 3,12 г (0.22 моль) йодистого метила в 10 мл бензола. Перемешивают 1 ч при комнатной темпераО

сь о ю со

туре, выпавшую соль отфильтровывают, промывают сухим эфиром и перекристалли- зовывают из спирта. Выход 8,6 г (87%), т.пл.

155-156°С.

ПМРспектр, в ДМСО: 4,55(1 Н.м): 3,84- 3,30 (7Н, м); 3,10 (ЗН, с); 2,17 (1Н, м); 2,00- 1,10м.д.(16Н.м).

Найдено, %: С 49,18; Н 8,01; N 3,57; J 34,68. : ..

C15H28JON

Вычислено, %: С49,32; И 7,73; N 3,83; J 34,79. : - ..

При мер 3. Изучение токсичности 2-{М-(жтагидробензофурилметил)-М-метил пиперидиний иодида, Токсичность соединения I определяли на белых беспородных мышах (10 животных) массой тела 20-22 г. Водный раствор вещества с твином-80 вводили внутрижелудочно из расчета 700 мг на 1 кг массы тела животного, Наблюдения проводили в течение 10 суток после введения. :

Результаты наблюдения показали, что после введения испытуемого соединения 1 в дозе 700 мг/кг летальный исход не наблюдался ни у одного из экспериментальных животных. Это позволило заключить, что величина ЛДбО соединения I превышает 700 мг/кг.

Согласно ГОСТ 12,1.007-76 Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности испытуемое соединение относится к группе умеренно токсичных препаратов, ЛДбо которых находится в интервале 151-5000 мг/кг.

Пример 4. Изучение анальгетической активности.

Аналыётическая активность изучалась на модели болевой реакции в ответ на термическое (метод горячей пластинки) раздражение.

В эксперименте использовались белые беспородные мыши обоего пола массой IB- 22 г. Животные содержались на стандартной диете по нормам, соответствующим дополнению от 04.12.73 г. к приказу МЗ СССР № 163 от 10.08.66 г О суточных нормах кормления лабораторных животных,

Испытуемое вещество вводили животным опытных групп внутрижелудочно в виде 0,18-0,7% водной эмульсии с твином-80 за 1 ч до теплового болевого воздействия.

Животным контрольных групп внутрижелудочно вводили растворитель. ;

В качестве величины, характеризующей анальгетическую активность соединения, был избран общепринятый .показатель ЕДю-среднеэффективная доза, увеличивающая на 50% латентный период (время с начала температурного болевого воздействия до первых признаков боли -1-- облизывания конечностей или подпрыгивания),

у контрольных животных, определялся

латентный период при помещении их на поверхность с температурой 55°С. У опытных

животных скорость этой же реакции учитывалась.через 1 ч после введения изучаемого

вещества.

Соединение I испытывалось в дозах 20, 40 и 50 мг/кг. Для каждой из доз по формуле вычисляли значение А (активность соединения):

Тп-Тк

д ° к -100, - --.. .. к где Тк и Т0 - время с начала опыта до момента появления первых признаков боли соответственно.

Изтабл;1 видно, что с увеличением дозы удлиняется время до появления первых признаков боли, ;.

Сравнение проводили с аналогами по действию, в качестве которых были избраны

ортофен и анальгин - лекарственные препараты, применяемые в медицинской практи-, ке как анальгетические средства.

С помощью графика зависимости доза- активность вычисляли величину ЕДво, т.е.

дозу, для которой величина А составляет 50%. Величина ЕДво соединения I составляет 45,1 ± 3,4 мг/кг, тогда как ЕДзо для орто- фена и анальгина составляет 98 и 119 мг/кг соответственно.

Из табл.2 видно, что соединение I более, чем в 2 раза активнее обоих эталонных препаратов, т.к. доза, удлиняющая латентный период «а 50%, более, чем в 2 раза меньше дбз анальгина-и ортофена.

.. -;..

Использование: в медицине в качестве анальгетического средства. Сущность изобретения: N-(2-о кта гидра бензофу рил ме- тил)-М-метилпиперидиний иодид (I) БФ С15Н28, т.пл. 155-156°С. Реагент 1: 2-иод- метилоктагидробензофуран. Реагент 2: пиперидин. Реагент 3: 2-пиперидинометилок- тагидробензофуран. Реагент 4: йодистый метил LDso 700 мг/кг, ЕДзо 45,1 ± 3,4 мг/кг более, чем в 2 раза активнее ортофена и анальгина. 2 табл.

Формула изобретения

М-{2-Октагидробензофурилметйл)-М-ме- тилпиперидиний иодид, формулы

О снг$О д

О -I

ci v

обладающий анальгетической активностью.

сьь

Анальгетическая активность соединения I при температурном болевом воздействии .М ±м, п 8-12

Т а б л и ц а 2

Среднеэффективные дозы соединения 1 и эталонных препаратов

Таблица 1