N-(п-Сульфамоилфенил)-N @ -(2-оксиэтил)сукциндиамид, проявляющий противовоспалительную активность Советский патент 1993 года по МПК C07C311/39 A61K31/63 A61P29/00 

Предлагается новое химическое соединение, в частности N(n- cyльфaмоилФенил)(2-оксиэтил)сукциндиамид, проявляющий противовоспалительную активность, оно может быть использовано в медицинской практике в качестве противовоспалительных

средств.

Известны замещенные ДиамидыК-(А-аНтипирил)янтарной и глутаровОй кислоты общей формутея

НзС-С СННСО(СН jlnCOR

H, N

СбН5 :

где R - Ы(СНз)СНг,СН20Н, п 2 (ДЛ-2), N(1-фенил-2,З-диметилпиразолон-5-ил-А)-М-метил-М-(2-оксиэтил)сукциндиамид, NHHHi, (ЛЛ-4), { Н-гидрачзид-N(1-фенил-2,3-ЛимётилпИразолон-: 5-ил-)сукциндиамидЗ, N(CH2.CH2.)Q, (.ПЛ-5), tN-мopФoлид-N-T1 фeнмлсо-2,3-дииетилпйразолон-5-ил-4)сукцйн00

диамид ; МСсН СНгОЮг, п 2 (ДД-7), ГК,М- (2- 11Иоксиэтил) -N - (1 -фенил-2,3-диметилпиразолон-5-ил-) сукциндиамидЗ, N(H), п 3 (ДД-13), N-(1-фенил-2,3-диметилпиразолон-5-ил- J-N-(2-оксиэтил)глута рдиамидД.

Данные соединения, являющиеся структурными аналогами предложенного соединения, проявляют противовоспалительную активность (смо табЛо1 и 2)

Целью изобретения является расширение ассортимента производных сукцийдиамида, проявляющих противовоспалительную активность и обладаю щих низкой токсичностью Поставленная цель достигается но вым производным сукциндиамида формулы II NHCOGH CH GONHCH CHpH SO,Nh. Способ получения соединения формулы II, основанный на известной реакции koндeнcaции эфира с аминами с отщеплением спирта, заключается в том, что М;;;;(п-сульфамоияфения5-й- / -кдрбметоксипропионамид подвергают взаимодействию с моноэтаноламином при мольном соот ошении 1:1-1,5 соответственно в среде н-пропйлового спирта при температуре Выход Составляет Соединение формулы II представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в пиридине, . диметилсульфоксиде, диметилформами 1е, в концентрированной соля ной кислоте, te ки пящих мета ноле этанЬлё, тетрагидрофуране, нерастворимое в воде, эфире ацетоне, бензоле, хлороформе Данные по температуре плавления, элементному анализу, а также спё:ктру ПНР представлены в примерео - - П р и м е р„ г (0,02 моль) к-(п-сульфамоилфенйл) -/i-карбметрксипропионамида суспендируирт в 60 мл н-лропилового спирта В полученный раствор прибавляют 1,8 мл (0,03 моль моноэтаноламина и нагревают при в течейие 5 ч Затем растворитель отгоняют в вакууме, остаток .про мывают небольшим количеством тетрагидрофурана. Осадок фильтруют,, промывают эфиром и сушат на воздухео Получают 5,75 г (9,1) в ещества, т.пло (из н-пропанола и еоды). При хроматографировании на СИ СИлуфолеУВ, используя раствориТель - смесь хйороформа и метанола в соотношении 7:3, получают одно пят но с подвижностью R 0,380 Найдено, : С 15,69, Н 5,68, N 13,37, S10,40« Ci Hj NjOgS Вычислено, %: С 5,70, Н 5,З, N 13,32, S 10,17. Спектр nMPi .со - 2,8 м.д., о СНг N 3 , 01 М . Д о . & с И iO 3 , 86 М , Д . , оСбИ4 8. M,,tij,-8,58 МсДр, ONM (сна) - 9,68 м „ д,, S „ц (С g Н4) 2 - Я« Биологическую активность определяют на крысах-самцах весом 150-1.80 г, у которых воспроизводят адъювантный артрит путем введения в подошву левой .задней лапы 0,1 мл адъюванта Фройнда. Соединение Формулы II е виде суспензии в 1%-номкрахмал:ьном клейстере вводят внутрижелудочноо Суточная доза 80 мг/кг веса телЭо В течение опыта следят за динамикой веса тела и опухания конечностей жцвотныхс Отек конечности определяют по количеству вытесненной воды при погружении в гр адуиро&анную пробиркУо .Для определения интенсивности опухания суставов из объема пораженной конечности вычитают обтзйм нормальной лапки крмсЫо В конце опы-. та после обескровливания определяют показатели активности процесса, взвешивают; внутренние арган)„ Процент отклонения опухания суста.вов от контроля; вычисляют по формуле: ,Л.Л.100, отклонения где ОJJ - среднее опухание конечностей в контрольной группе; Од - среднее опухание конечностей у подопытных крыс о по противовоспалительной активности представлены в 2„ Острую токсичность исследуют на здоровых белых Мышах при пероральном введении, LDja 800 мг/кГо Как видно из габЛо 1 И 2, предложенный N--, - Сп-сульфамоилфенил) -N - (2-оксиэтил) сукциндйамид (обладает противовоспалительной активностью, превышающей в значительной степени аналогичную активность ближайших структурных аналоговS а также проявляет низкую токсичность . Таким образом, соединение формулы И может представить интерес в качестве противовоспалительного средства в медицинской практикео Соелииение Терапевти-. ческэя доза, мг/кг Йзаестиое .-;. ЯЛ-25«0 500 7 Л-5500 ;Яа-7500 ЛЛ-13500. , , . . Срвдинемйе Терапевти.ческай. , мг/кг Предложен- . нбе 80 опухания суставов на деньiвес З-А I 5-8 5-11 М2-15. j:17-l8 I тепа I печени |сепеяенки Г тимуса ;.-..-: - . - , . -.. . . ,87 ,5| -31,05«.З -5,76 -3,08 -. -5,08 -3.13 +6,27 16,59r5.,it f2,88 ,ti -6,57 -13,85 -1,,68-19,18+8,51 +7,93 +1б;|2 -6,29 -(, -11,№-1|,30+6,20 -3,04 +9,86 +0,65 +5,21 -12-,2t-21,7ir35,11+8,7 +0,95 -0,66 . . . , . - .- , : Т а .6- Л И Ц --В 2 опухания суставов ни день .- вес 3 I 8 I .10 Г 15 1 17 1 -тела. I печени I селезенки тимуса -: : :,;:,-;---, , , . .;,, , 3iS,8 Ю,2 50,3 55,0 5б,8 -22,8 1,2 -5i,8 Таблица Отклонение от контроля,Отклонение от контроля, X

N(п- СУльфамоилфенйл) -N -