Способ получения производного замещенного амида Советский патент 1988 года по МПК C07D215/08 A61K31/4709 A61P25/22 

сн

Изобрете ие относятся к способу получения новых производных замещенного амида, обладающих денными фармакологическими свойствами, позволяющими использовать их в медицине, в качестве лекарственных препаратов. I

Цель изобретения - сш1Тез новых

соединений, обладающих более высокой биологической активностью, чем структурный аналог того же действия.

Пример 1. К раствору 10,9 г п-толуиловой кислоты в 100 м безводного тетрагидрофурана прибавляют 12,9 г Ы,м -карбонилдиимидазола. Отмечают Немедленное газовыделение. Смесь перемешивают в течение 1 ч при , до окончания выделения газа. Затем прибавляют 8,9 г 2-амин-7-хлор-1,8- нафтиридина и нагревают при температуре рефлюкса в течение 20 ч. Затем смесь выливают в 1000 см дистиллированной воды, а образовавшийся осаток отделяют фильтрованием, промывают его водой и сушат на йоздухе.

Полученное соединение (13,6 г, Т.Ш1. 222°С) растворяют в А70 см кипящего этанола. По истечении 4 ч охлаждения при 4°С выкристаллизованный осадок отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 20 см этанола и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 10 г N-(7- хлор-158-нафтиридин-2-ил)-4-метила- бензамида, плавящегося при 228°С.

Пример 2 о Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют 5,2 г циклопропилкарбоно- вой -кислоты, 9,8 г N,N -карбонилди- имидазола и 7,2 г 2-амин-7-хлор-1,8- нафтиридина. Соединениеj полученное путем осаждения в воде (10 г. т.пл. 250°С), растворяют в 530 см кипящего 2-пропанола.

По истечении 4 ч охлаждения при if С выкристаллизованное твердое ве- ;щество отделяют путем фильтрования, промывают его 3 раза 20 см 2-пропанола и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа)« Получают7,5г N-(7-хлор-1,8 нафтиридин-2-Ш1)цикло- пропанкарбокеамида, плавящегося при 250 С.

Пример 3. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют 13,7 г циклопропанкарбо- новой кислотЫр 25,8 г N,N -карбонил- дйимидазола и 17,5 г 2-амин-7-меток- си-15 7-наф 1 иридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (24,3 г, т.пл. 100 С), очищают с помощью хроматографии в колонке диаметром 40 мм,

содержащей 400 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), элюируя смесью ,(95-5 по объему) метиленхлорида и метанола, и получают фракции в количестве 100 см. После концентрироваO вания насухо фракций 6-17 при при пониженном давлении (4 кПа) получают 17 г твердого вещества, плавящегося при 170°С. Соединение растворяют в 120 см кипящего этанола.

5 После 2 ч охлаждения при А С, выкристаллизованное твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают дважды 10 см эт анола и сушат при при пониженном давлении

0 (0,067 кПа). Получают 12,5 г N-(7- метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)цикло- пропанкарбоксамида, плавящегося при

.

2-Амин-7-метокси-1,8-нафтиридин 5 может быть получен в соответствии с известной методикой.

Пример 4. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ исполь- 0 зуют 4,8 г циклопропанкарбоновой

кислоты, 9,07 г N,N -карбоншвдиимида- зола и 10 г 2-амин-7-фенокси-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (11,2 г т.пл. прибл. ), растворяют в 200 см кипящего этанола. По истечении 2 ч охлаждения при 4°С выкристаллизованное твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают дважда 10 см Этанола и сушат при 40°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,4 г К-(-фенокси-1,8-нафтиридин-2- Ш1)циклопропанкарбоксамида, плавящегося при 190° С.

2-Амино-7-фенокси-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

Нагревают в течение 20 ч при 120°С смесь, состоящую из 27 г 2-амин-7- хлор-1,8-нафтиридина, 141.г фенола

п и 19,8 г гидроокиси калия в таблетках на 85%. Полученную смесь растворяют в 300 см водного 4 н. раствора гидроокиси натрия и экстрагируют 250 см метиленхлорида.

е Водную фазу экстрагируют еще 2 раза 200 см метиленхлорида. Органические экстракты промывают дважды 150см 4 н. гидроокисью натрия, а затем 250 см дистиллированной воды, сушат

5

0

5

на сульфате магния н KOHueHTpHpiTOT насухо при при пониженном давлении (4 кПа).

Полученное соединение (30,5 г, т.пл. 190-194 С) растворяют в 400 см Кипящего ацетонитрила. По истечении 2 ч охлаждения при 4°С выкристаллизованное твердое вещество отделят пу-

95°С), растворяют в 15 см кипящего метанола. По истечении 3 ч о-хлаждения при 20°С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 15 см метанола и с сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 13,2 г N- (7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-1,4

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения производных замещенных амидов (A3) общей формулы R-C(0)-NH-Het, где R - фенил (он может быть замещен низшим алкилом, 1,2--атомами F или ОН, в 3-м или 4-м положении - алкилокси- лом, метилендиоксилом или в 3-м положений - диалкиламином), 3-пиридил, 3-алкилоксйпиридил, тиенил, алкил- тиенил, фурил, алкилпиридазинил или тетрагидропиридил; Het - 7-галоид-2- хинолил, 1,8-нафтиридин-2-ил (он может быть замещен в 7-м положении галогеном, алкилом, алкилоксилом, алкилоксилалкилоксилом, С -С -алкенилокси- 1лом, Сд-С -алкинилоксилом, алкилтио-,- бензилтио-, фен.оксигруппой (она может быть замещена F, С1, Вг в положении 2, или метоксилом, 1-й или СНх, или пиридилоксилом, или алкилпипери- дилоксилом) , при этом, когда, Het - 7- галоид-2-хинолил, то R . фенил, причем названные Н- или изоалкилы или алкильные части имеют 1-4 атома углерода, которые имеют анксиолитическое, снотворное, антиконвульсионное, про- тивоэпилептическое и расслабляющее мышцы действие, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых- более активных веществ указанного класса. Синтез A3 ведут реак- . цией соответствующих амина и кислоты в присутствии К,Н-карбонилдиимидазоЛа или ее производного в присутствии азотсодержащего основания с предварительным введением защиты оксигруппы. После окончани реакции защитные группы, при необходимости, удаляют и вьще- ляют целевой продукт. Токсичность A3 LDjp 7/300-900 мг/кг. Новые A3 обладают противомикробным действием в отношении микробов, приобретших устойчивость к традиционным антибиотикам. 2 табл. СО | со

щегося при 95 С.

Пример 8. К раствору 5,4 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина в 60 см пиридина прибавляют медленно 4,2 г 15 бензоилхлорида, поддерживают температуру на уровне примерно . После выдерживания раствора в течение 3 ч при температуре близкой 20°С, соединение осаждают в 340 см дистиллиро20

тем фильтрования, промывают еще 20 циклогексадиен-1-карбоксамида, плавч- ацетонитрила и сушат при 45 С при пониженном давлении (0,067 кПа), Получают 23,4 г 2-амин-7-фенокси-1,8-нафтиридина, плавящегося при .

Пример 5. Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 1 , однако используют в качестве исходных веществ 5 г циклобутанкарбо- новой кислоты, 10,5 г N,N -карбонил- диимидазола и 7 г 2-амин-7-хлор-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное при фильтровании (9 г, т.пл. ), растворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. По истечении 3 ч охлаждения при 20 С выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают его 3 раза 25 см простого этилового эфира и сушат при 35°С при пониженном давлении (0,066 кПа).

Получают 6,3 г N-(7-xлop-1,8-нaф- тиpидин-2-ил)-циклoбyтaнкapбoкcaмидa, плавящегося при 192-194°С.

Пример 6. Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 6,2 г 1,4-циклогек- садиен-1-карбоновой кислоты, 8 г N,N - карбониядиимидазола и 8 г 2-амин-7- хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, пог

лученное путем осаждения в воде (1 т.пл. 205°С), растворяют в 250 см кипящего этанола. По истечении 2 ч охлаждения при 4°С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают его трижды 15 см этанола и сушат при 40°С при пониженном давлении (0,067 кПа).Получают 4,2 г Ы-(7-хлор-1,8-нафтиридин- 2-ил)-1,4-диклогексадиен-1-карбоксами- да, плавящегося при 210 С.

Пример 7. Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 12,4 г 1,4-циклогек- садиен-1-карбоновой кислоты и 16,2 г N,N -карбонилдиимидазола и 21,4 г 2-амин-7-фенокси-1,8-нафтиридина.Соединение, полученное при осаждении, осуществляемом в воде (17,2 г, т.пл.

ванной воды. Полученное твердое вещество после высушивания на воздухе растворяют в 88 см кипящего этанола. По истечении 3 ч охлаждения при выкристаллизовавшееся твердое вещест- 25 во отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 5 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа), получают таким образом 4,95 г N-(7-xлop-1,8-нафтиридин-2-ил)- бензамида, плавящегося при 198°С.

П-р и м е р 9. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 13,4 г бензойной кислоты, 17,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 12,3 г 2-амин-7-метокси-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (20 г, т.пл. ), растворяют в 200 см кипящего ацетонитрила.

30

35

40

По истечении 1 ч охлаждения при 4 С

выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 10 см ацетонитрила и сушат при 40°С при пониженном давлении.

g (0,067 кПа). Получают 7,8 г Н-(7-мет- окси-1,8-нафтиридин-2-ил)бензамида, плавящегося при 134°С.

Пример 10. Действуют анало- гично указанному в примере 1, однако используют в качестве и;сходных веществ 8,9 г бензойной кислоты и 11,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 15 г 2- амин-7-бензилтио-1,8-нафтиридина.Соединение, полученное при осаждении в

gg воде (25 г, т.пл. ), очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр 5 см , содержащий 600 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм),элюй- руя метиленхлоридом. Собирают фракции

50

щегося при 95 С.

Пример 8. К раствору 5,4 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина в 60 см пиридина прибавляют медленно 4,2 г бензоилхлорида, поддерживают температуру на уровне примерно . После выдерживания раствора в течение 3 ч при температуре близкой 20°С, соединение осаждают в 340 см дистиллироциклогексадиен-1-карбоксамида, плавч-

ванной воды. Полученное твердое вещество после высушивания на воздухе растворяют в 88 см кипящего этанола. По истечении 3 ч охлаждения при выкристаллизовавшееся твердое вещест- во отделяют фильтрованием, промывают 2 раза 5 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа), получают таким образом 4,95 г N-(7-xлop-1,8-нафтиридин-2-ил)- бензамида, плавящегося при 198°С.

П-р и м е р 9. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 13,4 г бензойной кислоты, 17,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 12,3 г 2-амин-7-метокси-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (20 г, т.пл. ), растворяют в 200 см кипящего ацетонитрила.

40

По истечении 1 ч охлаждения при 4 С

выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 10 см ацетонитрила и сушат при 40°С при пониженном давлении.

g (0,067 кПа). Получают 7,8 г Н-(7-мет- окси-1,8-нафтиридин-2-ил)бензамида, плавящегося при 134°С.

Пример 10. Действуют анало- гично указанному в примере 1, однако используют в качестве и;сходных веществ 8,9 г бензойной кислоты и 11,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 15 г 2- амин-7-бензилтио-1,8-нафтиридина.Соединение, полученное при осаждении в

g воде (25 г, т.пл. ), очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр 5 см , содержащий 600 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм),элюй- руя метиленхлоридом. Собирают фракции

0

51

в количестве 100 см , фракции 1А-56 концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) с получением 22,А г твердого вещества, плавящегося при 142-144 С. Это соединение растворяют в 250 см кипящего этанола. По истечении 2 ч осаждения при 4°С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают его дважды 25 см этанола и сушат при 40 с при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 19 г Н-(7-бен- ЗШ1ТИО-1,8-нафтиридин-2-ил)бен3амида плавящегося при 144-145°С.

2-Амин-7-бензилтио-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом

К раствору этилата натрия, полученного из 2,3 г натрия и 160 см- этанола, прибавляют 13,6 г бенз лмер- каптана и перемешивают в течение 1 ч при температуре, приблизительно равной 20°С. Затем прибавляют 18 г 2- амин-7-хлор-1,8-нафтиридина и осуществляют нагревание в течение 6 ч при , Полученную суспензию выливают в 500 см воды и трижды экстрагируют 250 см метиленхлорида.После промывания водой и высушивания органический раствор концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) с образованием 15,4 г 2-амин-7-бензш1- тио-1,8-нафтиридина, плавящегося при 167 С.

Пример 11. К раствору 6,8г бензойной кислоты в 180 см безводного тетрагидрофурана прибавляют 9,1 г N.,N -карбонилдиимидазола. Отмечают немедленное газовьщеление. Смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре, приблизительно равной , до окончания выделения газа. Затем прибавляют 10 г 2-амин-7-фенЬкси-1,8- нафтирндина и нагревают при температуре рефлюкса в течение 18 ч.

Смесь выливают в 800 см дистиллированной воды, образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают его в воде и сушат на воздухе. ,

Полученное соединение (14 Г5Т.пл. ) растворяют в 160 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлаждения при 4° С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промьгоают 8. см ацетонитрила и сушат при 25 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8 г Ы-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил) бензамида, плавящегося при 170 С,

77976

Пример 12. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ исполь- зуют 11 г бензойной кислоты, 16,2 г N,N -карбонилдимидазола и 26,7 г 2-амин-7-(4-метоксифенокси)-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (30,8 г, т.пл. прибл.

д 110°С), растворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. После 3-часового охлаждения при °С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 5 см ацетос нитрила и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 24,7 г (4-метоксифенокси)-1,8- нaфтиpидин-2-ил}бензамида, плавящегося при 1 71 С.

Г) 2-Амин-7-(4-метоксифенокси)-1,8- нафтиридин может быть получен следующим образом.

Де йствуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных

5 веществ используют 35,8 Т 2-амин-7- хлор-1,8-нафтиридина, 99,2 г 4-меток- сифенола и 22,4 г гидроокиси калия в таблетках на 85%. После обработки в гидроокиси натрия и промывки получают

0 52,9 г 2-амин-7-(4-метоксифенокси)- 1,8-нафтиридина, плавящегося при200 С.

Пример 13. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных .веществ 11,2 г 2-фторбензойной кислоты, 12,9 г N,N -карбонилдиимидазола и 8,9 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при оса ждении в воде (13,6 г, т.пл. ), растворяют в 450 см кипящего 1-пропанола. После 3-часового охлаждения при , выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, трижды промывают 20 см 1-пропанола и сушат при 40°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,3 г Ы-(7-хлор- 1,8-нафтиридин-2-шт)-2-фторбензамида, плавящегося при 222°С.

Пример 14. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ исполь- зуют 20 г 3-фторбензойной кислоты, 23 г N,N -карбонилдиимидазолаи 16,9 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (25 г,т.пл. ), растворяют в 230 см кипящего ацетонитрила. После 4 ч охлаждения при выкристаллизовавшееся твердое вещество отделя5

0

1

ют фильтрованием, промывают его 2 раза 20 см ацетонитрила и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 21,4 г N-(7- хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-фторбенз амида, плавящегося при 202 С.

Пример 15. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных ве- ществ 11,2 г 4-фторбензойной кислоты 12,9 г N,N -карбонилдиимидазола и 8,9 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осажд ении в воде (1А,3 г, т.пл. 230°С), раствори ют в 800 см кипящего 2-пропанола. После 4 ч охлаждения при 4° С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, трижды промыва

10 см 2-пропанола и суиат при 40°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 10,3 г К-(7-хлор-1,8-нафти- ридин-2-ил)-4-фторбензамида, плавящегося при 236°С.

Пример 16. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 15,4 г 4-фторбензойной кислоты, 17,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 15,7 г 2-амш1-7-бром-1,8-нафтиридина Соединение, полученное при осаждении в воде (26,2 г т.пл. 226°С), очищают путем фильтрования на колонке, имеющей диаметр 45 мм и содержащей 3-00 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), элюируя чистым дихлорметаном и получая при этом фракции в количестве 100 см. После концентрирования насухо фракции 10-70 при 40°С при пониженном давлении (4 кПа) получают 18,5 г твердого вещества, плавящегос при 22.8°С. Это соединение растворяют в 600 см кипящего этанола. После 2-часового охлаждения при 4°С твердо

172 С. 12 г Ы-(7-метокси-1 ,8-нaфтиpи- дин-2-ил)-3-ацетоксибензамида, полученного в условиях аналогичных указанным, обрабатывают путем нагревания

выкристаллизовавшееся вещество отде- 45лении (0,067 кПа). Получают 5,3-г

ляют фильтрованием, промываго-т 10 см N-(7-MeTOKCH-1,8-нафтиридин-2-ил)-3этанола и сушат при 40°С при понижен-ацетоксибензамида, плавящегося при

ном давлении (0,067 кПа). Получают

13,1 г N-(7-6poM-1,8-нафтиридин-2-ил)4-фторбензамида, плавящегося при QQ

.

Пример 17. Действуют анало- при температуре рефлюкса в течение

гично указанному в примере 1, однако15 мин в 35 см 10%-ного этанолового

используют в качестве исходных ве-раствора гидроокиси калия. Образовавществ 12,1 г 2,6-дифторбензойной кис- ggшееся твердое вещество после разбавлелоты, 12,3 г N,N -карбонилдиимидазолания 250 см воды и подкисления 20 см

и 8,5 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтириди-4 н. соляной кислотой высушивают на

на. Полученное соединение при осажде-воздухе с образованием 9,2 г твердого

НИИ в воде (6,8 г, т.пл. 215 С) раст-вещества, плавящегося при температуворяют в 450 см кипя1иег( -этлиол,. После 4-часового охлаждения при твердое выкристаллизовавшееся врщг ст- во отделяют фи.пьтрованием, трижды промывают в 15 см этанола и сушат при 40°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 7,3 г N-(7- . хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-2,6-дифтор- бензамида, плавящегося при 2А2 С.

Пример 18. Действуют аналогично указанноьту в прргмере 1 , однако используют в качестве исходных веществ 5,1 г 2,6-дифторбензойной кислоты, 5,2 г N,N -карбонютдиимидазола

и 4,4 г 2-амин-7-метокси-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное, при осаждении в воде (4,5 г, т.пл. 215- ), растворяют в 70 см кипящего этанола. После 1 ч охлаждения

при 4°С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают в 10 см этанола и сушат при 45°С при пониженном давлении

(0,067 кПа). Получают 3,2 г Н-(7-мет- окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2,6-дифтор- бензамида, плавящегося, при 219-220°С. Пр-и м е р 19. К раствору 3,5 г 2амин-7-метоксинафтиридина в 40 см

пиридина прибавляют 4,4 г 3-ацетокси- бензоилхлорида. Смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при температуре, приблизительно равной 25°С. Полученную суспензию разбавляют 400 см дистштлированной воды и образовавшийся осадок сушат на воздухе с образованием 6,6 г твердого вещества, плавящегося при . Это соединение растворяют в 140 см кипящего .этанола.

После 3-часового охлаждения, проводимого при 4 С; твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают трижды 20 см этанола и сушат при 50°С при пониженном дав172 С. 12 г Ы-(7-метокси-1 ,8-нaфтиpи- дин-2-ил)-3-ацетоксибензамида, полученного в условиях аналогичных указанным, обрабатывают путем нагревания

ацетоксибензамида, плавящегося при

9 141779710

ре, превышающей 260 С. Полученное ве-ют в 660 см кипящего ацетонитрила.

щество растворяют в 1500 см кипящегоПосле 3-часового охлаждения, прово1-пронанола. После охлаждения, осуще-димого при 4°С, выкристаллизовавшееся

ствляемого в течение 4 ч при 4 С,твер-твердое вещество отделяют путем фильдое выкристаллизовавшееся вещество от-5трования, промывают трижды в 20 см

деляют фильтрованием, трижды промыва-адетонитрила и сушат при 50°С при поют в 50 см 1-пропанола и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6 г К-(7-меток си-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксибенз- амида, плавящегося при .

Пример 20. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4,55 г 4-метоксибензойной кислоты, 6,55 г Н,Ы -карбонштдиимидазола и 5,2 г 2-амин-1,8-нафтиридина. Соединение,

10

ниженном давлении (0,067 кПа). Получают 3,5 г N-(7-xлop-1,8-нaфтиpидин- 2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при .

Пример 23. Действ тот аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 10,2 г 4-метоксибензойной кислоты, 10,8 г N,N -карбонипдиимидазола и 11,2 г 2-амин-7-бром-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (9,8 г, т.пл. 220°С),

полученное при осаждении в воде (8,5 г, т.пл. , пастообраз-растворяют в 1000 см кипящего ацето- ное), подвергают фильтрованию, затем нитрила. После 2-часового охлаждения.

растворяют в 50 см 1-пропанола кипящего. По истечении 1ч охлалодения, проводимого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 5 см 1-пропанола и сушат при 35°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,9 г N-(1,8-нафтиридин-2-ил)- 4-метоксибензамида, плавящегося при 150°С.

2-Амин-1,2-нафтиридин может быть получен в соответствии с известной методикой.

Пример 21. Действуют аналоосуществляемого при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, затем его промы- вают дважды в 10 см ацетонитрила и сушат при. 40° С при понижен ном давлении (0,067 кПа). Получают 8,3 г N-(7- бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метокси- бензамида, плавящегося при 221°С.

Пример 24. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 12,2 г 4-метоксибензойной кислоты, 10,3 г К,Ы -карбонилдиимидазола и 9,5 г 2-амин-7-метил-1,8-нафтири30

гично указанному в примере 1, однако 35 дина. Соединение, полученное при

осаждении в воде (14,4 г, т.пл. растворяют в 150 см кипящего ац нитрила. После 2-часового охлажд осуществляемого при 4 С, твердое кристаллизовавшееся вещество отд путем фильтрования, после чего е промьшают дважды в 10 см ацетон ла и сушат при 45°С при пониженн давлении (0,067 кПа). Получают 12

используют в качестве исходных веществ 12,17 г 3-метоксибезойной кислоты, 12,9 г N,N -карбонйлдиимидазола и 8,9 г 2-амин-7-хлор-158-нафтириди- на. Соединение, полученное при осаждении с воде (15,5 г, т.пл. 176°С), растворяют в 500 см кипящего 2-про- панола. После 2-часового охлаждения, проводимого при 4°С, твердое выкрис40

осаждении в воде (14,4 г, т.пл. IIO растворяют в 150 см кипящего ацето нитрила. После 2-часового охлаждени осуществляемого при 4 С, твердое вы кристаллизовавшееся вещество отделя путем фильтрования, после чего его промьшают дважды в 10 см ацетонитр ла и сушат при 45°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 12,7

таллизовавшееся вещество отделяют пу- 45 М-,(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-4- тем фильтрования, промьшают его триж- метоксибензамида, плавящегося при ды в 25 см 2-пропанола и сушат при199 С.

при пониженном давлении

при пониженном (0,067 кПа). Подучают 11,2 rN-(7- хлор-1,8-н афтиридин-2-ил)-3 метокси- бензамида, плавящегося при 178 С,

Пример 22. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве иcxoдIiыx веществ испольПример 25. Действуют анало 50 гично указанному в примере 1, однак в качестве исходных веществ используют 9,1 г 3-метоксибензойной кисло ты, 9,7 г N,N -карбонйлдиимидазола 7 г 2-амин-7-метокси-1,8-нафтирйдин

зуют 4,6 г 4-метоксибензойной кисло- 55 Соединение, полученное при осаждении ты, 4,9 г N,N -карбонйлдиимидазола и 3,6 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (4,3 г, т.пл. ), растворяв воде (13 г, т.пл. прибл. 75 С), растворяют в 90 см кипящего ацетонитрила. После 3 ч охлаждения, проводимого при 4с, твердое выкристаллизо

ниженном давлении (0,067 кПа). Получают 3,5 г N-(7-xлop-1,8-нaфтиpидин- 2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при .

Пример 23. Действ тот аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 10,2 г 4-метоксибензойной кислоты, 10,8 г N,N -карбонипдиимидазола и 11,2 г 2-амин-7-бром-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (9,8 г, т.пл. 220°С),

растворяют в 1000 см кипящего ацето- нитрила. После 2-часового охлаждения.

осуществляемого при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, затем его промы- вают дважды в 10 см ацетонитрила и сушат при. 40° С при понижен ном давлении (0,067 кПа). Получают 8,3 г N-(7- бром-1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метокси- бензамида, плавящегося при 221°С.

Пример 24. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 12,2 г 4-метоксибензойной кислоты, 10,3 г К,Ы -карбонилдиимидазола и 9,5 г 2-амин-7-метил-1,8-нафтири0

35 дина. Соединение, полученное при

40

осаждении в воде (14,4 г, т.пл. ) растворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промьшают дважды в 10 см ацетонитрила и сушат при 45°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 12,7 г

45 М-,(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-4- метоксибензамида, плавящегося при 199 С.

Пример 25. Действуют анало- гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 9,1 г 3-метоксибензойной кислоты, 9,7 г N,N -карбонйлдиимидазолаи 7 г 2-амин-7-метокси-1,8-нафтирйдина.

Соединение, полученное при осаждении

в воде (13 г, т.пл. прибл. 75 С), растворяют в 90 см кипящего ацетонитрила. После 3 ч охлаждения, проводимого при 4с, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 3 раза 10 см ацетонитрила и сушат при 50°С при пониженном давлении (и,067 кПа). Получают 8,7 г N-(7-. метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-мет- оксибензамида, плавящегося при .

Пример 26. Действуют аналогично указанному в примере 1, однак,о IQ в качестве исходных веществ используют 13,2 г 4-метоксибензойной кис- лоты, 14,1 г N,N -карбонилдиимидазола и 11,5 г 2-амин-7-метокси-1 ,8 -нафтиридина. Соединение, полученное при g осаждении в воде, высушивают при пониженном давлении (0,067 itna) и

очищают путем фильтрования в колонке, имеющей диаметр 5 см, содержащий

400 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм) 2о Дое вещество отделяют фильтрованием.

дважды промывают в 10 см диэтилоксида и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 12,9 г N-(7-изопропокси-1,8-нафтиридин-2используя в качестве элюэнта метилен- хлорид. Получают фракции в количестве 100 см. Фракции 8-38 объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа). Полученное сое- 25 ил)-4-метоксибензамида, плавящегося

динение р астворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. После 4ч охлаждения, осуществляемого при 4° С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, затем промьшают два раза в 10 см ацетонитрила и сушат .при 40°С при пониженном давлении (0,067 .кПа).

Получают 10,.9 г Ы-(7-метркси-1,8- нафтиридин-2-ил)-4 метоксибензамида, плавящегося .при 115 С.

2-Амин.-7-метокси-1,8-нафтиридин- может быть получен в соответствии с известной методикой.

П р и м е .р 27. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в.качестве исходных веществ 19,8 г 4-метоксибензойной кислоты, 21,1 г N,N -карбонилдиими- дазола и 18,5 г 2-амин-7-зтокси- 1,8- нафтиридина. Соединение, получ енное путем осаждения в воде (28,9 г, . т.пп. 144°С), растворяют в 2ЯО см кипящего этанола. После 3 ч.охпажде- ния, осуществляемого при 4°С, выкристаллизовавшееся твердое вещество, отделяют путем фильтрования, затем его промывают дважды 10 см этанола и сушат при 40°С при пониженном давлении (0,067 кПй). Получают 24 т N-(7-3TOKCH-1,8-нафтиридин- -2-ил)-4-метоксибензамида, плавящегося при 152 С. .

.

IQ

g

Пример 28. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют:.в качестве исходных веществ 16,7 г .4-метоксибензойной кис I

лоты, 19,4 г N,N -карбонилдимидазола и 25 г 2-аминт7-изопропокси-1,8-наф- тиридина. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют зтилацетатом. После концентрирования насухо при пониженном давлении (4 кПа) полученное масло (39 г) перемешивают в присутствий 100 см диэтилоксида для образования кристаллического твердого вещества (23 г, т.пл. 78°С). Полученное соединение растворяют в ЮОсм кипящего изопропилоксида. После 2-часового охлаждения, осуществляемого при 4 С, выкристаллизовавшееся тверДое вещество отделяют фильтрованием.

дважды промывают в 10 см диэтилоксида и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 12,9 г N-(7-изопропокси-1,8-нафтиридин-2при 82°.С.

2-Амино-7-изопропокси-1,8-нафтири- , дин может быть получен следук-.щим образом . Q Действуют, аналогично указанному в примере.28, однако в качестве исходных веществ используют -35,9 г 2-амин- 7-хлор-1,8-нафтиридина, 150 см 2- пропанола и 9,2 г натрия. Избыток 2-пропанола выпаривают при пониженном давлении (4 кПа) , а остаток- ра- створяют в дистиллированной воде для того, чтобы получить твердое кристаллическое вещество (38,7 г, т.пл. 162°С), 11 г полученного твердого вещества растворяют .в 50 см кипящего этилацетата. После 2-часового охлаждения при 4°С выкристаллизовавшееся тв.ердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают его 2 раза 5 см диэтилоксида и сушат при 50°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,9 г 2-амин-7-изопропокси- 1,8;-нафтиридина, плавящегося при

0

5

0

.

Пример 29. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако .в качестве исходных веществ используют 5,8 г 4-Jмeтol cибeнзoйнoй кислоты, g 6,5 г N,N -карбонилдиимидазола и 8,5 г 2-амин-7-(2-метоксиэтокси)-1,8-наф- тиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (8 г, т.пл. 75 С, тестообразное), очищают путем хрома13

тографии на колонке, имеющей диаметр 40 мм, содержащей 250 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), осуществляя .элюнрование смесью (99,5-0,5 по объему) метиленхлорида и метанола. Собирают фракции в количестве 100 см, при этом фракции 12-31 объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (4 кПа) при .с получением 10,3 г твердого вещества, плавящегося при 114°С. Затем это соединение растворяют в 50 см кипящего тетрахлорметана. После 16 ч охлаждения, производимого при 4°С, выкристал-15 и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,9 г К-(7-аллилокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- 4-метоксибензамида, плавящегося при

лизовавщееся твердое вещество отделяют фильтрованием, затем его промывают 2 раза 5 см тетрахлорметана и сушат при 40°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,5 г N-7- (2-метоксиэтокси)-1,8-нафтиридин-2- ил)-4-метоксибензамида5 плавящегося при 114°С. .

2-Амин-7-(2-метоксиэтокси)-1,8- нафтиридин может быть получен еле- . дующим образом.

Алкоголят 2-метоксиэтанола полу- . чают из 100 см соответствующего спирта и 9,2 натрия. Когда газовыделение окончилось, то прибавляют 35,9 г 2-амин-7-хпор-1,8-нафтиридина, после чего реакционнзто смесь перемешивают при 120 С в течение 2 ч 30 мин, после чего выливают; (после охлалсде- ния) в 100 см воды. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат на воздухе (30 г, т.пл. 175°С), 10 г полученного соединения растворяют в 175 см кипящего 2-пропанола, Через ,3ч охлаждения при 4°С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промьшают его в 10 см 2-пропанола и сушат при 50°С при пон1-окенном давлении (0,067 кПа) . Получают 8,9 г 2-амин-7-(2-метокси- этокси)-1,8-нафтиридина, плавящегося при 17 6° С.

20

25

30

35

40

108 С.

2-Аллилокси-7-амин-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом. I Действуют аналогично указанному в примере 29, однако в качестве исход- ных веществ используют 17,9 г 2-амин- 7-ХЛРР-1,,8-нафтиридина, 75 см алли- лового спирта и 5,6 г натрия.

После того, как реакционную смесь вылили в воду , получают 17,6 г кристаллизованного твердого вещества, плавящегося при 138°С, 7 г полученного соединения растворяют в 210 см кипящего, тетрахлорметана. После 3-часового охлаждения, проводимого при 4°С5 выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, после чего его трижды промьшают 10 см тетрахлорметана и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,4 г 2-аллилокси-7-амин-1,8- нафтиридина, плавящегося при 138°С.

. Пример 31. Действуют аналогично указанному в примере 1, однаисо в качестве исходных веществ использу- 45 WT 11,5 г 4-метрксибензойной кислоты, 12 г К,К-карбонилдиимидазола .и 10 г 2-амин-7-пропаргилокси-1,8-нафтиридина. Соединение,, полученное путем осаждения в воде (15,3 г, т.пл.

. Пример 31. Действуют аналогично указанному в примере 1, однаисо в качестве исходных веществ использу- 45 WT 11,5 г 4-метрксибензойной кислоты 12 г К,К-карбонилдиимидазола .и 10 г 2-амин-7-пропаргилокси-1,8-нафтиридина. Соединение,, полученное путем осаждения в воде (15,3 г, т.пл.

Приме р 30. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако .,, о л .в качестве исходных веществ использу-бО Ь растворяют в 190 см кипящеют 9,6 г 4-метоксибензойной кислоты, 10,2 г N,N -карбонилдиим идазола и 8,5 г 2-аллилокси-7-амин-158-нафтиго этанола. Через 3 ч охлаждения, осуществляемого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 20 см этанола и сушат при 50°С при пониженном давлении ( кПа). Получают 10,1 г К-(7-пропаргилокси- 1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибенз- амйда, плавящегося при 140°С.

ридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (13,9 г, т.пл. прибл. ), очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр 40 мм, содержащей 250 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), ос уп5ествляя

141779714

элюирование смесью (99-1 по объему)

метиленхлорида и метанола. Собирают фракции в количестве 100 см при этом фракции 9-23 объединяют и концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) с получением 10 г жирного твердого вещества. Это соединение .растворяют в 50 см изог пропипоксида.. После 30-минутного перемешивания при 20°С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем (фильтрования,, затем его дважды промывают 10 см изопропилоксида

и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,9 г К-(7-аллилокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- 4-метоксибензамида, плавящегося при

108 С.

2-Аллилокси-7-амин-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом. I Действуют аналогично указанному в примере 29, однако в качестве исход- ных веществ используют 17,9 г 2-амин- 7-ХЛРР-1,,8-нафтиридина, 75 см алли- лового спирта и 5,6 г натрия.

После того, как реакционную смесь вылили в воду , получают 17,6 г кристаллизованного твердого вещества, плавящегося при 138°С, 7 г полученного соединения растворяют в 210 см кипящего, тетрахлорметана. После 3-часового охлаждения, проводимого при 4°С5 выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, после чего его трижды промьшают 10 см тетрахлорметана и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,4 г 2-аллилокси-7-амин-1,8- нафтиридина, плавящегося при 138°С.

Пример 31. Действуют аналогично указанному в примере 1, однаисо в качестве исходных веществ использу- WT 11,5 г 4-метрксибензойной кислоты, 12 г К,К-карбонилдиимидазола .и 10 г 2-амин-7-пропаргилокси-1,8-нафтиридина. Соединение,, полученное путем осаждения в воде (15,3 г, т.пл.

.,, о л Ь растворяют в 190 см кипяще.,, о л Ь растворяют в 190 см кипящего этанола. Через 3 ч охлаждения, осуществляемого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают 3 раза 20 см этанола и сушат при 50°С при пониженном давлении ( кПа). Получают 10,1 г К-(7-пропаргилокси- 1,8-нафтиридин-2-ил)-4-метоксибенз- амйда, плавящегося при 140°С.

2-Амин-7-пропаргилокси-1,8-нафти- ридин может быть получен следующим образом,

Действуют аналогично указанному в примере 29, однако в качестве исходных веществ использ.тот 179 г 2 амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, 750 см пропаргилового спирта и 46 г натрия. После осаждения в воде получают каучук (120 г), который при перемешивании растворяют в 500 см изопропил- оксида.Полученное твердое вещество (114,5 г,т.пл. прибл.150°С) очищают путем хроматографии на колонке,имеющей диаметр 5Омм,содержащеи 1 кг двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), осуществляя элюирование метиленхлоридом и получая фракции в количестве 100 см (фракции 11-20), а затем фракции 21-26 в коли- честве 500 см. После концентрирования насухо фракции 6-26 при пониженно давлении (4 кПа) полученный остаток промьшают при перемещивании простым этиловым эфиром, фильтруют, а затем сушат. Получают 21 ва,

этого соединения растворяют в 100 кипящего ацетонитрила. После 3 ч охг твердого вещест- I,- плавящегося при 184 С, 10,8 г

см

лаждения, проводимого при , вы

кристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, трижды промывают 20 см ацетонитрила и сущат при 40°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 6,8 г 2-амин-7- пропаргилокси-1,8-нафтиридина.

Пример 32. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако используют в качестве исходных веществ 11,8 г 4-метоксибензойной кис

лоты, 12,6 г N,N -карбонилдиимидазола и 9,6 г 2-амин-7-метилтио-1,8-нафти- ридина. Полученное соединение при осаждении в воде (15,8 г, т.пл. 100 С) растворяют в 180 см кипящего 2-про- панола. После 1 ч охлаждения, проводимого при 4с, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, промьгеают 10 см 2-пропанола, после чего дважды 10 см изопропил- оксида и сущат при 40°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 13,6 г N-(7-мeтилтиo-1,8-нaфтиpидин- 2-ил)-4-метоКсибензамида, плавящегося при 130°С.

2-Метилтио-7-амин-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

К раствору, близкому к насыщению, метилмаркаптана в 200 см диметил

0

5

формамида, поддерживаемому при 0°С,- прибавляют небольшими дозами 13,3 г гидрида натрия в виде 50%-ной суспензии в минеральном масле. Затем к этому раствору прибавляют 25 г 2- амин-7-хлор-1,8-нафтиридина и нагревают смесь при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выпивают в 500 см водь и экстрагируют 5-кратно 250 см метиленхлорида. Органические экстракты затем промывают 2 раза 200 см дистиллированной воды, сушат на сульфате магния и g концентрируют насухо при 40°С при пониженном давлении (4 кПа). Полученное соединение (22,9 г, т.шт. 130 с) растворяют в 150 см кипящего этанола. После 2 ч охлаждения при °С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промывают затем его 10 см этанола, а затем --3 раза 10 см изопропилоксида после чего сущат при 40 С при пониженном давле- НИИ (0,067 кПа). Получают 9,6 г 2- амин-7-метилтио-1,8-нафтиридина, плавящегося при 158°С.

Пример 33. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4,1 г 4-метоксибензойной кислоты, 4,4 г К,К -карбонилдиимидазола . и 4,75 г 2-амин-7-фенокси-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (8,8 г), очищают путем хроматографии на колонке, име5

0

ющей диаметр 3 см, содержащей 140 г

двуокиси кремния (0,,2 мм) ,осуществляя элюирование смесью (99-1 по объему) метиленхлорида и этилацетата. Собирают фракции в количестве 50 см , при этом фракции 7-20 объединяют и концентрируют насухо при 40°С при по- н иженном давлении (4 кПа) с получением 5,9 г твердого вещества, плавящегося при температуре, прибтшлитель- но равной 150°С. Это соединение растворяют в 70 см кипящего этанола. После 2-часового охлаждения при 4 С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, промьшают дважды 10 см этанола и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 10 г К-(7-фен- окси-1,8-нафтиридин-2-ип)-4-метоксибензамида, плавящегося при 160 С.

Пример 34. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 6,1 г 4-метоксибензо1 {Ной кислоты, 6,5 г N,N -карбонилдннмида- зола и 7,65 г 2-амин-7-(2-фторфеиок- си)-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное 1тутем осаждения в воде (5,5 г, т.Ьл. ), растворяют в 180 см кипящего этанола. После 2 ч охлаждения, осуществляемого при , твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, пос ле чего его промывсшт 2 раза 10 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 3,8 г Н-.7-(2-фторфенокси)-1,8-нaф- тиpидин-2-ил -4-метоксибензамида, плавящегося при 208°С.

2-АМИН-7-(2-фторфенокси)-1,8-наф- тиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере ,37, однако в качестве исходных веществ используют 18 г 2- амин 7-хлор-1,8-нафтиридин, 44,8 г 2-фторфенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85%, После обработки гидроокисью натрия и промьшки полученное соединение (24 г, т.пл. 202 С) растворяют в 200 см кипящего этанола. После 16-часового охлаждения при 4 С, выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием , дважды промывают 15 см : этано -. ла и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа), Получают 14,9 г 2-амин-7-(2-фторфенокси).-1,8-нафтири дина, плавящегося при 206 С.Пример 35. Действуют .аналогично заказанному в примере 1,, однако в качестве исходных веществ используют, 6,1 г 4 метоксибенз6йной кисло.ты, 6,5 г N,N -карбонилдиимидазола и 7,65 г 2-а о1н-7--(3 фторфенодси)-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (14 г), растворяют в 100 см кипящего этанола. После 2 ч охлаждения, осуществляемого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего промьшают дважды 10 см этанола и сушат при 45°С при пониженном -.давлении (0,067 кПа). Получают 7 г (3-фторфенокси)-1,8-нафтири- ДЙН-2-ИЛj-4-метоксибензамида, плавят щегося при 151 С.

2-Ами}1-7-(3-фторфенокси) -1,8-наф- тиридин может быть получен следуюид1м образом.

Действуют аналогично указанному в примере 37, однако в качестве исходных веществ используют 18 г 2-амин- 7-хлор-1,8-нафтиридина, 44,8 г 3-фтор- фенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85%. После обработки гидроокисью натрия и промывки полученное соединение (23,5 г, т.пл.

161°С) растворяют в 120 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового ох-, . лаждения при 4°С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 1.0 см аце5 тонитрила и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 16,5 г 2-амин-7-(3-фторфенокси)-1,8 нафтиридина, ,плавящегося при 165 с. Пример 36. Действуют анапо0 гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 14,3 г 4-метоксибензойной кислоты, 15,2 г NjN -карбонилдиимидазола и 15,2 г 2-амин-7-(4-фторфенокси)-1,85 нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (22,6 г, т.пл. прибл. 70 С), растворяют в 130 см кипящего этанола. После 3 ч охлаждения при 4°С твердое выкристаплизовавQ- щееся вещество отделяют фильтрованием, дважды промывают 15 см этанола и сушат при 25°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 17 г N- t 7- (4-фторфенокси) -1,8-нафтиридин- 2-ил -4-метоксибензамида, плавящегося при 100°С.

2-АМИН-7-(4-фторфенокси)-1,8-нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично .указанному в примере 4, однако в качестве исходных веществ используют 17,9 г 2-амин- 7-ХЛОР-1,8-нафтиридин, 44,8 г 4-фтор- фенола и 13,2 г гидроокиси калия в- таблетках на 85%. После 2-часового

5 нагрева, осуществляемого при и обработки, аналогично указан.ной в . примере 4, получают 15,2 г 2-амин- - (4-фторфенокси)-1,8-нафтиридина, плавящегося .при 210°С.

0

Пример 37, Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 16,4 г 4-метоксибензойной кис- к лоты, 17,5 г N,N -карбонилдиимидазола и 18,5 г 2-амин-7-(2-хлорфенокси)- 1,8-нафтиридина. Соединение, полученное, путем осаждения в воде (28 г, т.пл. приСл. 80 С), растворяют в

5

0

метоксибензамида, плавящегося 190°С.

2-Амин-7-(2-хлорфенокси)-1,8-наф- тиридин может быть получен следующим образом.

Нагревают в течение 4 ч при 120°С смесь, состоящую из 17,9 г 2-амин-7- хлор-1,8-нафтиридина, 51,4 г 2-хлор- фенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85%. Полученную смесь вьшивают в 100 см 4 н, гидроокиси натрия, образовавшийся осадок отделяют путем фильтрования, затем промывают его водой до достижения рН 7. После просушивания, осуществляемого при 40°С при пониженном давлении (0,067 кПа), получают 20,6 г 2-амин- 7- ( 2-хлорфенокси) -1,8-нафтиридина, плавящегося при 166°С.

П р и м е. р 38. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходньк веществ используют 9,7 г 4-метоксибензрйной кислоты, 10,4 г N,N -карбонилдиимидазола и 12,4 г 2-амин-7-(2-бромфенокси)- 1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (17,6 г, т.пл. прибл. 70 С) , очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр 45 мм, содержащий 250 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), осуществляя элюирование смесью (99-1 по объему) метиленхлорида и метанола, собирая при это м фракции- в количестве 50 см. После концентрирования насухо фракций 5-1 7 мин при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) получают 10,4 г твердого вещества, плавящегося при температуре, Приблизительно равной 70°С. Это соединение растворяют в 270 см .кипящего этанола. После 3-часового охлаждения при 4°С выкристаллизовавшееся твердое вещество отделяют путем фильтрования, затем его промывают 2 раза 15 см этанола и сушат при при пониженном давлении

(0,067 кПа). Получают 8,8 г N-t7-(2- бромфенокси)-1,8-1нафтиридин-2-илЗ-4- метоксибензамида, плавящегося при

.

2-Лмин-7 (2.-бромфенокси)- 1 ,8-нафти- ридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных соединений используют 19,7 г 2- амин 7-хлор-1,8-нафтиридина, 81,5 г 2-бромфенола и 15,15 г гидроокиси калия в таблетках 85%. После 10-часового нагревания, осуществляемого при 120°С, и обработки в условиях, аналогичных указанным в примере 4, полученное соединение (21,5 г, т.пл. 160°С) очищают путем хроматографии в колонке, имеющей диаметр 45 мм, содержащий 300 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), -осуществляя элюирование с помощью смеси (95-5 по объему) метиленхлорида и метанола, собирая фракции в количестве 100 см. .После концентрирования насухо фрак- кий 2-10 при 40°С и при пониженном давлении (4 кПа) получают 12,8 г 2-амин-7-(2-бромфенокси)-1,8-нафти206 0.

дина, плавящегося при

Пример 39. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качес.тве исходных соединений используют 15 г 4-метоксибензойной кислоты, 16 г N-,N -карб онилдиимида- зола и 15,5 г 2-амин-7-(2-метилфенок- си)-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (19 г, т.пл. 50°С), очищают путем хроматографии в колонке, имеющей диаметр 45 мм, содержащей 270 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), осуществляя элюирование чистым дихлорметаном.Собирают фракции в количестве 100 см . После концентрирования насухо фракций 3-40, осуществляемого при пониженном давлении (4 кПа) и при 40°С, получают 14 г твердого вещества, плавящегося при примерно 50°С. Это соединение растворяют в 120 см кипящего этанола. После.4-часового охлаждения при твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 10 см

этанола и сушат при и при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 11,1 г К- 7-С2-метилфенокси)-1,8-наф- gg тиридин-2-ил -4-метоксибензам.ида, .плавящегося при 153 С.

2-Амин-7-(2-метилфенокси)-1,8-наф- тиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных веществ используют 17,95 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, 43,2 г 2-метилфенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85%. После обработки гидроокисью натрия и промыв- кй полученное соединение (21,2 г, т.пл. ) растворяют в 100 см кипящего ацетонитршш. После 4-часового охлаждения, осуществляемого при , выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 10 см ацетонитрила и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают г 2-амин-7-(2-метилфенокси)-1,8-нафти- ридина, плавящегося при 192°С.

Пример 40. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в. качестве исходных веществ используют 8,5 г 4-метоксибензойной кислоты, 9 г N,N -карбонилдиимидазола и 9 г 2-амин-7-(3-метилфенокси)-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (10 г, т.пл. 110°С), очищают путем фильтрования через колонку, имеющую 45 мм в диаметре и содержащую 150 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), проводя элюирование дихлорметаном .чистым, получая при этом фракции в количестве 100 см . После концентрирования насухо фракций 1-30s осуществляемого при 40°С при пониженном давлении (4 кПа), получают 9 г твердого вещества, плавящегося при . Это соединение растворяют в 120 см кипящег этанола. После 4-часового охпаждения осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 10 см этанола и сушат при 40°С и пониженном давлении (0,067 кПа). Получают г (3- .метилфенокси)1,8-нафтиридин-2-ил -4 метоксибензамида, плавящегося при . ;

2-Ам тш-7-(3-метилфенокси)-:1,8-наф тиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных веществ используют 17,95 г 2- амин-7-хлор-198-нафтиридина, 43,2 г 3-мвтш;фенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85%. После обработки гидроокисью натрия и промьгоания полученное соединение (21 г, т.пл. 148 С) растворяют в 200 см кипящего этилацетата. После 18-часового охлаждения, проводимого при , твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, затем его промьтают 10 см этилацетата и су- сушат при 40°С при пониженном давлеНИИ (0,067 кПа). Получают 9 г 2-амин- 7-(3-метилфенокси)-1,8-нафтиридина, плавящегося при 152 С.

Пример 41. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако

в качестве исходных веществ используют 16,7 г 4-метоксибензойной кислоты, 17,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 21,2 г 2-амин-7-(2,6-диметилфенокси)- 1,8-нафтиридина. Реакционную смесь

выливают в воду и экстрагируют мети- ленхлоридом. После концентрирования органических фаз насухо при пониженном давлении (4 кПа) полученное твердое вещество (33 г) растворяют в

170 см кипящего ацетона. После 2-часового охлаждения при .твердое вы-, кристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 10 см ацетона и сушат при

40°С при пониженном давлении

(0,067 кПа). Путем рекристаллизации полученного твердого вещества (11,5 г, т.пл. прибл. 100°С), осуществляемой в 50 см ацетона, получают 9,1 .г (2,6-ДИметилфенокси)-1,8-нафти- ридин-2-ил3-4 метоксибензамида, плавящегося при 174 С.

2-Амин-7-(2,6-диметилфенокси)-1,8- нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных веществ используют 17,95 г 2-амин-7хлор-1,8-нафтиридина, 48,6 г 2,6-ди- метилфенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85%. После обработки гидроокись натрия и промывки полу ченное соединение (24,8 г, т.пл.

204°с) очищают путем хроматографии, осуществляемой в колонке, имеющей диаметр 45 мм, содержащий 360 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), проводя элюирование чистым метиленхлоРИДОМ и получая фракции в количестве 100 см . После концентрирования насухо фракций 1-48, осуществляемого при 40°С, при пониженном давлении (4 кПа), п олучают 21,2 г 2-амин-7-1$2,6-диме23 , 14

тилфенокси)-,8-нафтиридина, плавящегося при 218°С.

Пример 4.2. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 10,2 г 3-метоксибензойной кислоты, 10,9 г N,N -карбонилдиимидазола и 13,4 г 2-амин-7-(2-метоксифенокси) 1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаяодении в воде (18 г, т.пл. 167°С), растворяют в 400 см кипящего этанола. После 2-часового охлаждения при 4°С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, дважды затем промывают его 10 см этанола и сушат при 45°С и пониженном давлении СО,Ю67 кПа). Получают 14 г (2-метоксифенокси)- 1,8-нафтиридин-2-ил -4-метоксибенз- амида, плавящегося при 168-170 с.

Пример 43. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве ис.ходньк веществ используют 15,9 г 4-метоксибензойной кислоты, 17 г Н,Н -карбонш1димидазола и 17,7 г. 2-амин-7-(3-метоксифенокси)- 1,8-.нафтнридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (12,1 г, т.пл. 14в°С), очищают путем фильтрования на колонке, имеющей диаметр 45 мм, содержащей 180 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), проводяг- злюирование чистым дихлорметаном, получая при эт-ом фракции в количестве 100 см. После концентрирования насухо фракций 1-50, осуществляемого при 40°С и пониженном давлении (4 кПа), получают 10 г твердого вещества, плавящегося при . Это соединение растворяют в 130 см кипящего этанола. После 18-часового охлаждения,проводимого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промьшают .10 см этанола и сущат при 40°С и при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 9 г (3-метоксифенокси)- i1 8-нафтиридин-2-ил -4-метоксибенз- амида, плавящегося при 150 С.

2-Амин-7-(3-метоксифенокси)-1,8- нафтиридин может быть получен следующим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако в качестве исходных соединений используют 17,95 г 2-амин- 7-хлор-1,8-нафтиридина, 49,6 г 3-мет- оксифенола и 13,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85%. После обработки

17797

24

гидроокисью натрия и промывания полученное соединение (23,8 г, т.пл. 156°С) растворяют в 200 см кипящегЬ этанола. После 18-часового охлаждения, проводимого при , твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его про- мьшают 10 см этанола и сущат при

40 С и при пониженном давлении

(0,067 кПа). Получают 17,7 г 2-амин- 7-(3-метоксифенокси)-1,8-нафтиридина, плавящегося при 160°С..

Пример 44. Действуют анало-.

гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 9,5 г 4-метоксибензойной кислоты, 10,2 г N,N -карбонилдиимидазола и 10,7 г 2-амйн-7-(4-метоксифенокси)1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (14,3 г, т.пл. 106°С), очищают путем хромато графии в колонке, имеющей диаметр 35 мм, содержащей 200 г двуокиси

кремния (0,040-0,063 мм), проводят элюирование смесью (98-2 по объему) метиленхлорида и метанола, получая при этом фракции в количестве 50 см. Фракции 22-28 концентрируют насухо

при пониженном давлении (4 кПа) с получением 10,8 г твердого вещества, плавящегося при 150°С. Это соединение растворяют в 250 см кипящего этанола. После 3 ч охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, поспе чего его дважды промывают 10 см этанола и су. шат при 40°С при пониженном давлении

(0,067 кПа). Получают 9 г (4-Me- . токсифенокси)-1,8-нафтиридин-2-ил -4- метоксибензамида, плавящегося при 163°С..

Пример 45. Действуют аналог :

гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 3,6 г 4-м етоксибензойной кисло- . ты, 4,05 г N,N -карбонилдиимидазола и 6,5 г 2-амин-(3-пиридил)-7-окси1,8-нафтиридина. Соединение, полученное при осаждении в воде (3,9 г, т.пл. прибл. 110°С), очищают путем хроматографии на колонке, имеющей диаметр 25 мм, содержащей 80 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), ис- прльзуя в качестве элюента.метилен- хлорид и получая при этом фракции в количестве 50 см. Фракции 16-28 объединяют и концентрируют насухо при

.

251417797

давлении (4 кПа) для полутвердого выкристаллизоотче ге же чаю 7си

вавшегося вещества, плавящегося при 17А С. Выделенное соединение растворяют в 125 см кипящего этилацетата, После 2 часового охлаждения, осуществляемого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют

фильтрованием, дважды промывают 3 см IQ окси-1,8-нафтиридин может быть полу- этилацетата и сушат при 50°С при по- чен следующим образом, ниженном давлении (0,067 кПа). Получают 2,5 г N-(3-пиридил)-7-окси-1,8- нафтиридин-2-ил -4-метоксибензамида,

плавящегося при . веществ используют 27 г 22-Амин-(3-пиридил)-7-окси-1,8-наф- амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, 71 г

Действуют аналогично указанному в примере 29, однако в качестве ис4-окси-1-метилпиперидина и 8 г натрия. После обработки в воде реакционную смесь экстрагируют метиленхлори- дом для получения 33,4 г аморфного твердого вещества. Твердое вещество очищают путем хроматографирования на колонке, имеющей диаметр 60 мм, содержащий 335 г двуокиси кремния 25 (0,040-0,063 мм), проводят элюирова- ние смесью (90-10 по объему) метилен- хлорида, и метанола, получая при.этом фракции S количестве 100 см. Фрак тиридин может быть получен следую щим образом.

Действуют аналогично указанному в примере 4, однако используют в качестве исходных веществ 17,9 г 2- амин-7-хлор-1,8-нафтиридина, 38 г 3-оксипиридина и 11,2 г гидроокиси калия в таблетках на 85%, Полученное соединение при осуждении в воде и при экстрагировании этилацетатом (4,7 г) растворяют в 80 см кипящего этилацетата. После З-часового охлаждения, осуществляемого при 4 С, вы20

4-окси-1-метилпиперидина и 8 г натрия. После обработки в воде реакционную смесь экстрагируют метиленхлори- дом для получения 33,4 г аморфного твердого вещества. Твердое вещество очищают путем хроматографирования на колонке, имеющей диаметр 60 мм, содержащий 335 г двуокиси кремния 25 (0,040-0,063 мм), проводят элюирова- ние смесью (90-10 по объему) метилен- хлорида, и метанола, получая при.этом фракции S количестве 100 см. Фрак1ЩИ 12-35 концентрируют насухо при

кристаллизовавшееся вещест 5о отделяют зо пониженном давлении (4 кПа) с получе- фильтрованием, промывают дважды 5см

нием 10,4 г твердого вещества, плавящегося при температуре примерно 100°С. Это соединение растворяют в 50 см кипящего циклогексана. По иснием 10,4 г твердого вещества, плавящегося при температуре примерно 100°С. Это соединение растворяют в 50 см кипящего циклогексана. По исосуществляепростого этилового эфира и сушат ма воздзгхе при . Получают 2,1 г 2-амин-(3-пиридил)-7-оксн-1,8-нафти ридина, плавящегося при 178°С.

Пример 46. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ исполь- . зуют 4,6 г 4-метоксибензойной кислоты 4,9 г N,N -карбонилдиимидазола и 5,1 г ... при пониженном давлении (0,067 кПа). 2-амин-(1-метил-4-пиперидил)-7-окси- Получают 453 г 2-амиа-(1-метил-4-питечении 1 ч охлаждения, мого при 4°С, твердое вьпсристаллизо- вавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывайт 20 см циклогексана и сушат при

1,8-нафтиридина. Соединение, получен- ное путем осаждения в воде (6,5 г, т.шт. прибл. 80°С), растворяют в 100 см метиленхлорида., соединение

экстрагируют 100 см 2 н. соляной кислоты, а водную полученную фазу промывают дважды 50 см метиле-нхлори- да, после чего нейтрализуют 50 см 4 н. гидроокиси натрия в присутствии 100 см- метиленхлорида. После про- мьшания в воде и сушки органическую фазу концентрируют насухо при 40 С при пониженном давлении (4 кПа) С получением 6,3 г аморфного соединения. Это соединение растворяют в 50 см кипящего метил1 1клогексана. После 1-часового охлаждения при 20°С выкрист аллизовавшееся вещество

26

отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 20 см метилцикло- гексаном и сушат при 50 С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 5,6 г N-C( 1-метил-4-штерид1ш)- 7ОКСИ-1,8-нaфтиpидин-2-Rп}-4-меток сибензамида, плавящегося при 200 с, 2-Амин-(1-метил-А-пиперидил)-7окси-1,8-нафтиридин может быть полу- чен следующим образом,

Действуют аналогично указанному в примере 29, однако в качестве исамин-7-хлор-1,8-нафтиридина, 71 г

0

4-окси-1-метилпиперидина и 8 г натрия. После обработки в воде реакционную смесь экстрагируют метиленхлори- дом для получения 33,4 г аморфного твердого вещества. Твердое вещество очищают путем хроматографирования на колонке, имеющей диаметр 60 мм, содержащий 335 г двуокиси кремния 25 (0,040-0,063 мм), проводят элюирова- ние смесью (90-10 по объему) метилен- хлорида, и метанола, получая при.этом фракции S количестве 100 см. Фракпониженном давлении (4 кПа) с получе-

нием 10,4 г твердого вещества, плавящегося при температуре примерно 100°С. Это соединение растворяют в 50 см кипящего циклогексана. По исосуществляепри пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 453 г 2-амиа-(1-метил-4-питечении 1 ч охлаждения, мого при 4°С, твердое вьпсристаллизо- вавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывайт 20 см циклогексана и сушат при

5

0

5

перидил)- -окси-1,8-нафтиридина, плавящегося при 174 С.

Пример 47. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 13,3 г 4-этоксибензойной кислоты, 12,9 г N,N -карбонилдиимидазола и г 2-амин-7-хлор-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (15,3 г, т.пл. прибл. ), растворяют в 500 см кипящего ацетонитрила. После 16-ч охлаждения при 4°С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 3 раза 25 см ацетонитрила и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа).

Получают 8 г П- (7-хлор-1,8-нафти ридин-2-1ш)-А-этоксибензамида, плавящегося при 208°С.

Пример 48, Действуют ана- логично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ ис-. пользуют 8 г 4-этоксибензойной кислоты, 7,8 г N,N -карбонилдиимидазола

и 5,6 г 2-амин-7-метокси-1,8-нафтири-10 дина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (9,4 г, т.пл. 74 с) , растворяют в 94 см кипящего ацето- нитрила. После 3-часового охлаждения, проводимого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием,.после чего его трижды промывают 20 см ацетонитрила и сушат 30° С

лендиоксибензамида, плавящегося при 256° С.

Пример 51. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соед;шеннй используют 6,6 г 3-диметиламинбензой-. ной кислоты, 6,5.г N,N -карбонилдиимидазола и 5,4 г 2-амин-7-хлор-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде 49 г, т.пл. 212 С), растворяют в

чЭ

CM-V кипяще- ч охлажде- 4 С, твер15

при

при пониженном давлении

400

го ацетонитрила. После 3 ния, осуществляемого при дое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, трижды промывают 20 см ацетонитрила/ ,и сушат .при и. пониженном давлении (0,067 кПа). Получают.6,2 г N-(7-(0,067 кПа). Получают 7 г N-(7-меток-20 ОР 8-нафтиридин-2-ил)-3-диметил- ;си-1,8-нафтиридин-2-ил )-4-этоксибенз- аминбензамида, плавящегося при . ,амида, плавящегося при 145 С.

Пример 49. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений исполь-25 зуют 15,5 г 4-бутоксибензойной кислоты, 12,9 г N,N -карбонилдиимидазола и 8,9 г 2-амин-7-хлор-1,8 -нафтириди- на.. Соединение, полученное путем

30

осаждения в

-.о

воде (примерно 18 г, т.пл. 140°С), очищают путем хромато- графирования на колонке, имеющей диаметр 40 мм, содержащей 200 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), используя в качества элюанта метиленхлорида и получая фракции 3 количестве 60 см .Пос- ле концентрирования насухо фракций 8-12, осуществляемого при 40 С и пониженном давлении (4 кПа), получают 6,2 г N-(7-xnop-1,8-нафтиридин-2- ил)-4-бутоксибензамида, плавящегося ;при 197°С.

Пример 50. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 16,6. г 3,4-метилендиоксибензой- ной кислоты, 16,2 г N,N -карбонилди- имидазола и 11,7 г 2-амин-7-хлор-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (15,7 г. т.пл. 256°С), растворяют в 1000 см 1-про- панола. После 16-часового охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 3 раза 20 см 1-пропанола и сушат при 40°С и пониженном давлении (0,067 кПа), Получают 8,4 г N-(7- хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3,4-метиПример 52. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 18,6 г 3-диметиламинбензой- ной кислоты, 17,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 12,3 г 2-амин-7-метокси- 1,8-нафтиридин. Соединение, полученное путем осалздения в воде (24,7 г, т.лл. 82-84 С), очищают путем хрома- тографирования на колонке, имеющей диаметр 4,5 см, содержащей 220 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), проводя элюирование смесью (98-2 по ,.jg объему) дихлорметана и метанола, . Собирают фракции в количеств.е 100см , при этом фракции 7-22 объединяют и концентрируют при 40°С и при пониженном давлении (4 кПа) с получением 24 г твердого вещества, плавящегося при 90°С, Это соединение растворяют в 120 см кипящего ацетонитрила. Пос ле 1-часового охлаждения, проводимого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтро40

45

вания, дважды промывают 10 см изо пропилоксила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст,), Получают 5,7 г К-(7- метокси-1 у8-наф- .gQ тиридин-2-ил)-3-диметнламинбензами- да, плавящегося при 130°С.,

Пример 53. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 23,1 г 3-димет1ш аминбензойной кислоты, 22,7 г N,N -карбонилдиимидазола и 23,7 г 2-амин-7-фенокси-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (44 г, т.пл.

55

лендиоксибензамида, плавящегося при 256° С.

Пример 51. Действуют анало. гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соед;шеннй используют 6,6 г 3-диметиламинбензой-. ной кислоты, 6,5.г N,N -карбонилдиимидазола и 5,4 г 2-амин-7-хлор-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде 49 г, т.пл. 212 С), растворяют в

чЭ

CM-V кипяще- ч охлажде- 4 С, твер5

400

го ацетонитрила. После 3 ния, осуществляемого при дое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, трижды промывают 20 см ацетонитрила/ ,и сушат .при и. пониженном давлении (0,067 кПа). Получают.6,2 г N-(7- ОР 8-нафтиридин-2-ил)-3-диметил- аминбензамида, плавящегося при .

Пример 52. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 18,6 г 3-диметиламинбензой- ной кислоты, 17,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 12,3 г 2-амин-7-метокси- 1,8-нафтиридин. Соединение, полученное путем осалздения в воде (24,7 г, т.лл. 82-84 С), очищают путем хрома- тографирования на колонке, имеющей диаметр 4,5 см, содержащей 220 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), проводя элюирование смесью (98-2 по объему) дихлорметана и метанола, . . Собирают фракции в количеств.е 100см , при этом фракции 7-22 объединяют и концентрируют при 40°С и при пониженном давлении (4 кПа) с получением 24 г твердого вещества, плавящегося при 90°С, Это соединение растворяют в 120 см кипящего ацетонитрила. Пос ле 1-часового охлаждения, проводимого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтро

вания, дважды промывают 10 см изо пропилоксила и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,5 мм рт.ст,), Получают 5,7 г К-(7- метокси-1 у8-наф- тиридин-2-ил)-3-диметнламинбензами- да, плавящегося при 130°С.,

Пример 53. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 23,1 г 3-димет1ш аминбензойной кислоты, 22,7 г N,N -карбонилдиимидазола и 23,7 г 2-амин-7-фенокси-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (44 г, т.пл.

2914

прибл, ) , растворяют в 1000 см .кипящего ацетонитрила. После 3ч охлаждения, осуществляемого при , твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, трижды промывают 50 см ацетонитрила и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 32 г К-(7-фенок си-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-диметил- аминбензамида, плавящегося при 120 С.

Пример 54. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 3,7 г никотиновой кислоты, 4,9 г N,N -карбонилдиимидазола и 3,6 г 2-амин-7-хпор-1,8-нафтиридина. Соединение, выпавшее в осадок из сме- Си, отделяют фильтрованием, после чего его промьшают 3 раза 20 см тет- рагидрофуран-а. 3 раза 50 см воды, а затем сушат при 50 с и при пониженном давлении (0,067 кПа). Полученное соединение (4,75 г, т.гш. ) par створяют в 435 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлаждения, осуществляемого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 3 раза 20 см ацетонитрила и сушат при 50°С при пониженном давлении (0,067 кПа) , Получают 3,9 г К-(7-хл.ор-1,8-нафтиридин-2 ил)-3-пи- ридилкарбоксамида, плавящегося при 200°С. .

Пример 55. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 7,4 г никотиновой кислоты, 9,7 г N,N -карбонилдиимидазола и 7 г 2- амин-7-метокси-1,8-нафтиридина. После фильтрования, промЬтания .в воде и высушивания твердое вещество, выкрис таллизовавшееся во время реакции (10,3 г, Т.Ш1. 245 С), растворяют в 900 см кипящего 1-пропанола. Твердое выкристаллизовавшееся вещество после 3-часового охлаждения при 4 С отделяют путем фильтрования, трижды промывают 20 см 1-пропанола и сушат при и пониженном давлении (0,067 кПа) Получают 8,7 г М-(7-метокси-1,8-наф- тиридин-2-ил)-3-пиридилкарбоксамида, плавящегося при 247°С.

Пример 56. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 1,7 г 6-метоксипиридин-З-. карбоновой кислоты, 1,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 1,95 г 2-амин-7

7 30

хлор-1,8-нафтиридина. Полученное соединение (2,5 г, т.пл. 270°С) растворяют в 190 см смеси диметилформамид метанол (1/6). После 1-часового охлаждения, осуществляемого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием,. дважды промывают 10 см метанола и сушат при 40°С при пониженном давлении (0,066 кПа) . Получают 2,1 гN-(7-xлop- 1,8-нафтиридин-2-ш1)-6-метокси-3-пи- ридинкарбоксамида, плавящегося при 270 С.

6-Метокси-З-пиридинкарбоновая кислота может быть получена следующим образом.

К суспензии А,15 г 6-хлор-З-пири- динкарбоновой кислоты в 40 см метанола прибавляют 40 см 4 М метаноло- вого раствора метш1а.та натрия. Смесь нагревают до температуры рефлюкса в течение 60 ч. Растворитель подвергают дистилляции при пониженном давлении

(4 кПа). Остаток растворяют в 100см дистиллированной воды, а смесь подкисляют до рН 5 с.помощью водного 11,9 М раствора соляной кислоты. Полученный осадок отделяют фильтрованием, затем его 5 раз промьгоают 10 см

дистиллированной воды и сушат на воздухе. Получают 3,3 г 6-метокси-З-пи- ридинкарбоновой кислоты, плавящейся при 180°С.

Пример 57. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 4,7 г 6-метокси-З-пиридин- карбоновой кислоты, 4,9 г N,N -Kap- бонилдиимидазола и 9,1 г 2-амин-7-,

фвнокси-1,8-нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (11 г, т.пл. 115°С), растворяют в 50 см кипящего ацетонитрила. После 10-часового охлаждения при 20°С твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, трижды затем его промьшают 10 см диизопропилово- го простого эфира и сушат при 30 С при пониженном давлении .(0,067 кПа) .

Получают 7 г К-(7-фенокси-1 ,B-нaфти- pидин-2-ил)-6-мeтoкcи-3-пиpидинкapб- oкcaмидa, плавящегося при 115-120 С.

Пример 58. Действуют анало- гично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 9 г 2-тиофенкарбоновой кислоты, 11,2 г N,N -карбонилдиимидазола и 9,5 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафти

31

ридина. Сое; лнеине, полученное путем осаждения в воде (9,6 г, т.пл, 242 С) растворяют в 700 см кипящего этанола. После 1 ч охлаждения, проводимог при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фнггьтрованием, дважды промывают 25 см этанола и сушат при 40 С при пониженном давлении (0,067 кПа)„ Получают 7,5 г N-(7- хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-тиофен- карбоксамида, плавящегося при 244 с.

Пример 55. Действуют аналогично указанному в гфимере 1, однако в качестве исходных соединений используют 16 г 3-тиофенкарбрновой кислоты, 20,1 г N,N -карбонилдиимидазо- ла и 16,8 г 2-амин-7-хлор-1,8-нафти- ридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (10,6 г, т.пл. 250 С), растворяют в 980 см кипящего ацетонитрила. После 2-часового охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, посл чего его дважды промывают 25 см ацетонитрила и сушат при 40 с при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 7,5 г N-(7 -хлор-1,8-нaфтиpидин-2 ил)-3-тиoфeнкapбoкcaмидa, плавящегос при 254°С.

Пример. 60. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 14 г 2-тиофенкарбоновой кислоты, 17,8 г N,N -карбонилдиимидазол и 12,3 г 2-амин-7-метокси-1,8-нафти- ридина. Соединение, полученное путем осаждения ё воде (19,5 г, т.пл. растворяют в 750 см кипящего этанола. После 3-часового охлаждения, п|)оводимого при , твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его промывают 2 раза 25 см этанола и сушат- при 40°С и при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 15,6 г N-(7- метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-тио- фенкарбоксамида, плавящегося при 220 С.

Пример 61. Действуют в условиях, аналогичных указанным в примере 1, однако в качестве исходных веществ используют 4 г 2-тиофенкарбоновой кислоты, 5,1 г N,N -карбонип- диимидазола-и 7 г 2-амин-7-хлор-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (8,8 г,т.пл. 175°С) , растворяют в 150 см кипящего метанола. После 3 ч охлаждения.

97

32

проводимого при 4 (, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего его 3 раза промывают 10 см метанола и сушат при 40 С и при пониженном давлении (0,067 кПа), Получают 6 г N-(7- фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-тио- фенкарбоксамида, плавящегося при 176 С.

Пример 62. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 5 г 3-тиофенкарбоновой кислоты, 6,3 г N,N -карбонилдиимидазолн и 8,3 г 2-амин-7-фенокси-1,8-нафти- ридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (11,6 г. т.пл. 110 С) растворяют в 50 см кипящего ацетонитрила. После. 2 ч охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое вьжрис- тагшизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промывают 3 раза 10 см простого диизо- пропилового эфира и сушат при 35°С при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 8,2 г N-(7-фeнoкcи-1,8-нaф- тиpидин-2-ил)-3-тиoфeнкapбoкcaмидa, плавящегося при 95°С.

Пример 63о Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений исг пользуют 4,1 F 5-метш1-2-тиофенкарбо- новой кислоты, 5,6 г N,N -карбонштдиимидазола и 4,85 г 2-амин-7-хлор-1,8- нафтиридина. Соединение, которое получено (3,8 г, т.пл. , растворяют в 150 см кипящего ацетонитрила. После .4 ч охлаждения, осуществляемого

при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промьшают 2 раза 10 см ацетонитрила и сушат при 40 C f при пониженном давлении (0,066 кПа),

Получают 3,1 г Н-(7-хлор-1,8-нaфтиpи- дин-2-ил)-5-мeтил-2-тиoфeнкap6oкoaми- дa,плaвящeгocя при 222°С.

Пример 64. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 8,95 г 2-фуранкарбоновей . кислоты, 12,8 г N,N -карбонилдиимидазола и 10,5 г 2-а шн-7-метокси-1,8- нафтиридина. Соединение, полученное путем осаждения в воде (15,5 г, т.пл. 199°С), растворяют в 500 см кипящего этанола. После 2 ч охлаждения, проводимого при 4 С, твердое выкристаллиг зевавшееся вещество отделяют путем

фильтрования, после чего его промыва 1)Т двухкратно 10 см этанола и суш,ат при при пониженном давлении (0,067 кПа).. Получают 13,5 г N-(7- метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-фуран карбоксамида, плавящегося при 201 С,

Приме р 65. Действуют аналогично указанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 7,5 г 2-фуранкарбоновой кис .лоты, 10,9 г N,N -карбони-лдиимидазо- ла и 11,9 г 2-амин-7-фенокси-1,8-наф тиридина. .Соединение, полученное путем осаждения в воде (15,7 г, т.пл. 164 С), растворяют в 200 см кипящего этанола. После 2-часового охлаж- дрния, осуществляемого при 4°С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют путем фильтрования, после чего его промьшают 15 см этанола и сушат при при пониженном давлении (0,067 кПа). Получают 14,4 г N-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2- фуранкарбоксамида, плавящегося при 167°С,

Пример 66. Действуют аналогично з азанному в примере 1, однако в качестве исходных соединений используют 7,5 г 3-фуранкарбоновой кислоты, 10,9 г N,N -карбонилдиимн- дазола и 11,9 г 2-aмин-7-фeнoкcи-1,8 нaфтиpи щнa. Соединение, полученное путем о.саждения в воде (13г. т.пл. прибл. 90 С), растворяют в ВО см кипящего ацетонитрипа. После 2-часо- вого охлаждения при твердое выкристаллизовавшееся вещество, отделяют фильтрованием, после чего его промьтают 2. раза 10 см ацетонитрила и сушат при при пониженном дав лении (0,067 кПа) Получают 10,7 г К-(7-фенокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- фуранкарбоксамида, плавящегося при .

П р им е р 67. К раствору 12 г б-метилпиридазин-З-карбоновой кислоты в 250 см безводного тетрагидро- фурана прибавляют 20 г N,N -карбо- нилдиимидазола. Отмечают медленное газовыделение. Смесь перемешивают при , до окончания газовыделения. Затем прибавляют 11 г 2-амин-7хлор-1,8-нафтиридина и осуществляют нагрев смеси при температуре рефлюк- са в течение 20 ч. Образовавшийся осадок отделяют путем фильтрования, после чего его промьшают в этаноле, сушат на воздухе, а затем экстрагируют 1000 см изопропанола при рефлюксе в. экстракторе твердое вещест- во-жидкость. в течение 20 ч. После 2-часового охлаждения, осуществляемого при 4с, таким образом полученного изопропанолового раствора выкристаллизовывается твердое вещество, которое отделяют фильтрованием, а затем растворяют в 300 см теплого диметилформамида ().

После 3 ч охлаждения при 4°С твер- дое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием, после чего дважды промывают 20 см метанола и сушат при 40°С и при пониженном давлении (0,066 кПа). Получают 4,5 г N-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-б-ме- тил-З-пиридазинкарбоксамида, плавящегося при 258 С. .

П р И м е р 68. Действуют аналогично указанному в примере 8, однако в качестве исходных соединений используют 10,7 г 2-амин-7-хлорхиноли- на в 120 см безводного пиридина и 15,5 г бензоилхлорида. Соединение, полученное путем осаждения в воде (16 г, т.пл. ), в| щеляю Т путем фильтрования, после чего его растворяют в 1000 см кипящего циклогекса- на. После V ч охлаждения, осуществляемого при 4 С, твердое выкристаллизовавшееся вещество отделяют фильтрованием и сушат при 45° С при пониженном давлении .(0,067 кПа) . Получают 12,,9 г соединения, плавящегося при , которое снова кристаллизуют в 60 см кипящего ацетона. После 1 ч охлаждения, проводимого при 4.С, твердое выкристагшизовавшееся вещество отделяют путем, фильтрования, дваж дь1 промывают 5 см ацетона и сушат при 40°С дри пониженном давлении (0,067 кПа). - .

Получают 9 г N-(7-xлop-2-xинoлил)- бензамцца, плавящегося при .

Пример 69. Работают в условиях примера 1, но. исходят из 14 г 2-фторбензойной кислоты, 16,,2 г N,N -карбонилдиимидазола и 13,7 г- 2-амино-7-метоксинафтиридина-1,8.

Соединение, полученное путем осаждения водой (22 г, т.пл, 181°С), растворяют в 350 см кипящего ацетонитрила . После 3 ч охлаждения при 4 С твердое вещество кристаллизуется и его, отделяют фильтрацией, промьгоают , два раза 15 см ацетонитрила и сушат при 45°С под пониженным давлением (0,07 кПа). Получают 20 г Ы-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-1ш)-2-фторбенз- амида, плавящегося при .

Приме р 70. Работая аналогичным образом, 1Юлучают-К-(7-оксиметил- 1,8-нафтиридин-2-ил)4-метоксибенз- ам1-ща, т.пл. 218°С.

Пример 71. Аналогично получают К-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)- 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридинкарбокс- Ю амид, т.пл. 173°С.

Эти продукты были испытаны в био4

логических тестах.

Предлагаемые соединения обладают особо интересными фармакологическими свойствами. Они проявляют анксио- литическое действие, снотворное действие, антиконвульсионное действие, противоэпилептическое действие и обный в положении 7 метоксигруппой или феноксигруппой, также проявляют противовирусную активность.

Противовирусная активность проявляется с очевидностью in vivo на вирусе .гриппа А и В при концентрациях, равных 1,5-30р г/см.

Кроме того, эти соединения развивают in vivo значительную защитную активность в отношении гриппозной инфекции (A,jAm Arbor) мышей при дозах, равных 30-300 мг/кг, перорально.

.Предлагаемые соединения имеют сла- 15 бую токсичность: их LDjo парорально для мьшшй составляет 300-900 мг/кг и дозы, превьЕшающие 900 мг/кг.

Данные по сродству полученных соединений к 1,ентральным участкам бенэоладает расслабляющим мышечную систему 20 Диазепинов и токсичности приведены

действием хорошего уровня, что прояв- в табл. 1.

ляется в нижеописанных тестах. АНаиболее близким структурным анаименно они обладают хорошим средством

in vitro к местам-рецепторам бензоди-

логом полученньж соединений является соединение формулы

азегшна при концентрации, равной от 5 до значений, близких 1000 пМ, согласно известной методике.

У животных (мьш1и) эти соединения проявляют свое действие при дозах.

25

CHjCONH-Y Y V

Данные активности этого соедине

равных 10-200 мг/кг, перорально, в от-зо и пентатразола сведены в табл. 2.

Из сравнения следует, предлагае продукты превьш ают активностью изв стных соединений.

отношении судорог, вызванных пента- тразолом, в соответствии с известной методикой.

Иммуностимулирующая активность проявляется in vitro при молярных концентрациях, равных , при стимулировании цитостатической активностью перитональных макрофаг у мьшей в отношении опухолевых клеток в соответствии с известной методикой проявляется in vivo у мьшхей - они стимулируют защитные реакции против инфекции при дозе, равной 2-20 мг/кг внутрибрюшинно, согласно известной методике.

Преимуществом иммуностимулирующего действия соединений является их использование в качестве противоинфек- ционного агента, обладающего способ- ностью противодействовать микробам, приобретшим устойчивость к традиционным антибиотикам.

Кроме того, предлагаемые соединения, где R - 4-метоксифенил, 3-тиенил или 5-метилтиенил, а Het - 1,8-нафти- ридин-2-ил, замещенный в положении 7 атомов хлора, метоксигруппой или оксиметилом, или -.е где R -2-.тиенш1, а Het - 1,8-нафтиридин-2-ил, замещен

ный в положении 7 метоксигруппой или феноксигруппой, также проявляют противовирусную активность.

Противовирусная активность проявляется с очевидностью in vivo на вирусе .гриппа А и В при концентрациях, равных 1,5-30р г/см.

Кроме того, эти соединения развивают in vivo значительную защитную активность в отношении гриппозной инфекции (A,jAm Arbor) мышей при дозах, равных 30-300 мг/кг, перорально.

.Предлагаемые соединения имеют сла- 5 бую токсичность: их LDjo парорально для мьшшй составляет 300-900 мг/кг и дозы, превьЕшающие 900 мг/кг.

Данные по сродству полученных соединений к 1,ентральным участкам бенэологом полученньж соединений является соединение формулы

25

CHjCONH-Y Y V

Данные активности этого соединения

35

до g

Из сравнения следует, предлагаемые продукты превьш ают активностью известных соединений.

Формула изобретения

Способ получения производного замещенного амида общей формулы

R - CONH - Het

(I)

де R - фенил или фенил, замещенный низшим алкилом ,1 или 2 атомами фтора или оксигруппой, или замещенный в положении 3 или 4 алкилоксигруппой, метилендиоксигруппой или замещенный в положении 3 диал- киламином, или

R - гетероцикл, выбранный среди 3-пири.Есила, 3-алкилоксипири- дила, тиенила, алкилтиенила, фурила, алкилпиридазиншта ; или тетрагидропиридила; Het - 2-хинолил, замещенный в положении 7 галогеном, или 1,8-нафтиридин-2-ил, не замещенный или замещенный в положении 7 галогеном, алки37

1А Г/797

лом, анкнлоксигруппой, ал- кнлоксналкилоксигруппой, ал кепилокснгруппой, или алки- нилоксигруппои, содержащей 3 или 4 атома углерода, ап- килтиогруппой, бензилтио- группой, феноксигруппой, не замещенной илизамещенной фтором, хлором или бромом, 10 в положении 2, или замещенной метоксигруппой, 1 или 2 атомами метила, или пиридил- оксигруппой, или алкил- пиперидилоксигруппой,при -jg этом, когда Het - 2-хинояил, то R не фенил,

алкилы и алкильные части имеют или разветвленное строение и т 1-4 атомов углерода, о т - 20

Данные по активности полученных соединений и их токсичности

82

38

я тем, что кислоту

а ю щ и и с формулы

R - СООН,

где R имеет указанные значения; в присутствии агента пептидной конденсации, такого, как N,N -карбонилди- имидазол, ее реакционное пособнре производное в присутствии акцептора кислоты такого, как азотсодержащее основание, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

- Het,

где Het имеет указанные значения, с введением защиты оксигруппы в исходных соединениях, после чего в случае необходимости удаляют защитные группы и выделяют полученный продукт

Таблица 1

37,5

17,5 16,7 17,5

66

36,5

87,5

25

24,4

200

50

44

116

60

11

20

19

Нетоксичен 900

900

Недоксичен 900 900

Нетоксичен 900 Нетоксичен 900

900 Нетоксичен 900

11

11

900 900 900 900 900 900 900 900

41

1417797 ,42

Продолжение табл.1