Способ получения конденсированных производных пиррола Советский патент 1990 года по МПК C07D401/04 C07D401/04 C07D221/12 C07D209/46 

Изобретение относится к получению новых конденсированных производных пиррола общей формулы

(О

CVh-Y-R

где Гет-1,8-нафтиридин 2 ил, замещенный в 7-положении атомом брома или хлора, Сц-С -ал- кильным радикалом, кил оксигруппой, или Гет - хинолил, замещенный атомом хлора;

Y - СО-группа, )C-NOH или

)СН-ОН групп-а;

R - прямой или разветвленный

С3-С7 алкенил,С -Сд-алкил, возможно замещенный циклогек- сильной, С/) -С -диалкиламино, С,,диалкилкарбамоил труп- пой, или В. - 1-метил 4-пипе- ридил, обладающие ценными фармакологическими свойствами Цель изобретения - получение новых производных пиррола, обладающих пре- имуществами в фармакологическом отношении перед известными структурными аналогами подобного действия.

Пример 1. К раствору 1 ,6 г 3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2- ил)-иэоиНдолинона-1, выдерживаемому в атмосфере аргона в 20 см безводного диметилформамида, прибавляют при температуре, близкой с -5 С, маленькими порциями (0,5 г) суспензии в масле (50 мас.%) гидрида натрия и перемешивают полученную суспензию в течение 30 мин при температуре, близкой к -5 С. Затем прибавляют раствор 1,2 г 5-метилгексанона-2 в 5 см безводного диметилформамида и продолжают перемешивание в течение 5 ч при температуре около 20 °С. Затем реакционную смесь выливают в 200 см дистиллированной воды и экстрагируют 3 раза по 100 см дихлорэтана. Органические фазы объединяют, промывают 5 раз 200 м3 дистиллированной воды, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при

40 С. Полученный маслянистый остаток очищают хроматографией на 15 г окиси кремния, находящейся в колонке диаметром 1 ,5 см (элюент-дихлорметанмр-0

5

0

5 30

35 40 45,«

55

танол, 99-1 по объему). Элюируют сначала 30 см растворителя: соответствующий элюат отбрасывают, затем элюи- руют 100 см3 растворителя; соответствующий элюат концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный остаток перекристал- лизовывают из этилацетата, таким образом получают 1,3 г 2-(7-метокси-1,8- нафтиридин-2-ил)-3-(5-метил-2-оксогек- сил)-изоиндолинона-1, т. пл. .

Пример2. К раствору 8,0 г 3 окси-2-(7-метокси 1 йб-нафтиридин- 2-ил)-иэоиндолинона-11 в 125 см3 безводного диметилформамида, выдерживаемого в атмосфере аргона, прибавляют при температуре, близкой к -5 С, малыми порциями 0,7 г гидрида натрия Полученную суспензию перемешивают 30 мин при температуре, близкой к 5 С, потом прибавляют 3,5 г раствора 4 диметиламинобутанола-2 в 5 см безводного диметилформамида. Смесь перемешивают 3 ч при температуре, близкой к 20°С, потом выливают в 500 см дистиллированной воды и 3 раза экстрагируют 200 см дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают 4 раза 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют затем концентрируют досуха при пони- женном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Полученный маслянистый остаток растворяют в 400 см этилацетата и полученный раствор экстрагируют 2 раза 100 см водного раствора 1 н. соляной кислоты. Водные фазы объединяют, промывают 50 см этилацетата, подщелачивают 10 ч, водным раствором едкого натра до рН около 11 и 2 раза экстрагируют 250 см этилацетата, Органические фазы объединяют, промывают 3 раза 30 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют, поток концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60°С. После кристаллизации из ацетонитрила получают 2,6 г 3-(4-диметиламин,о-2-оксобутил)-2-(7- метокси-1,8-нафтиридил-2-ил)-изоиндоли- нона-1, т.пл.140°С.

4-Диметиламинобутанон-2 может быть получен по известной методике (Ман- них С. Arch.Pharm, 1917, 255, 26,1).

З-Окси-2- ( 7-метокси-1 ,8.-нафтиридин- 2-ил)-иэоиндолинон-1 может быть получен по известной методике (Патент Бельгии № 815019).

15

1

20

51577698

ПримерЗ. К суспензии 3,0 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- -(5-метил-2-оксогексил)-изоиндолино- на-1 в 50 см этанола прибавляют при температуре около 20°С 0,41 г тетрагид- робората калия в виде раствора в 12 см3 дистиллированной воды и перемешивают суспензию 16 ч при температуре около 20вС. Затем реакционную смесь вылива- ю ют в смесь 300 см дистиллированной воды и 150 см дихлорметана, охлажденную до температуры около О С. Водную фазу отделяют декантацией и повторно экстрагируют 2 раза 150 см дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают 3 раза 25 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют1, потом концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40 С. Полученный продукт перекристаллизовывают 2 раза из изопропилового эфира. Таким образом получают 2,0 г 3-(2-ок- си-5-метилгексил)-2-(7-метокси-1,8- нафтиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. ПО°С.

П р и м е р 4. Работают по методике примера 1, но исходя из 13,3 г З-окси-2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин- 2-ил)-изоиндолинона-1, 4,1 масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия , 9,4 г 5-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 4 раза при температуре около -5 С, получают после перекристаллизации из этилаце- тата 4,3 г 3-(5-метил-2-оксогексил)- 2-(7-метилтио-1,8-нафтиридин-2-ил)- иэоиндолинона-1, т.пл. 160 С.

З-Окси-2-(7-метилтио-1,8-нафтири- дин-2 ил)-изоиндолинон-1 может быть получен по следующей методике. К суспензии 16,6 г 2-(7-метилтио-1,8-наф- тиридин-2-ил)-изоиндолиндиона-1 ,3 в смеси 250 см3 тетрагидрофурана и 25 см3 воды прибавляют при температуре около 20 С малыми порциями 2,8 г тетрагидробората калия и перемешивают полученную суспензию 4 ч при температуре около 20 С. Затем реакционую смесь выливают в смесь 80 г льда 160 см воды и нейтрализуют 1 н. водным раствором соляной кислоты. Нерастворимый продукт отфильтровывают, ромывают 5 раз 50 см3 воды и сушат а воздухе. Таким образом, получают 13 г З-окси-2-(7-метилтио-1,8-нафти- идин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 210°С.

з н ( с т З о

30

и 1 р об ти д

мо ди ме хи 25 2 ги но см по по 3но

до ве №

ме 2иззи 3, по ри 45 2 ти т.

бы (Г 16

ке 3с -2 ля на 1пен .деш

35

40

50

6

2-(7-Метилтио-1,8-нафтиридин-2- ил)-изоиндолиндион-1,3 может быть получен следующим образом. К суспензии 9,6 г 2-амино-7-метилтио-1,8- нафтиридина в 275 см Даутерма А (торговое название) прибавляют 7,5 г фталевого ангидрида. Реакционную смесь- перемешивают и нагревают при температуре около 155 С в течение Зч, потом охлаждают до температуры около 20 С и добавляют 175 см ди15

1

20

3ю

30

изопропилового эфира и перемешивают 1 ч. Нерастворимый продукт отфильтровывают и сушат на воздухе. Таким образом получают 15,2 г 2-(7-метилтио- 1,8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолин- диона-1,3 т.пл.235°С.

2-Амино-7-метилтио-1,8-нафтиридин может быть получен по известной методике (Европейский патент № 172083). П р и м е р 5. Работают по примеру 1, но исходя из 6,2 г 2-(7-хлор- хинолил-2)-3-оксиизоиндолинона-1, 25 2 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия, 4,6 г 5-метилгекса- нона-2, перемешивают реакционную смесь 3 ч при температуре около -10 С, после перекристалпизации из этанола получают 1,4 г 2-(7-хлорхинолил-2)- 3(5 метил-2-оксогексил)-изоиндоли- нона-1, т.пл. 127°С.

2- (7-Хлорхинолил-2-)-3-оксиизоин- долинон-1 может быть получен по из- . вестной методике (Патент Бельгии № 793851).

Пример 6; Работают по примеру 1, но исходя из 6,2 г 3-окси- 2(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- изоиндолинон а-1 , 2 г масляной суспензии (60 мас.%) гидрида натрия и 3,1 г 1-циклогексилпропанона-2, после перекристаллизации из ацетонит- рила получают 5 г 3-(3-циклогексил- 45 2-оксопропил)-2- (.кси-1 ,8-наф- тиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 139°С.

1-Циклогексилпропанон-2 может быть получен по известной методике (Гербет М. C.R.Acad.Sc,Paris, 1917, 164. 952).

П р и м е р 7« Работают по методике примера I, но исходя из 9,4 г 3окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин- -2-ил)изоиндолинона-3, 4,4 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и 4,8 г 4-оксо-М,М-диметил- 1пентанамида, реакционную смесь пере- .дешивают 4 ч при температуре около

35

40

0

О С, после перекристаллизации из

10

ацетонитрила получают 3,1 г 5 -(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- -оксо -изоиндолинил-1}-4-оксо-К, с метилпентанамида, т.пл.184°С.

4,-Оксо-Ы,М-диметилпентанамид может быть получен по известной методике (Люкс P., Collect, czech.Chem,CO 1963, 28 (8), 2182).

Примерв. Работают по примеру 1, но исходя из 3,11 г 3-окси- -2-(7-метокси-1 ,8-нафтиридин-2 ил)- изоиндолинона-1, 1 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия, 2,6 г 15 6-метилгептанона-2 реакционную смесь перемешивают 4 -ч при температуре около -5°С, после перекристаллизации из ацетонитрила получают 4,4 г 2-(7-ме

дин-2-ил)-иэоиндолинона-1 в 195 см безводного диметилформамида, выдержи ваемого в атмосфере азота, прибавляют при температуре около -5°С малыми порциями 3,1 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия, суспензию перемешивают в течение 30 мин при те пературе около -5 С. Затем прибавляют раствор 6,5 г гексанона-2 в 5 смэ безводного диметилформамида, затем продолжают перемеггивание 8 ч при температуре около 0°С, затем 16 при температуре около 20°С. Потом ре акционную смесь выливают в 1,5л воды. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из этанола получают 3,6 г

токси-1,8-нафтиридин-3-ил)-3-(6-метил-20 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-2-оксогептил)иэоиндолинона-1, т.пл.140°С.

6-Метилгептанол-2 может быть получен по известной методике (Бруни Ж.С. и Колонь Ж. C.R. Acad. Paris, 1962, 15 255. 1621).

.П р и м е р 9. Работают по примеру 1, но исходя из 3,1 г З-окси-2- -(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-изо- индолинона-1, 1 г масляной суспен- 30 зии (50 мас.%) гидрида натрия, 2,4 г 4-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 20 ч при температуре около 0°С, -после перекристаллизации из ацетонитрила получают 2,2 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- -3(4 метил-2-оксогексил)изоиндоли- нона-1, т.пл. 120°С.

4-Метилгексанон-2 может быть полу35

-(2 оксогексил)-изоиндолинона-1, т.пл. .

П р и м е р 12. Работают аналогично примеру 13, но исходя из 15 г 3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин- -2-ил)-изоиндолинона-1, 4,7 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и 12,4 г6-метилгептен-5-она-2, после перекристаллизации из этанола получают 7,6 г 2-(7-метокси -1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(6-метил-2- оксогептен-5-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 160°С.

Пример 13. Работают аналогично примеру 11, но исходя из 10 г 3-окси-2(7-метокси-1,8-нафтири- дин-2-ил)-изоиндолинона-1, г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и 9,2 г 4-ацетил-1-метил- пиперидина, после перекристаллизации из этанола получают 4,8 г 2-(7-метокси- 1,8-нафтиридин-2-ил)(1-м тилпиперидил-4) -2-оксоэтил -изоиндолинона-1, т.пл. ,172°С.

чен по известной методике (Джонсон Дж.Р. и Хагер Ф.Д. Org.Syith coll. T.I, 351).

П р и м е р 10. РабЬтают по примеру 1, но исходя из 6,2 г 3-окси- -2- (7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил) - изоиндолинона-1, 1,92 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия, 4,5 г 3 метилгексанона-2, после двух последовательных перекристаллизации из изопропилового эфира получают 2,1 г 2-(7-метокси-1,8-нафтири- дин-2- ил) -J3- (3-метил 2-оксогедссил) - изоиндолинона-1, т.пл.86°С.

З-Метилгексанон-2- -может быть по- пучен по известной методике (Джонсон Е.Дж. Arm.chem.pharm. 1884, 226, 87).

Пример 11. К .раствору 10 г 3-окси-2(7-метокси-1,8-нафтири0

с

576988

дин-2-ил)-иэоиндолинона-1 в 195 см безводного диметилформамида, выдерживаемого в атмосфере азота, прибавляют при температуре около -5°С малыми порциями 3,1 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия, суспензию перемешивают в течение 30 мин при температуре около -5 С. Затем прибавляют раствор 6,5 г гексанона-2 в 5 смэ безводного диметилформамида, затем продолжают перемеггивание 8 ч при температуре около 0°С, затем 16 ч при температуре около 20°С. Потом реакционную смесь выливают в 1,5л воды. Полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. После перекристаллизации из этанола получают 3,6 г

2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-3

0

5

0

5

0

5

-(2 оксогексил)-изоиндолинона-1, т.пл. .

П р и м е р 12. Работают аналогично примеру 13, но исходя из 15 г 3-окси-2-(7-метокси-1,8-нафтиридин- -2-ил)-изоиндолинона-1, 4,7 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и 12,4 г6-метилгептен-5-она-2, после перекристаллизации из этанола получают 7,6 г 2-(7-метокси -1,8-нафтиридин-2-ил)-3-(6-метил-2- оксогептен-5-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 160°С.

Пример 13. Работают аналогично примеру 11, но исходя из 10 г 3-окси-2(7-метокси-1,8-нафтири- дин-2-ил)-изоиндолинона-1, г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и 9,2 г 4-ацетил-1-метил- пиперидина, после перекристаллизации из этанола получают 4,8 г 2-(7-метокси- 1,8-нафтиридин-2-ил)(1-ме- тилпиперидил-4) -2-оксоэтил -изоиндолинона-1, т.пл. ,172°С.

4-Ацетил-1-метилпиперидин может быть получен по следующей методике. К раствору 5,2 г 4-ацетилпиперидина в 10 см3 дистиллированной воды прибавляют при температуре около 5°С 3,9 см муравьиной кислоты, потом 8,2 см 35%-ного водного раствора формальдегида. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником 4 ч. Затем прибавляют 50 см 1 н.водного раствора гидроксида натрия и полученный водный раствор экстрагируют 3 раза 60 см метиленхлорида. Органические фазы объединяют и промывают 2 раза 40 см воды, сушат над сульфатом

магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Таким образом получают 1,4 г 4-ацетил-1-ме- тилпиперидиНа, применяемого без - очистки в последующих синтезах.

Пример 14. К суспензии 4,3 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- -3-(2 оксо-5-метилгексил)-изоиндоли- нона-1 в 100 см3 смеси воды и этанолаJQ ( 50-50 об.%), выдерживаемой при 0°С на ледяной бане, прибавляют 0,9 г солянокислого гидроксиламина. Полученной суспензии дают нагреться до 20°С и прибавляют раствор 0,7 г кар- 15 боната натрия в 10 см дистиллированной воды. Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником 22 ч. За этом время 2 раза прибавляют 80 см этанола. Продолжают кипячение с об- 20 ратным холодильником в течение 12 ч, прибавляя в 3 раза 1,35 г дополнительного солянокислого гидроксиламина и 1,05 г карбоната натрия. Затем реакционную смесь выливают в 1 л воды. 25 Водную фазу экстрагируют 3 раза 300 см метиленхлорида. Органические фазы объединяют, промывают 2 раза дистиллированной водой, сушат над

5-метилгексанона-2, реакционную смесь перемешивают 3 ч при температуре около -5°С, потом 2 ч при 0°С, после перекристаллизации из этанола получают 1 г 2-(7-метил-1,8-нафти- ридин-2-ил)-3-(5 метил-2-оксогексил)- изоиндолинона-1, т.пл. 155°С.

3-Окси-2-(7 метйл-1 ,8-наф.тиридин- -2-ил)изоиндолинон-1 может быть получен по известной методике (Патент Бельгии № 815019).

Пример 17. К раствору 3 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- -3-(5-метил 2-оксогексил)-иэоиндо- линона-1 в 30 см метиленхлорида в атмосфере аргона прибавляют при температуре около 20°С раствор 10,8 г фосфорилбромида в 30 см метиленхлорида, реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, потом перемешивают 16 ч при температуре около 20°С. Затем смесь выливают на 50 г льда, 100 см воды и 200 см метиленхлорнда и подщелачивают насыщенным водным раствором карбоната натрия до рН около 10. Водную фазу декантируют и повторно экстрагируют 100 смэ метиленхлорида. Органи

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности получения конденсированных производных пиррола общей ф-лы I @ где Гет - 1,8-нафтиридин-2-ил, замещенный в положении 7 BR или CL, C 1-C 4- алкилоксигруппой, или Гет - хинолил, замещенный CL

Y - -C(O)-, =C=N-OH, -CH(OH)-

R-H- или разветвленный C 3-C 7-алкенил, C 1-C 3-алкил (он может быть замещен циклогексилом, ди-C 1-C 4-алкиламино- или ди-C 1-C 4-алкилкарбамоильной группой), 1-метил-4-пиперидил, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соответствующего 3-оксиизоиндолинона (в котором Гет имеет указанные значения, кроме 1,8-нафтиридин-2-ила) с кетоном ф-лы CH 3-C(O)-R для получения продукта ф-лы I(с Y - -C(O)-) в среде диметилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при температуре от -5 °С до температуры окружающей среды. В случае необходимости полученное вещество переводят в соединение ф-лы I(с Y - HO-N=C=)при помощи обработки гидроксиламином в водно-щелочной среде при кипячении с обратным холодильником или реакцией с боргидридом щелочного металла в спиртовой среде при 20°С переводят в соединение с Y- -CH(OH)-. В случае, когда Гет - 7-алкил-C 1-C 4-оксинафтиридин-2-ил, его переводят всоединение с Гет - нафтиридин-2-ил, замещенный CL или BR в 7-м положении, обработкой галоидфосфорилом, возможно в присутствии метиленхлорида, при кипячении реакционной смеси с обратным холодильником. Новые вещества обладают широким спектром активности, что при низкой токсичности (ЛД 50 более 300 мг/кг) обеспечивает их преимущества перед известными аналогами. 1 табл.

сульфатом магния, фильтруют и концен-ъдческие фазы объединяют, промывают

трируют досуха. После перекристаллиза-6 раз 50 см3 воды, сушат над сульфа.ции из пропанола-2 получают 1 г том магния, фильтруют, потом концент3-(2-оксиимино-5-метилгексил)-2-рируют досуха при пониженном давле-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)изо-нии (2,7 кПа). После перекристаллизаиндолинона-1, т.пл. 200°С.ции из ацетонитрила получают 2,4 г

2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)-2-(7-бром-1,8-нaфтиpидин-2-ил)3-3-(5-мeтил-2 oкcoгeкcил)-изoиндoли- нoн- может быть получен аналогично примеру 1.

П р и м е р 15. Работают по приме- -ру 1, но исходя из 4,5 г З-окси-2- 0

-(I.8-нафтиридин-2-ил)-изоиндолино- на-1, 1,2 г масляной суспензии

(50 мас.%) гидрида натрия, 3,7 г 5-метилгексанона-2, реакционную

-(5-метил-2-оксогексил)-иэоиндолино- на-1, т.пл. 166 С.

2-(7-Метокси-,8-нафтиридии-2-ил)- -3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндоли- нон-1 может быть получен по примеру 1 .

Пример 18. Раствор 16,2 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)

нона-1 в 160 гревают при

см фосфорилхлорида на- 100 С в течение 6 ч. За50

смесь перемешивают J ч при температу-45 3-(5-метил-2-оксогекгил)-изоиндоли- ре около -10°С, после перекристаллизации получают из этанола 4,1 г 3-(5-метил-2-оксогексил)-2-(1,8-наф- тиридин-2-ил)-изоиндолинона-1, т.пл. 166°С.

3-Окси-2-(1,8-нафтир идин-2-ил)- изоиндолинон-1 может быть получен по известной методике (Патент Бельгии № 815019).

Пример 16. Работают по примеру 1, но исходя из 7,9 г З-окси-2- -(7-метил-1,8-нафтиридин-2-ил)-изо- индолинона-1, 2 г масляной суспензии (50 мас.%) гидрида натрия и 6,2 г

55

тем смесь охлаждают до температуры около 50 С и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку прибавляют 150 г льда и 150 г воды. Затем смесь подщелачивают водным раствором аммиака () до рН около 12, экстрагируют 3 раза 300 см этилацетата. Объединяют органические фазы, промывают 4 раза г 100 см3 воды, сушат над сульфатом магния .фильтруют, потом концентрируют досу- ,ха при пониженном давлении (2,7 кПа).

-(5-метил-2-оксогексил)-иэоиндолино- на-1, т.пл. 166 С.

2-(7-Метокси-,8-нафтиридии-2-ил)- -3-(5-метил-2-оксогексил)-изоиндоли- нон-1 может быть получен по примеру 1 .

Пример 18. Раствор 16,2 г 2-(7-метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)

нона-1 в 160 гревают при

см фосфорилхлорида на- 100 С в течение 6 ч. (5-метил-2-оксогекгил)-изоиндоли-

3-(5-метил-2-оксогекгил)-изоиндоли-

тем смесь охлаждают до температуры около 50 С и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). К остатку прибавляют 150 г льда и 150 г воды. Затем смесь подщелачивают водным раствором аммиака () до рН около 12, экстрагируют 3 раза 300 см этилацетата. Объединяют органические фазы, промывают 4 раза г 100 см3 воды, сушат над сульфатом магния .фильтруют, потом концентрируют досу- ,ха при пониженном давлении (2,7 кПа).

Полученный остаток очищают хроматографией на 300 г силикагеля помещенного в колонк-у диаметром 4 см (элюент:метиленхлорид). Элюируют сна- чала 400 см растворителя, соответствующий элюат отбрасывают, затем

Я

элюируют 1800 см растворителя; соответствующий элюат упаривают досуха при пониженном давлении (2,7 кИа). После перекристаллизации из.ацето- нитрила полученного остатка получают 6,4 г 2-(7-хлор-1,8-ннфтиридин- )-3(5-метил-2-оксогексил)изо- индолинона-1, т.пл. 180°С. .

2-(7-Метокси-1,8-нафтиридин-2-ил)- -3(5-метил-2-оксогексил)-ызоиндоли- нон-1 может быть получен по примеру 1

Как видно по .результатам сравне- ния, целевые продукты обладают, как и сравнительный продукт значительной активностью в тесте на сродство к рецепторам с бензодиазепинами. Целевые продукты отличаются -своей анта- гонистической активностью в тесте на конвульсии, наведенные изониазидом (в противоположность контрольному продукту, который является неактивным в этом тесте). Тот факт, что целе вые продукты одновременно обладают сильной активностью по отношению к рецепторам с бензодиазепином (рецепторы, которые являются частью рецептора GABA) и хорошей антагонистической активностью относительно конвульсий, наведенных изониазидом, указывают на то, что для этих продуктов , в отличие от контрольного продукта, опознавание in vitro рецептора с бензодиазепином функционально связано с активацией рецептора GABA. Проводят тест на токсичность. «- Определяют максимальную дозу продукта (LD5o) которая при введении мълшм оральным путем вызывает смерть 50% мышей.

Проводят тест на сродство к центральным участкам рецепторов с бензодиазепином.

Методика основана на описанной SQUI RES и BRAESTRUP в журнале Nature.. 1977, 266, 732-734 и заключается в измерении, в присутствии исследуемого продукта, удельной фиксации лиганды бензодиазепинов, флуни разепама.

Если продукт обладает сроством к рецепторам с бензодиазепином,

,.

-

0

удельная фиксация лиганды будет уменьшенной.

Эксперимент заключается в следующем: смешивают промытый гомогенат (2 центрифугирования при 50000 г) коры головного мозга самца крысы (CD CODS, Chazles RIVER Franse) в буферном растворе трис-HCl 50 мМ с рК 7,4 (конечная концентрация 0,1 мг протеина на 1 мл),исследуемый продукт с различными концентрациями и флунитразепами (конечная концентрация 1,5 нМ). Неспецифическая фиксация определяется в присутствии диа- зепама (10 мМ). После 120 мин инкубации при 0°С каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна (фильтр WHATMAN G (В), а задержанная на фильтре радиоактивность измеряется в жидкой сцинтилляции.

Таким образом определяют СЬ50т.е. концентрацию исследуемого продукта, который замедляет удельную фиксацию лиганды на 50%.

Проводят тест на конвульсии, вызванные изониазидом.

Все мыши получают дозу, интрапери- тонеальным путем, 200 мг/кг изониази- да (единичная доза, содержащаяся в 25 мл раствора на 1 кг мыши). Исследуемые продукты вводятся оральным путем за 2 или 45 мин перед введением изониазида, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мг на 1 кг мыши. Используют 5 мышей на дозу и 3 дозы на продукт.

После инъекции изониазида, мышей помещают-в коробку, разделенную на 15 отсеков со стороной 13 см, таким образом, чтобы каждая мышь оставалась изолированной в течение всего времени наблюдения. Эти коробки накрывают прозрачной пластиной. Все контрольные мыши, получившие дозу 200 мг/кг i.p. изониазида, уже после 80 мин, имеют более или менее сильные конвульсии, которые быстро становятся смертельными. За мышами наблюдают в течение 150 ,мин после инъекции изониазида. В этом случае считается защищенной- от конвульсий любая мышь, которая в течение этих 1.50 мин не имеет никаких конвульсий. продукта является дозой, которая в кульминации своего эффекта снимает спазмы,, вызванные изониазидом у 50% животных.

Полученные результаты сведены в таблицу.

45

л Нетоксично.

Продукты общей формулы (I) обладают интересными фармакологическими 35 свойствами, проявляющимися в анксиоли- тической активности, гипнотической, антиконвульсивной х антиэпилептической и миорелаксантной активности.Они также обладают хорошим сродством in 40 vitro к рецепторным центрам бензодиа- зепина. Целевые продукты имеют низкую токсичность (более 300 мг/кг) при оральном введении мышам.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые производные пиррола, обладающие широким спектром фармакологической активности, что выгодно отличает их от струк- ,. турно го ан ало га.50

Формула изобретения

Способ получения конденсированных производных пиррола общей формулы

О,т

а 55 N-ГЪт

H2-Y-R

для получения целевого продукта формулы (I), где Y - СО, в среде ди-. метилформамида в присутствии гидрида щелочного металла при температуре от -5 С до температуры окружающей среды с последующим при необходимости переводом полученного целевого продукта в соединение формулы (I),

где Y C NOH путем взаимодействия

с гидроксиламином в водно-спиртовой щелочной среде при кипячении с обратным холодильником или в соединение формулы (I), где Y - СН - ОН,

путем взаимодействия с боргидридом .щелочного металла в спиртовой среде при 20 °С, или полученный продукт мулы (I), где Гет - 7-С -С -алкил- оксинафтиридин-2-ил, переводят в соединение формулы (I), где Гет - нафтиридин-2-ил, замещенный в 7-положении атомом хлора или брома, взаимодействие с галоидфосфорилрм возможно в присутствии метиленхлорида при кипячении реакционной смеси с обрат-1 ным холодильником.