Способ получения производных 2-/2-пиридил/-тетрагидротиофена Советский патент 1983 года по МПК C07D401/04 A61K31/382 A61K31/4436 A61P1/04 C07D409/04 

Изобретение относится к способу получения новЕлх соединений, конкрет но к способу получения производных 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена общей формулы и Н 11) где атом водорода или С -а R2- атом водорода , С алкил бензил или 2-диметиламиноэтил. Соединения общей формулы (l ) про ляют противоязвенную и противосекре торную активность. Известен способ получения 2-(пир дил)-тетрагидропиранов или 2- пири дил -тетрагидротиопиранов формулы X Из . где X - атом кислорода или серы; RJ- атом водорода, алкил, алкок сил, остаток N -гетероцикла, присоединенный к кольцу атомом азота или диалкиламиногруппа, которлй заключается в том, что литие вое или галоидмагниевое производное 2-, 3- или 4-пиридина в органическом .растворителе обрабатывают 2-галоидтетрагидропираном или 2-галоидтетрагидротиопираном при температуре ниже , например при -40 cClJ. 2-(11иридил)-тетрагидропираны или 2«ч(пиридил)-тетрагИДротиопираны служат промежуточными продуктами для си теза фармакологически активных соединений. . Цель изобретения - получение новы соединений, расширяющих арсенал, средств воздействия на живой организм. Цель достигается тем, что согласно способу, основанному на известной реакции взаимодействия изотиоцианатов с соединениями, содержащими подвижньй атом водорода 2 ,получают соединения общей формулы С 3,заключа щемуся в том, что производное 2«i(2пиридил)-тетрагидротиофена общей фор мулы

N

(IJ

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с литийорганическим соединением и изотиоцианатом формулы

м - С S , (§-)

где Xj, может иметь одинаковые или различные значения, обозначают каждый атом галогена или реаиционнеспособный остаток сложного эфира, например атом хлора, брома или мезилокси-ипи тозилоксирадикал,

при температуре около в присутствии гидрата окиси щелочного металла например гидрата окиси натрия. где имеет указанные значения, при температуре, минус 80 - минус 40 С. Взаимодействие осуществляют в безводном органическом растворителе, например, гексаметилфосфортриамиде, при добавлении простого эфира, например, тетрагидрофурана. Литийорганические соединения представляют собой литийалкилы, например, бутиллитий или изопропиллитий, фениллитий или диалкиламиды лития, например диэтиламид лития и диизопропиламид лития. 2-(2-Пиридил ) -тетрагидротиофен общей формулы(Т1} получают циклизацией в присутствии органического основания, например алкоголята щелочного металла, производного пиридина общей формулы -.-ijr CHg-S-XCHgb-X, где R имеет указанные значения, Х - атом галогена или реакционноспособный остаток сложного эфира, предпочтительно, атом хлора или брома, или мезилокси-или тозилоксигрупп, Реак|цию проводят в присутствии безводного органического растворителя, например, тетрагидрофурана или гексаметилфосфортриамида, или смеси указанных растворителей, при температуре около 25°С. В качестве органичесл ого основания используют, трйтиобутилат калия. Производное пиридина общей формулы СГУ) получают в результате щелочного гидролиза, предпочтительно в присутствии водного раствора гидрата окиси щелочного металла, например гидроокиси натрия, соли изотиомочевины общей формулы СН,s-cгде й имеет указанные значения при температуре в пределах от 50°С до температуры кипения реакционной смеси, с последующей реакцией с продуктом общей формулы Хг-(сн2)з-Хг,

вания реакционной смеси в течение 1ч ее добавляют к смеси 4200 мл дис- тиллированной воды и 2500 14Л эфира. После декантирования -водную фазу вновь экстрагируют 1700 мл эфира, объединяют экстракты в эфире, промывают их трижды дистиллированной водой общим количеством 12600 мл, над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. Таким образом получают 189 г 2-(2-пиридйл)-тетрагидротиофена в виде коричневого масла(R 0,56, тонкослойная хроматография на силикагеле, растворитель, этила етат-циклогексан (50:50, по объему).

б) Раствор 4.52 г диизопропиламина в 500 мл безводного тетрагидрофурана добавляют по каплям в течение 15 мин к 940. мл раствора Н-бутиллития (1,6 Mj в гексане при охлаждеНИИ до -50 С. По истечении 10 мин перемешивания реакционную смесь охлаждают до -70°С и добавляют к ней по каплям в течение 25 мин смесь 62,5 г 2-пиридилметантиола и 84 г 1-бром-3-хлорпропана в виде раствора в 1000 мл безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают после этого в течение 1,5ч при , после чего поднимают температуру в течение 30 мин от минус 70°С до плюс 5с. После добавления к реакционной смеси 2500 мл дисти лированной воды ее дважды экстрагируют эфиром (общее количество 2500 tui ). Экстракты в эфире объединяют, промы-вают трижды дистиллированной водой общим количеством 7500 мл, сушат над безводным сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Таким способом, получают 75,5 г коричневого масла, 68 г которого хроматографируют на колонке диаметром 4,6 см,- содержащей 350 г нейтрального силикагеля, элюируя вещество последовательно 10000 мл хлористого метилена, 2000 мл смеси хлористого метилена и этилацетата (95:5,по объему) и 1000 мл смеси хлористого метилена и этилацетата (90:10, по объему), собирая при этом последовательно следующие фракции: 1000 мл (1, 330 м

2 ,(б70 мл ) 3 и 11 фракций по 100 мл с 4 по 14 . Фракции с 3 по 14 объединяют и концентрируют досуха получая 38 г 2 (2-пиридил)-тетра(РИдротиоФена.

2,-Пиридилметантиол может быть по лучей согласно методу, описанному, в американском патенте 2 951 848,

Сульфид 2-пиридилметила и 3-хлорпропила получают согласно одному из следующих методов.

а) К раствору 2 Г едкого калия в виде пастилок (05%) в 10 см- дистиллированной воды при 20°С, добавляют в течение 2 мин 3,1 г 2-пиридш1метан

тиола. После 10 мин перемешивания вводят за 10 мин 3,95 г 1-бром-Зхлориропанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при той же температуре, затем вводят 50 см-3 метиленхлорида. Органическую фазу отделяют декантацией, затем промывают 2 раза дистиллированной водой общим объемом 100 см3,сушат над безводным сульфатом натрия и концент рируют досуха. Получают 4,3 г краснО коричневой жийкости, которую хроматографируют на 11 г нейтрального силикагеля, находящегося в колонке диаметром 1,4 см. Последовательно элюируют(300 см /циклогексана, 100 с смеси циклогексана и этилацетата (99;ljno объему и 100 см смеси циклогексана и этилацетата (98{2 по объему и собирают фракции по 100 С№ Фракции от 3 до 5 соединяют и концентрируют досуха под сниженным давлением (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40°С.: Таким образом, получают 2,7 г желтой жидкости, содержащей нерастворимые вещества. После добавления 25 см простого эфира, нерастворимые вещества отделяют фильтрацией. Фильтрат концентрируют под сниженныгл давлением .(20 мм рт.ст.) при , Получают 2,3 г сульфида 2-пиридилметила и 3-хлорпропила в виде прозрачной желтой жидкости , 0,51, хроматография в тонком слое силикагеля, растворитель; эТилацетат - циклогексан (5Q-.50,. по объему)J.

б К охлажденному яо 5 С раствору 453 г дигидрохлорида 2-(2-пиридилметил)-изотивмочевины в 840 ся- дистиллированной воды добавляют в тече.ние 5 мин при температуре, не превышающей , раствор 151 г пастилок едкого натрия в 342 см дистиллированной воды. После нагревания реакционной смеси в течение 20 мин. при и охлаждения до 3 С, добавляют по каплям за 3 мин раствор 92,5 г едкого натра в форме пастилок в 210 Ъм дистиллированной воды. После перемешивания реакционной смеси в течение 5 минпри добавляют 303 г 1-бро3-хлорпропана. Затем перемешивают в течение 20 ч при . Реакционную смесь экстрагируют 4 раза метиленхлоридом общим количеством 1100 см . Собранные органические экстракты npoiS вают 3 раза дистиллированной водой общим количеством 600 см , сушат надбезводным сульфатом натрия, После фильтрации полученный раствор выпивают на 380 г нейтрального силикагеля, находящегося в колонке диаметром 6 c затем колонку промывают 2799 см тиленхлорида. Первую фракцию 600 см элюента Здаляют, вторую фракцию S 3200 см собирают, концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при 20Ci Получают 330 г сульфида 2-пиридил метила и 3-хлорпропила в форме желто жидкости. Дигидрохлорид 2(2-пиридилметил)-и тиомочевину получают следующим образом. К i7,6 г тиомочевины в суспензии с 106 см кипящего .этанола добавляют по каплям в течение 15 мин 30 г гищрохлорида хлор-2-метилпиридина в рас воре в 100 см этанола, при 60°С. Кип ние поддерживают 90 мин, затем после охлаждения образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 2 раза этанолом обцим количеством ЮОс и сушат при пониженном давлении 20 мм рт.ст/ ) при 20°С .в присутствии едкого калия в пастилок. Получают 41,7 г дигидрохлорида 2(2-пиридШ1метил )-изотиомочевины, плавящегося при . Гидрохлорид 2-хлорметилпирнцина может быть получен MejonpM, описанным в патенте ФРГ 9 . Пример 2. К смеси 62,5 мл безводного толуола и 50 мл безводного гёксаметилфосфортриамида добавляют в атмосфере азота -1,75 г лития, после чего по каплям, поддерживая при этом температуру , вводят раствор 18,2 г диэтиламида в 12,5 мл безводного гёксаметилфосфортриамида. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при 20с, получая таким способом 146 мл раствора красного цвета. 14,6 мл этого раствора охлаждают до и добавляют к нему по каплям в течение 10 мин .раствор 3,3 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена в 20 мл смеси безводного гексамет илфосфортриамида и без водного тетрагидрофурана (47:53, по объег у). Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и добавляют к ней при -60 С по каплям раствор 3,3 г метилизотиоцианата в 10 мл той же смеси гёксаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при -60°С в течение 1 ч, посл чего постепенно в течение 1 ч температуру повышают до +5°С, затем к рас вору добавляют, соблюдая предосторож ность, 100 мл дистиллированной воды, после чего дважды экстрагируют этилацетатом (общее количество 100 мл). Органические экстракты объединяют, промывают дистилл1фовапной водой (3 порции, общее количество 300 мл), сушат Hai безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха, 6 г остатка растворяют в 25 мл кипящего этанола и вьщерживают полученный раствор в течение 16 ч при 5°С. Образутадиеся при этом.кристаллы отделяют фильтрованием, промывают сначала 2,5 мл эта :нола, затем дважды окисью изопропила (общее количество 10 мл). После сушK L при пониженном давлении , (20 мм рт.ст. и температу1эе около в присутствии гидрата окиси калия (в гранулах) получают таким способом 2,1 г (43%) М-мeтил-2-(2-пиpид ил )-тетрагидротиофен-2-карботиолмида, имеющего т.пл, 131° С. Пример. 3. Раствор 23,5 г диизопропиламина в 135 мл смеси безводного гексамет илфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему) добавляют по каплям в течение 15 мин к 145 мл(1,6 М раствора N-бутиллития в гексане, .охлажденного до -60°G. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин при температуре около , после чего к ней добавляют в течение 15 мин 33,3 г 2-(6-метил-2-пиридил)-тетрагидротиофена в виде раствора в 135 мл смеси безводного гексаметилфоффор- триамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему). Реакционную смесь перемешивают при в течение 15 мин, после чего притой же температуре к ней добавляют в течение 30 мин 20,2 г метилизотиоцианата в виде раствора в 135 мл смеси безводного гёксаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему ). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при -78с, после чего постепенно повышают температуру в течение 1 ч до . Реакционную смесь выливают в 650 мл дистиллированной йоды, экстрагируют ее двумя порциями этилацетата (общее количество 650 мл ), объединяют органические экстракты, промывают тремя порциями дистиллированной воды (общее количество 600 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха 42,5 г остатка хроматографируют на колонке диаметром 5 см, содержащей 425 г нейтрального силикагеля. Вещество элюируют последовательно 1000 мл циклогексана, 1000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (98:2, по объему ), 1000 млсмеси циклогексана с этилацетатом (9б:4,по объему), 4000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (94:6, по объему) и 6000 мл смеси циклогексана с э илацетатом (90:10, по объему), собирая при этом фракции по 1000 мл. Фракции с 10 по 12 ббъединяют и концентрируют досуха, получая при этом 17,6 г неочищенного продукта. Фракции с 9 по 13 также собирают, отгоняют растворитель, промывают дважды полученный остаток эфиром ( 20 мл всего ), сушат при пониженном . давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около , собирая таким способом 2,3 г продукта, который добавляют к 17,6 г продукта, полученного ранее. Эту смесь растворяют в 70 мл хлористого метилена и добавляют к ней 350 мл эфира, после чего выдерживают реакционнуго смесь втечение 1 ч при . Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 10 мл эфира и сушат при пониженном давлени (,20 М1-Л рт,ст. )и температуре 20°С, получая при этом 11,2 г очищенного про дукта.

Фильтрат концентрируют Досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.| 2,7 кПа ) и температуре и растворяют остаток в 20 мл хлористого метилена при 40°С. После добавления к раствору 120 мл эфира и последующего охла5кдения в течение 16 ч при ,образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 10 мл эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) и температуре около . Таким способом, получают 3,7 г продукта, который добавляют к 11,2 г, полученным ранее. Смесь растворяют в 70 мл кипящей смеси 1,2-дихлорэтана и эфира (12:88, объему) и после фильтрования выдерживают раствор при в течение 1ч Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают . 15 мл смеси 1,2-дихлорэтана с эфиром (12:88, по объему) и дважды окисью изопропила (всего 30 мл). После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст,) и при получают 12 г ( 24%J N -метш1-2-(б-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофен-2-карботиоамида, имеющего т.пл. 121°С.

Пример 4. К 213 мл раствора Н-бутиллития в гексане (1,6 м) вьщер живаемого в атмосфере азота и охлажденного до--SQ Cf добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 33,7 г диизопропиламина -в 270 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему), После этого к pfacTBOpy добавляют в течение 24 мин при (-50) -55)°С 45 г 2-(2-пирвдил )-тетрагидротиофена в виде раствора в 270 Мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему). После перемешивания реакционной смеси при этой температуре в течение 15 мин, к ней добавляют в течение 25 мин, подерживая температуру .-50°С, 59,1 г этилизотйоцианата в виде раствора в 270 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47:53, по объему). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -55 С, затем постепенно поднимаю температуру в течение 1 ч до 20°С, после чего смесь выливают в 1350 мл дистиллированной воды и экстрагируют двумя порциями этилацетата (общее количество 1250 мл). Органические экстракты объединяют, трижды промывают дистиллированной водой (3000 мл всего), сушат над

безводным сульфатом натрия и концентч рируют досуха при пониженном давлении (1 мм рт.ст, 0,13 кПа) и температуре . Остаток в количестве 99 г растворяют в 250 мл кипящего этанола. Полученный раствор, к которому добавляЮ(Т 0,5 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают в течение 2 ч при 5°С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием и промывают двумя порциями этанола (всего 30 мл). После сушки при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С, получают 22,1 продукта, который растворяют в 120 мл кипящего этанола. Раствор, к которому добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и вьщерживают в течение 2 ч 30 мин при 5С. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием и дважды промывают этанолом (всего12 мл). После сушки при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С получают г продукта, коТоЕМй растворяют в 83 мл кипящего этанола. Раствор, к которому добавляют 0,5 г растительной сажи фильтруют при нагревании, охлаждают и вьвдерживают в течение 2 ч 30 мин при . Образуквдиеся кристаллы отделяют фильтрованием и дважды промыВсют этанолом (всего 10 мл). После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) и температуре 60 С получают 13,9 г (20%) М-этил-2-(2-пиридил)-тетрагидротиофен-2-карботиоамида, имеющего т.пл. 96°С.

Пример 5. Аналогично примеру 4 исходя из 45 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиофена и 78 г Н-тбутилозотиоциа ната, получают в результате 120 г неочищенного продукта. Его растворяют в 700 мл 2н. соляной кислоты и.дважды экстрагируют 400 мл этилацетата. Водный раствор нейтрализуют добавлением бикарбоната натрия и экстрагируют двумя порциями этилацетата (общим количеством 400 мл). Объединяют органические экстракты, промывают тремя порциями дистиллированной воды (всего 480 мл), сушат над безводным аульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм. рт.ст., 2,7 кПа) и температуре . Остаток в количестве 67 г хроматографируют на колонке диаметром 5,2 с содержащей 560 г нейтрального силикагеля. Вещество элюируют последовательно 1000 мм циклогексана, 500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (98:2, по объему), 500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (96:4, по объему), 1000 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90:10, по объему) и 4000 мл циклогексана с этилацетатом (85:15, по объему), собирая при этом 3 фракции по 1000 мл, 2 фракции по 500 мл и 3 фракции по 1000 мл. Фракции с 4 по б объединяют и концентрируют.дос ха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 4ос Остаток в количестве 43,4 г разгоня при пониженном давлении (0,8-1,1 им pXiCT., 0,11-0,14 кПа), отделяя пр этом фракцию, имеющую температуру кипения 180-191°С. Таким способом, получают 37,7 г маслаj которое хроматографируют на колонке диаметром 5,7 см содержащей 770 г нейтрально го силикагеля. Вещество последовательно элюируют 16 л циклогексана и 7 л смеси циклогексана с этилацетатом (95:5, по объему), собирая при этом 23 фракции по 1000 мл. Фра ции с 21 по 23 собирают и концентри руют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и TeMnepaT 7Qc, Остаток в количестве 11 г раз гоняют при пониженном давлении (0,6 мм рт.ст., 0,08 кПа). Таким сп собом, получают 7,7 г (10%) N-и -бy тил-2-(2-пиридил )-тетрагвд1хэт и6фен2-карботиоамида, имеющего т.кип. U78-183 C. Пример 6. К 170 мл 1,6 М раствора Ж -бутиллития в гексане, находящегося в атмосфере азота и ох лажденного до , добавляют по к лям в течение 15 мин 145 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагидрофурана (47: :53, по объему). Затем к реакционной смеси добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 45,5 г 2-(4-метил-2пиридил)-тетра кдротиофена в 145 мл смеси безводного гексаметилфосфор- триамида и безводного тетрагидрофурана (47;53, по объему). После перемешивания реакционной смеси в течение 15 мин при -60°С добавляют в течение 20 мин при -60°С 20 г метнли зртиоцианата в виде раствора в 145 мл смеси безводного гексаметилфосфортриамида и безводного тетрагчд рофурана (47:53, по объетиу). Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -65°С, после чего ее температуру постепенно повышают в течение 45 мин до . Реакционную смесь выливают в 730 мл дистиллированной воды и экстрагируют тремя порциями &тилацетата.(всего 1430 мл Органические .экстракты объединяют, промывают тремя порциями дистиллированной воды (всего 2250 мл сушат над безводным сульфатом натрияи концентрируют досуха при пониженном давлении .20 мм РТ.СТ., 2,7 кПа ) и температуре 70 С. Остаток в количестве 40,8 г растворяют в 400 мл кипящего этанола. Раствор, к кото-, рому добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и В1аделяют в течение 1ч 30 мин при . Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают сначала 15 мл этанола, затем дважды окисью изопропила (всего 60 мл ). После сушки при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре получают 14. г продукта, который вновь растворяют в 480 мл кипящей смеси этанола с ацетонитрилом (94:6, по объему). Раствор,к которому добавляют 0,5 г растительНой сажи, фильтруют принагревании, охлаждают и вьщёрживают в течение 2ч при . Образуквдиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 15 мл этанола и двумя порциями окиси изопропила ( всего 30 мл ). После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст.0,13 кПа) и температуре получают 12,3 г 19% Ы -метил-2(4-метип -2-ггиридил )-тетрагидротиофена-2-карботиоамид i, имеющего т.пл. 181°С. 2-(4-Метил-2-пиридил)-тетрагидротиофен может быть получен аналогично примеру 1 в случае получения 2-(2-пиридил )-тетрагииротиофена. Исходя из 293 г сульфида (4-метил-2пиридил )-метила, 3-хлорпропшга и 234 г jpej -тиобутилата калия, получают приэтом 177 г 2-(4-метил-2:циридил)- тетрагидротиофена в виде ;коричневого масла(,60, тонко;слойная хроматография на силикагеле,растворитель этилацетат циклогексаня (50:50, по объему). Сульфид (4-метил-2-пиридил )-метила и 3-хлорпропила может быть получен аналогично примеру 1 в случае получения сульфида 2-пиридилметила и 3хлорпропила. Исходя из 411 г дигидро-хлорида 2-(4-метил-2-пиридилметил)изотиомочевины и 271 г 1-бром-З-хлорпропана получают 293т сульфида (4-метил-2-пиридил )-метила и 3-хлорпропила в .виде желтого масла (,60, хроматография в тонком слое силикагеля, растворитель этилацетат циклогексан (50-50 по объему). Дигидрохлорид 2-(4-метил-2-11иридилметил)-изотиомочевины может быть получен аналогично примеру 1 в случае получения дигидрохлоркца 2-(2-пиридилметил)-изотиомочввины. При этом из 376 г гидрохлорида 2-хлорметйл 4-метил-пиридина и.185 г тиомочевины получают 411 г дигидрохлорида 2-(4-метил2-пиридилметил)-изотиомочевины, имеющего т.пл. 220 С. Гидрохлорид 2-хлорметил-4-метш1ПИрндина может быть получен согласно споспособу, предложенному Матесом В. и Пйоли Г., An)rew, ptiem. Гп-tern.EcJ. 1963, 2.144. Пример 7. Аналогично примеру 6, исходя из 26 г 2-(5-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофена и 11,4 г метилизотиоцпаната, получают в результате 33 г неочищенного продукта в частичн кристаллическом состоянии, который промывают двумя порциями окиси изопр пила (всего 300 мл). После сушки при атмосферном давлении и температуре 20°С получают 19 г продукта, который растворяют в 120 мл иипящего этанола После фильтрования раствора при нагр вании его вьщерживают в течение 15 ч при 20°С, а затем - в течение 1ч при 0°С. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промы вают сначала 15 мл этанола, затем дважды окисью изопропила (.всего 60 14Л ) и сушат при пониженном дэвЛенин (20 рт.ст., 2,7 кПа j и температуре 2 Ос. Полученный продукт в количестве 8/4 г хроматографируют на колонке диаметром 3 см, наполненной 88 г силикагеля. Вещество элюиру ют последовательно 300 мл смеси циклогексана с этилацетатом (95:5, по объему ),300 мл смеси циклогексана с этилацетатом (90:10, по объемуJ/ 300 мл циклогексана с этилацетатом (85:15, по объему), 300 мл смеси циклогексана с этилацетатом (80:20, по объему) и 1500 мл смеси циклргекс на с этилацетатом (75:25, по объему собирая при этом фракции по 300 мл. Фракции с 5 по 9 объединяют и концен рируют досуха при пониженном давлени (20 tм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40С. Полученный при этом остаток в количестве 7,8 г,растворяют в 32 м кипящего этанола, раствор/ к которому добавляют 0,1 г растительной сажи, фильтруют при 5°С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием и промьшают двумя порциями этанола общим количеством 4 мл. После сушки при пониженном давлении (1 мм Iрт.ст. 0,13 кПа / и температ ре получают 6,2 г (l7% N -метил-2(5-метил-2-пиридил )-тетрагидротиофен 2-карботиоамида, имеющего т.пл. 134 2.-(5-метил-2-пиридил -тетрагидротиофен может быть получен анапогц о примеру 1 в случае получения 2-(2пиридил )-тетрагидротиофена. При этбм исходя из 110,3 г сульфида (5-метил2-пиридил -метила /,; 3-хлорпропила и 89 г трет-тиобутилата калия, получают в результате 74,7 г 2-(5-иетил-2-пиридил)-тетрагидротиофена в виде коричневого масла;б 0,65, тонкослойная хроматография на силикагеле, растворитель, этилацетат- . циклогексан (50:50, по объему). Сульфид (5-метил-2-пиридил)-метила и 3-хлорпропила может быть получен аналогично примеру 1 в случае получения сульфида 2-пиридилметила и З хлорпропила. Приэтом исходя из 160 г дихлоргидрата 2-(5-метил2-пиридилметил )-изотиомочевины и 106 г 1-бром 3-хлорпропана получают в результате 110,3 г сульфида (5-метил-2-пирилил)-метила и 3-хлорпропила в виде желтого масла. Rf 0,60, растворитель этилацетата-даклогексан (50:50, по объему). Дихлоргидрат 2-(5-метил-2-пиридилметил)-изотиомочевины может быть получен аналогично, примеру 1 в случае получения диклоргидрата 2(2-пиридилметил -изотиомочевины, при этом исходят, из 170 г хлоргидрата 2-хлорметил-5-метилпиридина и 86 г тиомочевины и получают в результате 160 г дигидроялорида 2-(5-метил-2-пиридилметил)-изотиомочевины. Гидрохлорид 2-хлр метилг5-метилпйридина можно получить согласно способу, описанному Николетти Р. я Форчеллезе М.Л.Сагг Cliim ttaC /1967, 97,148. Пример 8. Аналогично примеру 6, исходя иэ 14,4 г 2-(4-Н-бутил2-пиридшт) -тетрагидротиофена и 65 мл 1,6 М раствора /-И-бутиллития в гекване получают в результате 24 г неочищенного продукта, который хроматографируют на колонке диаг/етром 4 см, наполненной 250 г нейтрального силикагеля. Вещество последовательно элюируют 600 мл циклогексана, 1500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (97:3, по объему), 1000 мп циклогексана с этилацетатсм (95:5, по объему), 500 мл смеси циклогексана с этилацетатом (92:6, по объему) и 8000 мл смеси циклогексана с этилацетатс (90:10, по объему), собирая при этом 1 фракцию в 600 мл и 22 фракции по 500 мл. Фракции с 16 по 23 объединяют, концентрируют при пониженном давлении досуха (20 мм рт.ст., 2,7 кПа, температура 70t|, получают при этом 9,7 г остатка, который растворяют в 45 мл кипящего ; этанола. Полученный раствор, к-которому добавляют 0,1 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают при OS,B течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы, отделяют фильтрованием, промывают 5 мл этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кНа) и температуре Полученный продукт в количестве 6,3 г растворяют в 25 мл кипящего этанола Раствор, к которому добавляют 0,1 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают и выдерживают в течение 1 ч при Ос. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 мл этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа )и температуре Полученный продукт 5,4 г растворяют в 85 мл окиси таопропила при кипении. Полученный раствор, к которому добавляют 0,1 г растительной сажи, фильтруют при нагревании, охлаждают

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-