Способ получения производных 3-(3-пиридил)- @ ,3 @ -пирроло @ 1,2- @ тиазол -7- карбоновой кислоты или их солей Советский патент 1986 года по МПК C07D513/04 A61K31/429 A61K31/4427 A61P7/02 

Изобретение относится к способу получения новых производных 3(3-пи- ридил )-1Н, ЗН-пирроло- 1,2-с тиазол- -7-карбоновой кислоты общей формулы

- I II L,J

R 1

водород, ами-:.

где -П - водород, ногруппа., пиридил, фенил., незамещенный или замещенный на метил, хлор, метокси или диметиламиногруппу,-С-- С i, - -алкил, незамещенный или замещенный на С,-С,., диалкиламиногруппу., .фенил, пиперидинил, имидазолил или- 4- - пиридилпиперазинил,

либо R, и RjL метил, - R,

либо группа -W

/

- имиJдaзoлил,

R

ли пипе разинил, замещенный на метил, бензил,, фенил, анизидил, пиридил, пиримидинил или гидроксиэтш или их солей, которые обладают биологической активностью.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Изобретение- иллюстрируется следующими примерами ..

Пример 1. К раствору 10,2 г 3-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с тиа зол-7-карбонорой кислоты и 10,1 г N,K -карбонилдиимидазола в 150 мл без- безводного тетрагидрофурана, который перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 1 ч. 20 мин, добавляют раствор 9,5 г 2-диэтилами- ноэтиламина в 50 мл безводного тетрагидрофурана в течение 10 мин при 25°С. После перемешивания реакционной в течение 1 ч при w 20°С, растворитель отгоняют при гюниженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40°С. Полученный остаток извлекают 700 мл дистиллированной воды и экстрагируют полученную смесь 5 порциями (всего 750 мл) этилацетата. Органические экстракты объединяют,, промыва- ют 5 порциями (всего 500 мл,) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и кон- центрир.уют досуха при пониженном дав

дении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа} при 40°С. Таким образом получают 12,4 г неочищенного продукта, который объединяют С 2 г продукта, полученного

аналогичным способом в другой пред- варительной загрузке, и растворяют в 100 мл кипящей смеси циклогексана и этилацетата (50:50 по объему).

Полученный раствор после добавления 0,5 г растительной сажи фильтруют в горячем состоянии; фильтр ох- . лаждают до температуры около 4°С в речение-2-ч. Образующиеся при этом кристаллы собирают фильтрованием,

промывают 3 порциями (всего 45 мл) окиси изопропила и сушат при пониженном давлении,. 20 мм рт.ст., 2,7 кПа при - 20 С в присутствии гидрата, окиси калия в таблетках,

Таким образом получают 9,8 г W- --(2-диэтиламиноэтил )-3-(З-пиридил )- --1Н, ЗН-пирроло 1,2-с тиазол-7-карб- оксамида в форме белых кристаллов., имеющих т.пл. 12 9 °С.

Пример 2. Б атмосфере сухого азота при 20 С перемешивают в течение 1ч рас твор 6,15 г 3- (З-пири- дил )-1Н, ЗН-пиррол1,2-с1тиазол-7- -карбоновой КИСЛ.ОТЫ и 4,45 г N,-N -. -карбонилди.имидазола в 50 мл безвод- но.го тетрагидрофурана. .К полученному расТВору Добавляют в течение 20 мин при 25°С раствор 3,87 г W (2-амино- этил )-пиперидина в 100 безводного

тетрагидрофурана. После перемешивания реакционной смеси в течение 16 ч при к ней добавляют 25 мл дистиллированной воды и отгоняют ра-. створитель при пониженном давлении.

(20 Mivi рт.ст..,.2,7 кПа) и температуре . Остаток растворяют в 300 мл этилацетата и полученный таким образом раствор промывают 5 порциями (всего 40 мл) дистиллированной воды,

сушат над безводным сульфатом магния, добавляют О,2-г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2.57 кПа) . -Остаток растворя-

ют Б 1 00 мл водного раствора 0,4 н . соляной .кислоты и полученньм раствор экстрагируют 3 порциями (всего 20 мл ) :хлористого мвтилбна, после чего до бавляют 0,2 г растительной сажи и

фильтруют, рН фильтрата доводят до

значения,, близкого к 10, посредством добавления 10 н,водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют

31

5 порциями (всего 400 мл) этилацета- та. Органические экстракты объединяют, промывают 5 порциями (йсего 400 млО дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, до- бавляют 0,2 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мл рт.ст., ,-2,7 кПа) и температуре . Таким образом получают 7,6т неочищенного продукта. Этот продукт растворяют в 80 мл кипящего ацетонитрила и добавляют к полученному раствору 0,2 г растительной сажи, после чего фильт- рзтот в нагретом состоянии, при этом фильтрат охлаждают в течение 16 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают 3 порциями (всего 20 мл) ацетонитри- ла, охлажденного С и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом, получают 5,9 г N- (2-пиперидиноэтил )- -3- (З-пиридил )- -1Н, ЗН-пиррол11,2-с тиазол-7-карбок самида в виде белых кристаллов, имею . .

щих т.пл.

Пример 3. Раствор 7.,6 г 3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1i2-е тиазол-7-карбоновой кислоты и 6,9 г N,N -карбонилдиимидазола в 25 мл безводного тетрагидрофурана перемешиваю в атмосфере сухого азота при 20°С в

течение 1 ч 20 мин, после чего к по- 35него ток безводного монометиламина

лученному таким способом растворуи поддерживая температуру реакциондобавляют в течение Ю мин при 25 Сной смеси около 20 С в течение 1 ч

5,4 г 2-диметиламиноэтиламина, раз-30 мин. После перемешивания в теме-

бавленного 30 мл безводного тетрагид-ние 6 ч при 20 С к реакционной смерофурана. После перемешивания в тече- си добавляют 500 мл дистиллированной ние 16 ч при -у 20. С добавляют 20 мл

воды и охлаждают ее в течение 30 мин , образующиеся при этом кристаллы отделяют, фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 150 Кш) дисдистиллированной воды и отгоняют из реакционной смеси растворитель при пониженном давлении (20 мм рт,ст,.

воды и охлаждают ее в течение 30 мин , образующиеся при этом кристаллы отделяют, фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 150 Кш) дис2,7 кПа) , Остаток растворя- тиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 5,5 г неочищенного продукта, имеющего т,пл, . Указанный продукт растворяют в 65 мл кипящего ацетонитрила, К полученному раствору добавляют 0,2 г растительной сажи и фильтруют в горячем сосют в 350 мл этилаце.тата и полученный раствор промывают 5 порциями (всего 400 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,2 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют.досуга при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) при получая 6,2 г неочищенного продукта. Этот продукт

женном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) в присутстви рата окиси калия в таблетках. Т образом получают 5,5 г неочищен продукта, имеющего т,пл, . занный продукт растворяют в 65 кипящего ацетонитрила, К получе раствору добавляют 0,2 г растит ной сажи и фильтруют в горячем

хроматографируют на колонке диаметром тоянии, фильтрат охлаждают при

2,5 см, содержащей 60 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), Элюирование осуществляется смесью этилацетата и

3

метанола (50:50 по объему), при этом собирают фракции по 100 мл. Первую фракцию отбрасывают, следующие 9 фракций объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.сто, 2,7 кПа) и температуре с. Таким образом получают 5,6 г продукта, который растворяют снова в 60 мл кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,2 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до 4 С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы собирают фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 10 мл) охлажденного до 4°С ацетанитрила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при -20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. .

Таким образом получают 2,3 г И-(2- -диметиламиноэтил) -3-(3-пиридил)-1Н, .. ЗН-пирролCl,2-сТтиазол-7-карбоксами- да в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 150°С.Пример .4. Раствор 7,4 г 3(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1, -тиазол-7-карбоновой кислоты и 5,35 г И,И -карбон1шдиимйдазола в 50 мл безводного тетрагидро фурана перемешивают в атмосфере сухого азота при - 20 С в течение 2 ч 20 мин. Полученный раствор насыщают, пропуская через

си добавляют 500 мл дистиллированной

воды и охлаждают ее в течение 30 мин , образующиеся при этом кристаллы отделяют, фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 150 Кш) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст,, 2,7 кПа) в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 5,5 г неочищенного продукта, имеющего т,пл, . Указанный продукт растворяют в 65 мл кипящего ацетонитрила, К полученному раствору добавляют 0,2 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают при

4°С в

в течение 30 мин. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 10 мл) ацето

нитрила, охлажденного , сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 4,3 г -N- -метил-3- (З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол С1,2-с тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т,пл. 179°С. , ..

Пример 5. Раствор 7,4 г 3-(З-пиридил )-lHj ЗН-пирролГ1,2-е -тиазол-7-карбоновой кислоты и 7,3 г N,N -карбонилдиимидазола в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при 20°С в течение 4 ч. Полученный раствор насыщают в течение 2 ч при током безводного диметиламина. После 16 ч перемешивания при О °С к реакционной смеси добавляют 30 мл дистиллированной воды при температур в пределах 21-29°С. после чего растворитель отгоняют при пониженном дав лении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при С. Остаток вновь растворяют в 250 мл хлористого метилена и полученный раствор промывают 5 порциями (всего 750 мл) дистиллированной воды сушат над безводным сульфатом магния добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха, при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при - 40 0. Таким образом получают 7,5 г неочищенного продукта Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром 5 см, содержащей 400 г двуокиси кремния (0,040 - 0,063 мм). Элюирование осуществляют смесью хлористого метилена и метано ла (95:5 по объему) под давлением ,0,5 бар (51 кПа), собирая при этом фракции по 75 мл. Первые 4 фракции отбрасывают, а 10 следующих фракций объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при 40 С. Таким образом, получают 6,8 г продукта, которьй растворяют JB 30 МП кипящего ацетони- трила. К раствору добавляют О ,5 г ра растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают при 4 С в течение 1 ч. Образующиеся при зтом кристаллу отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 10 мл) ацетонитрила, охлажденного до , и сушат при пониженном давлени (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при в

.-

5

присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 4,4 г WjN - -диметил-3- (З-пиридил )-1Н, -ЗН-пиррол 1,2-е}тиазол-7-карбоксамида в виде крист;1ллов кремового цвета, имеющих т.пл. .

П р и м е р 6. Раствор 11,1 г 3- (З-пирид ш)-, ЗН-пиррол1.1 , -тиазол-7-карбоновой кислоты и 10,9 г NjK -карбонилдиимидазола в 150 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при в течение 2ч. К полученному раствору добавляют в течение 1 ч при температуре в пределах от 23 до 27°С раствор 7,3 г бутиламина в 20 мл -безводного тетрагидрофу рана. Полученную суспензию перемешивают в течение 72 ч лри., после чего добавляют к ней 35 мл дистиллированной воды. Растворитель отгоняют при.пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50°С. Полученный твердый остаток переводят в суспензию в 150 мл дистиллированной воды, отделяют образующиеся кристаллы фильтрованием, промывают их 5 порциями (всего 150 мл:) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при- 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 14,8 г влажного продукта, имеющего т.пл. 159 С. Этот продукт растворяют в 65 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г расти- тельной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают при в течение 16 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием., промывают 3 порциями (всего 20 мл ) этанола, охлажденного до А-4°С, Н сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при -20°с в присзп ствии гидрата окиси калия в таблетках,.

Таким образом получают 9., 5 г N- --бутил-3- (З-пиридил )-1 Н, ЗН-пиррол О,2-с тиазал-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 165°С

Пример 7, Раствор 9,1 г 3- (3-пирид,Ш1 )-1Н, ЗН-пиррол 1 ,2 сТти- азол-7-карбоновой кислоты и 8,9 г K,N -карбонилдиимидазола в 40 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при

в течение 1 ч 45 мин. К полученному раствору добавляют в течение 20 мин при температуре в пределах от 25 до 29°С раствор 9,6 г 3-N,N - -диэтиламйнопропиламина в 15 мл безводного тетраградрофурана. Полученный .раствор перемешивают при 25°С в течение еще 2 ч 20 мин, после чего добавляют к реакционной смеси 30 мл дистиллированной воды. Растворитель отгоняют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температу- ре около и извлекают остаток 500 мл дистиллированной воды. При этом образуется кристаллический про- дукт, суспензию сохраняют при- 4 °С в течение 16ч. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают 10 порциями (всего 800 МП ) дистиллированной воды и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около в присутствии гидрата окиси калия в таблетках, получая 11 г продукта..Этот продукт объедитетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при С в течение 4 ч 30 мин, после чего добавляют еще 30 мл дистиллированной в оды. Раство5 ритель отгоняют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 5.0 С, а полученный при этом остаток растворяют в- 500 ми этилаце- тата. Полученный раствор промывают

0 6 порциями (всего 600 мл) дистилли- , рованной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном

5 давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и. температуре 50°С. Полученный при этом остаток растворяют в 50 мл кипящего ацетонитрила. Получаемый раствор после-добавления к нему 0,5 г

20 растительной сажи фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до в -течение 1 ч, собирают об- р.азующиеся при этом кристаллы фильтрованием, промывают 4 порциями (все-

30

няют с 3 г продукта, полученного та- го 40 мл) ацетонитрила, охлажденного КИМ же способом в другой предварительной загрузке, и растворяют в . 80 мл кипящей смеси этилацетата и циклогексана (50:50 по объему). К полученному раствору добавляют О, 5 г растительной сажи и фильтрз тот в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до в течение J ч 30 мин. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промьюают 2 порциями (всего 1 О мл) смеси этилацетата и циклогексана (50:50 по объему), охлажден- ной до л 4°С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.сто, 2,7 кПа ) и температуре С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 10,9 г N-(З-диэтил- аминопропил )-3-(3-пиридил )-Ш, ЗН- -пиррол 1,2-с тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 119°С.

, и сушат при пониженном дав- лении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 17,8 г продукта, имеющего т.пл. . Этот продукт хрома- тографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), используя для

35 элюирования смесь этилацетата и метанола (80:20 по объему) под давле - нием 0,5 бара (51 кПа), собирая при этом фракции по 100 мл. Первые И фракций отбрасывают, следующие 21

40 объединяют и концентрируют досуха при . при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) и температуре «50°С, получая 16 г продукта. Этот продукт растворяют в 40 мл кипящего изопропанола.

45 Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего Юмп

П р и м е р 8. Раствор 11,3 г 3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол€1, -тиазол-7-карбоновой кислоты и 11,2 г N,H -карбонилдиимидазола в 150 мл безводного тетр.а.гидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азотаи температуре около 20°С в течение 1 ч 20 мин. К полученному раствору

45 Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего Юмп)

50 изопропанола, охлажденного . и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

добавляют в течение Г5 мин при темпе-55,

ратуре в пределах от 25 до 29°С раст- Таким образом получают 14,7 г N вор 15,6 г 1-(2-аминоэтил)-4-(2-пири- (2-пиридил)-1 пиперазинил}этил} дил ) пиперазина в 30 мл безводного. -3-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1,2-сЗ

тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при С в течение 4 ч 30 мин, после чего добавляют еще 30 мл дистиллированной в оды. Растворитель отгоняют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре 5.0 С, а полученный при этом остаток растворяют в- 500 ми этилаце- тата. Полученный раствор промывают

6 порциями (всего 600 мл) дистилли- рованной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном

давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и. температуре 50°С. Полученный при этом остаток растворяют в 50 мл кипящего ацетонитрила. Получаемый раствор после-добавления к нему 0,5 г

растительной сажи фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до в -течение 1 ч, собирают об- р.азующиеся при этом кристаллы фильтрованием, промывают 4 порциями (все-

го 40 мл) ацетонитрила, охлажденного

го 40 мл) ацетонитрила, охлажденного

, и сушат при пониженном дав- . ении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и тем. пературе 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 17,8 г продукта, имеющего т.пл. . Этот продукт хрома- тографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,040-0,063 мм), используя для

элюирования смесь этилацетата и метанола (80:20 по объему) под давле - нием 0,5 бара (51 кПа), собирая при этом фракции по 100 мл. Первые И фракций отбрасывают, следующие 21

объединяют и концентрируют досуха при при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре «50°С, получая 16 г продукта. Этот продукт растворяют в 40 мл кипящего изопропанола.

Полученный раствор фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до 4°C в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего Юмп)

изопропанола, охлажденного . и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 141°С,

Пример -9, Раствор. 7,4 г 3-(З-пиридил }-tH, ЗН-пиррол 11,2-с тиазол-7-карбоновой кислоты и 7,3 г K,N -.карбонилдиимидазола в 120 мл бе.зводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота при в течение 1 ч 15 мин. К полученному раствору добавляют в течение 10 мин при температуре А 10°с раствор 7,2 г бензиламина в 20 мл безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 10 мин при °С на- .блюдается образование осадка. После перемешивания в течение 16 ч при 20°С к реакционной .смеси добавляют 30 мл Дистиллированной воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре - 40°С. Полученный (Остаток переводят в суспензию в 250 мл ди- о стиллированной воды. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 20 мл ) этанола и 3 порциями (всего 45 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и темпе рату- ре в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 10,5 г неочищенного продукта. Этот продукт растворяют в 480 мл кипящего этанола. Полученный раствор после добавления к нему. 0,5 г растительной сажи фильтрзтот в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрова- .нием, промьшают 2 порциями (всего 20 мл; этанола, охлажденного до- и 3 порциями (всего 30 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 8,2 г N--6eH зил-3- 3-пиридил- Н, ЗН-пирролГ1,2-с тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл 200°С.

Пример 10, Раствор 4,9 г 3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1 ,,2-cl- -тиазол-7-карбоновой кислоты-и 4,9 г N,N -карбонилдиимидазола в 80 мл

50

Таким образом получают 10,6 г 1- 2-(4-имидазол )этил- 3- (З-циридил ) -1Н, ЗН--пиррол- 1,2-с тиазол-7-карб- оксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих Топл. 201°С„

Пример J1„ К раствору J1,3 П,3 г анилина и 16,2 г триэтштамина в 300 к1л 1,2-дихло.рэтана добавляют в течение 1 ч при температуре в пределах от 25 до 34°С 12,1 г хлоргидрата 7-хлорформип-3-(3-г-пиридил )-Ш, ЗНо безводного тетрагидрофурана перемеши- 55 -пиррол .,2-сЗтиазола. Полученную вают в атмосфере .сухого азота при суспензию перемешивают при л 20 с в в течение 3 ч. К полученному течение 16 ч. Затем реакционную смесь раствору добавляют в течение 5 мин i промывают 3 порциями (всего 300 мл)

245263 10

при раствор 5 г гистамина в 60 мл диметилформамида. Полученньш раствор перемешивают при температуре . 20 С в течение 20 ч. Затем к реакци5 онной. смеси добавляют 30 мл дистиллированной воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении (5 мм рт.ст., 0s7 кПа) и температуре 50°С. Полу- при этом маслообразньш остаток.

to извлекают 350 мл дистиллированной воды, в результате чего наблюдается кристаллизация продукта. Полученную суспенз1-ю перемешивают при в течение 1 ч. Образующиеся при этом

15 кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 30 мл) дистиллированной воды, охлажденной до 4 с и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и тем20 пературе 20 °С в присутся вии гидрата окиси калия в таблетках. .Так,им образом получают 6,6 г продукта, имеющего т.пл. 198°С. Этот продукт объединяют с 5,3 г продукта, полученного

25 таким же способом в другой загрузке,

и растворяют в 100 мл кипящей смеси . этанола и дистиллированной воды t50:50 по объему). К полученному раствору добавляют 0,5 растительной сажи

30 и фи.ЛЕ.тр5ТОТ его в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают при 4°С в течение

1ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

2порциями (всего 20 мл) смеси этанола и дистиллированной воды (50:50 по объему ), 2 порциями (всего 20 мл ) этанола и 2 порциями (всего 40 мл) диэтилового эфира, после чего сзтпат при пониженном давлении ( 20, мл .ст., 2,7 кПа) и.температуре 20°С в-присутствии гидрата окиси калия в таблетках,,

35

40

Таким образом получают 10,6 г - 2-(4-имидазол )этил- 3- (З-циридил ) -1Н, ЗН--пиррол- 1,2-с тиазол-7-карб- оксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих Топл. 201°С„

Пример J1„ К раствору J1,3 П,3 г анилина и 16,2 г триэтштамина в 300 к1л 1,2-дихло.рэтана добавляют в течение 1 ч при температуре в пределах от 25 до 34°С 12,1 г хлоргидрата 7-хлорформип-3-(3-г-пиридил )-Ш, ЗНо -пиррол .,2-сЗтиазола. Полученную суспензию перемешивают при л 20 с в течение 16 ч. Затем реакционную смесь промывают 3 порциями (всего 300 мл)

водного 2 н .раствора гидрата окиси натрия и 7 порциями (всего 1400 мл) дистиллированной воды. Органическую фазу экстрагируют 3 порциями (ЗОО мл всего) водного 5 н.раствора соляной кислоты, собирают водные экстракты, промывают их 3 порциями (всего 150 мл хлористого метилена, добавляют 0,5- г растительной сажи и фильтруют. рН фильтрата доводят до значения, близкого к 10, посредством добавления 10 н.водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют 3 порциями (450 мл всего) хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, промывают 3 порциями (всего 600 мл) дистиллированной воды, сушат над . безводным сульфатом магния, добавляю 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50°С. Таким образом получают 16,2 г маслообразного продукта. Этот продукт растворяют в 60 мл

кипящей смеси этилацетата и циклогек- 2-5 после чего фильтруют его в горячем

сана (50:50 по объему). Полученный

. о

раствор охлаждают до - 4 С в течение 30 мин. Образующиеся при этом крис-таллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 20 мл) смеси зтилацетата и циклогексана (50:50 по объему) и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси калия в таблетках Таким образом получают 5,8 г продукта, имеющего т.пл. 133 С. Этот продукт объединяют с 0,6 г продукта, полученного в результате другой предварительной загрузки,, и растворяют в ПО мл кипящей до смеси этилацетата и циклогексана (50:

50 по объему). К полученному раство- ру добавляют 0,5, г растительной сажи - и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4°С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают 2 порциями (всего 10 мл) смеси этилацетата и циклогек- сана (50:50 по объему), охлажденной , сушат при пониженной давлении

(20 мм рт.сто, 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

состоянии, фильтрат охлаждают в течение 16 ч. Образующиеся при эт кристаллы отделяют фильтрованием, п промывают 2 порциями (всего 15 мл}

30 ацетонитрила, охлажденного до темпе ратуры , и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20°С в присутстви гидрата окиси калия в таблетках.

25 Таким образом получают 4,3 г N-4 -хлорфенил-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пир рол 1 ,2-с1тиазол-7-карбоксамид в ви кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. -187 С.

Пример 13. Нагревают в те - чение 5 ч 30 мин при 150°С раствор 16 г 7-(1-имидазолш1карбонил)-3-(3- пиридил )-1Н, ЗН-пиррол- 1 , ла и 10,2 г 2-аминопиридина в 150 м

безводного диметилформамида, после чего концентрируют полученный раств при пониженном давлении (20 мм. рт 2,7 кПа) и температуре .80°С, после чего извле кают маслообразный остато

50 500 мл дистиллированной воды. При этом образуются кристаллы..Суспензи перемешивают в течение 16 Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями .всего 300 мл

Таким образом получают 5,3 г N-фе- 55 дистиллированной воды и сушат при.

пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20°С в присутствии гидрата окиси калия в

нил-3-(3-пиридил )-1Н-ЗН-пиррол 1,2-с1 т.иазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 135 С.

.1, 12.

Пример 12. К раствору 5,1 г 4-хлоранилина и 8,1 г триэтнламина в 150 мл 1,2 дихлорэтана добавляют небольшими порциями в течение 15 мин

5 6 г хлоргидрата 7-хлорфор- мил-3-(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол L1 ,2- -(; тиазол, Раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч,, после чего разбавляют 100 мл хлористого метилена,

10 промывают 2 порциями (ЮО мл) дистиллированной воды, 2 порциями (всего 100 мл) водного раствора 2 н.гидрата окиси натрия и 5 порциями (500 мл всего) дистиллированной воды, сушат

15 над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20. мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре .

20 Таким образом получают 9 г неочищенного твердого продукта. Этот продукт растворяют в 150 мл кипяш;его ацетонитрила и добавляют к полученному раствору 0,5 г растительной сажи.

до

состоянии, фильтрат охлаждают в течение 16 ч. Образующиеся при этом, кристаллы отделяют фильтрованием, про- промывают 2 порциями (всего 15 мл}

30 ацетонитрила, охлажденного до температуры , и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 20°С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

25 Таким образом получают 4,3 г N-4- -хлорфенил-3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1 ,2-с1тиазол-7-карбоксамид в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. -187 С.

до

Пример 13. Нагревают в те- - чение 5 ч 30 мин при 150°С раствор 16 г 7-(1-имидазолш1карбонил)-3-(3- пиридил )-1Н, ЗН-пиррол- 1 ,2-с тиазо- ла и 10,2 г 2-аминопиридина в 150 мл

безводного диметилформамида, после чего концентрируют полученный раствор при пониженном давлении (20 мм. рт. с 2,7 кПа) и температуре .80°С, после чего извле кают маслообразный остаток

50 500 мл дистиллированной воды. При этом образуются кристаллы..Суспензию перемешивают в течение 16ч. Кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями .всего 300 мл)

13

таблетках. Таким образом получают 14,6 г продукта, имеющего т.пл. 141°С, Этот продукт растворяют в 75 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной са- s жи и фильтруют в горячем состоянии, фильтрат охлаждают до 4°С в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 10 мл).этанола5 охлажденного до 4°С, и 3 порциями (всего 15 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа ) и температуре в присутствии, гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают Г1, г . Й-(2-пиридил )-3-(З-пиридил )-1Н, ЗН- -пиррол I,2-с1тиазол-7-карбоксамвда в виде светло-коричневых кристаллов, 20 имеющих т,шт. 145 С.

10

12452

15

П ример 14. К раствору 3,8 т З-аминопиридкна и 8,1 г триэтштамина в 150 мл I,2-дихлорэтана добавляют небольшими порциями в течение 20 мин при температуре в пределах от 19 до 26 С 6 г хлоргидрата 7-хлорформил- -3- (З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол , 2-сТ тиазола. Полученную суспензию пере- мепшвают в течение 16 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 75 мл) 1,2-дихлорэтана, 3 порциями (всего 75 мл) окиси изо- пропила и 5 порциями (всего 150 мл) дистиллированной воды, после чего сушат на воздухе. Таким образом получают 6 г неочищенного продукта с т.пл. 210°С. Этот продукт извлекают 75 мл кипящего этанола. Полученный мутный раствор фильтруют в горячем состоянии после добавления к нему 0,5 г растительной сажи. Фильтрат- охлаждают до температуры 4 с в течение 16ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промьтают 3 порциями, (всего 15 мл) этанола затем 3 порциями (всего 45 мл) диэтилового эфира и сущат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси калия, в таблетках,

Таким образом получают .2,5 г К-3-, -пиридил-3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1тиазол-7-карбоксамида в виде белых кристаллов с т.пл. 220 С.

Пример 15. Раствор 10 г З.:1(3-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 11,2-е , s

20

10

245263 .

-тиазол-7 карбоновой кислоты и 9,9 i N,N -кар бонилдиимидазола в 160 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают Б атмосфере сухого азота при в течение 1 ч 15 мин. К полученному раствору добавляют в течение 10 мин .при 6,1 г гидразингид- рата,, После перемешивания в течение 1 ч при температуре около к реакционной смеси добавляют 100 мл диститшированной воды и отгоняют растворитель при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре . Полученный при этом твердый остаток переводят в суспензию в 400 мл дистиллированной воды. После перем:ешивания в течение 15 мин при с образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 150 мл ) дистиллированной воды, 3 порциями (всего 30 мл) этанола, охлажденного, до , и 3 порциями (всего 45 мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре С в присутствии гидра- в таблетках.

15

25

30

35

40

45

50

55

та окиси калия г

Таким образом получают 9 г неочищенного продукта с т.пл. 185 С, Этот продукт, объединенный с 3,9 г продукта, полученного при другой предварительной загрузке, растворяют в 350 мл кипящего этанола, К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют его в горячем со стоя- НИИ, Фильтрат охлаждают в течение 1-ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего -30 мл ) этанола, о:4лажденного до v;4°C, и 3 порциями (всегъ 30 f ) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получаю.т 11,2 г продук та с т.пл, 186°С. Этот продукт растворяют в 300 мл кипящего этанола. Полученный раствор охлаждают в течение 30 мин. Образуюпу еся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего 15 мл) этанола, охлажденного до , и 3 порциями (всего 15 мл) диэтилового эфира, после чего сущат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 °С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 10,4 г 3-(3-пиридил)-1Н, ЗН-пирролП ,2-с1ти- азол-7-карбоннлгидразида в виде кристаллов кремового цвета с т.пл. . ,

-

I , .

Пример 16. Раствор 5 г 3- -(3-пиридил.)-1Н, ЗН-пирролП , 2-с1ти- азол-7-карбоновой кислоты и 4,95 г N,K -карбонилдиимидазола в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляют в течение 20 мин С раствор 4,7 г 1-(-2-гидроксиэтил ) пицеразина в 50 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при , после чего к нему добавляют 40 мл дистиллированной воды. Растворитель удаляют прьи пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 45°С. Полученный при этом остаток растворяют в 350 мл

сутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 1,5 г - (2-гидроксиэтил )-1-пиперазинил-кар- бонил -3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол t1,2-сЗтиазола в форме трихлоргидрат- амоногидрата, в виде белых кристаллов с т.пл. 194 С.

10

ер 17. При температуре в атмосфере сухого азота

15

20

Прим около -20°С в течение 1 ч 30 мин перемешивают раствор 4,9 г 3-(З-пиридил )-1Н, ЗН- -пирролИ ,2-сЗтиазол-7-карбоновой кислоты и 4,9 г карбонилимидазола в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют в течение 5 мин при температуре от 24 до 27°С раствор 5,3 г 1-бензил пиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч, после-чего фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,

хлористого метилена. Полученный раст- 25 2,7 кПа) и температуре 40°С. Таким вор промывают 2 порциями (всего образом получают 13,9 г неочищенного

продукта, которьй хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-

30

40

200 мл) дистиллированн ой воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют к нему 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20-мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре . Таким образом получают 7,2 г неочищенного продукта.. Этот продукт хроматографируют на колонке диаметром 6.см, содержащей 480 г двуокиси крем- 35 ния (0,04-0,063 мм). Элюирование осу-- ществляют смесью ацетонитрила и ам- - миака (d 0,92), соотношение 9:1 по объёму, под.давлением 0,5 бар (51 кПа), собирая при этом фракции по 100 МП, при этом 15 первых фракций отбрасывают, последующие фракции концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре- 60 С. Таким образом получают 1,4 г продукта. Этот продукт растворяют в 20 мл этанола и добавляют к полученному раствору в течение 35 мин 20 мл этанольного раствора 5 н,газообразного хлористого водорода Полученную суспензию оставляют стоять в течение 3 сут при С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 10 мл) этанола и 2 порциями (всего 20 мл) диэтилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре- 20°С в при0,063). Элюирование осуществляют смесью хлористого метилен и метанола (9:1 по Объему) под давлением 0,5 бара (51 кПа), собирая фракции по 100 мл. Первые 8 фракций отбрасьшают, а следующие 9 фракций объединяют и концентрируют при пониженном давле- НИИ (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40° С, получая 9 г продукта. Этот продукт растворяют в 90 мл ацетона, к полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют. Затем к полученному раствору добавляют раствор 5,9 г щавелевой кислоты в 60 мл ацетона. Полученную dyc- пензию перемешивают при- 20°С в течение 30 мин, отделяют образующиеся , кристаллы фильтрованием, промьгоают их 5 порциями (всего 100 мл) ацетона и сушат при пониженном-давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси калия в. таблетках. Таким образом получают 12,6 г продукта, который растворяют в 250 мл дистиллированной, воды, рН полученного раствора дово- 55 дят до значения, близкого к 12, посредством добавления 10 мл 10 н,водного раствора гидрата окиси натрия, после чего его экстрагируют 3 порци-

45

0

сутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 1,5 г - (2-гидроксиэтил )-1-пиперазинил-кар- бонил -3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол t1,2-сЗтиазола в форме трихлоргидрат- амоногидрата, в виде белых кристаллов с т.пл. 194 С.

ер 17. При температуре в атмосфере сухого азота

Прим около -20°С в течение 1 ч 30 мин перемешивают раствор 4,9 г 3-(З-пиридил )-1Н, ЗН- -пирролИ ,2-сЗтиазол-7-карбоновой кислоты и 4,9 г карбонилимидазола в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К полученному раствору добавляют в течение 5 мин при температуре от 24 до 27°С раствор 5,3 г 1-бензил- пиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при 20°С в течение 16 ч, после-чего фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,

2,7 кПа) и температуре 40°С. Таким образом получают 13,9 г неочищенного

продукта, которьй хроматографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-

0

0

5

0,063). Элюирование осуществляют смесью хлористого метилен и метанола (9:1 по Объему) под давлением 0,5 бара (51 кПа), собирая фракции по 100 мл. Первые 8 фракций отбрасьшают, а следующие 9 фракций объединяют и концентрируют при пониженном давле- НИИ (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 40° С, получая 9 г продукта. Этот продукт растворяют в 90 мл ацетона, к полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют. Затем к полученному раствору добавляют раствор 5,9 г щавелевой кисло ты в 60 мл ацетона. Полученную dyc- пензию перемешивают при- 20°С в течение 30 мин, отделяют образующиеся , кристаллы фильтрованием, промьгоают их 5 порциями (всего 100 мл) ацетона и сушат при пониженном-давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси калия в. таблетках. Таким образом получают 12,6 г продукта, который растворяют в 250 мл дистиллированной, воды, рН полученного раствора дово- 5 дят до значения, близкого к 12, посредством добавления 10 мл 10 н,водного раствора гидрата окиси натрия, после чего его экстрагируют 3 порци-

5

0

ями (всего 300 мл) этилацетата. Органические экстракты объединяют, про-- мываю т 2 порциями (всего 160 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи,- фильтруют и концентрируют досуха при пониженном

, давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре v 40 С.получая 8 г продукта. Этот продукт, растворяют в 50 мл

.кипящей смеси циклогексана и этил- ацетата (80:20 по объему). Полученный раствор после добавления к нему 0,5 г растительной сажи фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры 20°С в течение З.ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (.всего 20 мл) смеси циклог.ексаженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около . в присутствии гидрата окиси калия в табЛетках, получая 8,1 г продукта с

5 т.пл. 144 С, Этот продукт, объединен ный с 5,5 г продукта, полученного аналогичным способом в другой предва рительной загрузке, растворяют в 100 мл кипящего этанола. К полученtO ному раствору, добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют его в горя- гчем состоянии. Фильтрат охлаждают до в течение 1 ч. Образующиеся кри сталлы отделяют фильтрованием, про-

(5 мывают 2 порциями (всего 20 мл) этанола, охлажд.енного до температуры и 2 порциями (всего 30 мл) ди- этйлового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мл рт.ст., 2,7 кПа)

и этилацетата (80:20 по объему) и 20 и температуре 20°С в присутствии

на

1 порцией в- .15 мл дизтилового эфира, после чего сущат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 3,6 г 7-f4- -бензил-1-пиперазинил-карбонил -3- -(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол , азола в виде белых кристаллов с т.пл. .

Пример 18. Раствор 7,4 г 3-(З-пиридил )г Ш, ЗН-пиррол 1 ,2-с тиазол-7-карбоновой кислоты и 7,3 г карбонилдиимидазола в 120 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого, азота при в течение 2 ч. К раствору добавляют д течение 15 мин при - 10 с .раствор

гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 11,8 г у-(4-.фенил-1-пиперазинил }-карбонил1 -3-(З-пиридил }-1Н, ЗН-пиррол 1,2-сЗ 25 тиазохга в виде белых кристаллов с т. пл. 14 6 С.

Пример 1,9. Раствор 4,93 г 3- (З-пиридил ), ЗН-пирролС1,2-с тиазол-7-карбоновой кислоты и 4,9 г И, И -пкарбонилимидазола в 80 кп безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 1 ч 30 мин, К полученному раствору добавляют в течение 5 мин при раствор 4,9 г -t2-пиpидил ) пиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при в течение 16 ч, после чего разбавляют при- 1 О °С 90 м

30

35

15,3 г й -фенилпиперазина в 40 мл без- . 9° мл дистиллированной воды и фильтруют, к фипдзтрату добавляют при 4°С 180 мл дистиллированной воды. К получаемой при этом суспензии добавляют 90 мл дистиллированной воды

водного тетрагидрофурана и поддерживают перемешивание.в течение 3 ч при . К реакционной смеси добавляют 30 мл дистиллированной воды и отгоия- ют растворитель при пониженном-давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре , Получаемое при этом неочищенное .масло растворяют в 100 мл кипящего ацетонитрила, к раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около в течение I ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтровани-

труют, к фипдзтрату добавляют при 4°С 180 мл дистиллированной воды. К получаемой при этом суспензии добавляют 90 мл дистиллированной воды

и перемешивают в течение ч при . Образу)щиеся кристаллы собирают фильтрованием,, промывают. 3 порция {ц, (всего 60 мл) дистиллированной воды, и сушат при пониженном давлении

50 (20 мм рт,. ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках, получая 7,05 г неочищенного продукта с т.пл. lAO c. Этот продукт растворяют в 28 мл кием, промывают 3 порциями (всего 25 мл)55 пящего этанола. К полученному раство- ацетонитрила, охлажденного , РУ добавляют 0,3 г растительной сажи и 3 порциями (всего 45 мл) диэтилово- и фильтруют в горячем состоянии, го эфира, посла чего сушат при пони- Фильтрат охлаждают при- 4°С в течеженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около в присутствии гидрата окиси калия в табЛетках, получая 8,1 г продукта с

т.пл. 144 С, Этот продукт, объединен- ный с 5,5 г продукта, полученного аналогичным способом в другой предварительной загрузке, растворяют в 100 мл кипящего этанола. К полученному раствору, добавляют 0,5 г расти, тельной сажи и фильтруют его в горя- гчем состоянии. Фильтрат охлаждают до в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, про-

мывают 2 порциями (всего 20 мл) этанола, охлажд.енного до температуры и 2 порциями (всего 30 мл) ди- этйлового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мл рт.ст., 2,7 кПа)

и температуре 20°С в присутствии

гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом получают 11,8 г у-(4-.фенил-1-пиперазинил }-карбонил1- -3-(З-пиридил }-1Н, ЗН-пиррол 1,2-сЗ тиазохга в виде белых кристаллов с т. пл. 14 6 С.

Пример 1,9. Раствор 4,93 г 3- (З-пиридил ), ЗН-пирролС1,2-с тиазол-7-карбоновой кислоты и 4,9 г И, И -пкарбонилимидазола в 80 кп безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 1 ч 30 мин, К полученному раствору добавляют в течение 5 мин при раствор 4,9 г -t2-пиpидил ) пиперазина в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при в течение 16 ч, после чего разбавляют при- 1 О °С 90 мл

. 9° мл дистиллированной воды и фильтруют, к фипдзтрату добавляют при 4°С 180 мл дистиллированной воды. К получаемой при этом суспензии добавляют 90 мл дистиллированной воды

и перемешивают в течение ч при . Образу)щиеся кристаллы собирают фильтрованием,, промывают. 3 порция {ц, (всего 60 мл) дистиллированной воды, и сушат при пониженном давлении

50 (20 мм рт,. ст., 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках, получая 7,05 г неочищенного продукта с т.пл. lAO c. Этот продукт растворяют в 28 мл ки191

ние I ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 10 мл) этанола, охлажденного до- 4°С, и 1 порцией (Ю мл) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа ) и температуре в присутствии гидрата окиси калия в таблетках. Таким образом-получают 5,7 г -7-f4-(2-пиридил)-I-пипe paзинил кapбoнил-3-(3-пиpидил ), ЗН-пирролС,2-с тиазола в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. .

Пример 20, Раствор 5 г 3-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол 1, азол-7-карбоновой кислоты и 5 г N,K- -карбонилдиимидазола в 50 мл безводног тетрагидрофурана перемешивают в токе сухого азота в течение 1 ч при С

К полученному раствору добавляют в течение 15 мин при. раствор 5,7 г 1-(2-пиримидинил) пиперазина в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Раствор перемешивают при в течение 3 ч, после чего добавляют к образовавшейся суспензии |00 мл дистиллированной воды. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 5 порциями (всего 250 мл) дистиллированной воды, 5 порциями (всего 250 мл) этанола и 5 порциями (всего 50 мл) диэтилового эфира, после чего растворяют в 250 мл кипящего этанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до г в течение 72 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 30 мп) этанола, охлажденного до 4°С, и сушат при пониженном

;давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 5,4. г 7- - 4- (2-пиримидинш1 )-1-.пиперазинил карбонил-3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с)тиазола в виде белых кристаллов, имеющих т.пл. 209 С.

Пример 21. К раствору 3,1 г 3-метоксианйлина- в 45 мл диоксаьга, нагретому до кипения, добавляют в течение Г5 мин смесь 3,8 г хлоргид- рата 7-хлорформил-З-(З-пиридил)-1Н, ЗН-пиррол I,2-с1тиазола и 2,55 г триэтиламина в 100 мл диоксана. Полученную суспензию нагревают при пе5263 20-

ремешивании в течение

2ч, после чего растворитель отгоняют при пониженном давлении

(20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и темпера- 5 туре -vi . Остаток извлекают 1 50 мп дистиллированной воды и экстрагируют

3порциями (всего 300 мл-) хлористого метилена. Органические экстракты объединяют, промывают 3 порциями

0 (всего 300 мл ) дистиллированной водЫ

4порциями (всего 200 мл) 2 н.водного раствора гидрата окиси натрия и 4 порциями (всего 400 мл) дистиллированной, воды, после чего сушат

5 над безводным сульфатом магния , добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении(20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и-температуре- 50°С, полу0 чая 5,5 г продукта, кот орый хрома- тографируют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм). Элюирова- ние осуществляют смесями этилацёта5 та и циклогексана (50:50 по объему) под давлением 0,5 бара-(51 кПа), собирая при этом фракции по, 200 мл. Первые 10 фракций, получаемых в результате элю ирования смесью этилаце-

0 тата и циклогексана (50:50 по объему-) , и 4 следующих- фракции, получаемые в результате элюирования этил- ацетатом, отбрасывают следующие 12 фракций, получаемых в результате

5 Элюирования чистым этилацетатом, .собирают, объединяют и концентрируют при пониженном давлении(20 мм рт.ст., , 2,7 кПа) и температуре 50°С, получая 3 г неочищенного продукта. Этот про40 дукт растворяют в 30 мл кипящего изо- пропанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают да температуры л 4 С в

45 течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (10 мл всего) изопропанола, охлажденного , и 2 порциями (всего 20 мл) окиси

50 изопропила, после чего сушат при пониженном давлении Т20. мм рт.ст., . 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси-калия в таб- летках.

55

Таким образом получают 1,8 г N-(3- -метоксифенил )-3-(З-пиридил )-1Н, ЗН- -пиррол 1,2-с1тиазол-7-карбоксамида.

в виде белых кристаллов, имеющих т.пл, 85 °С.Пример 22. К раствору 3,1 г 4-метоксианилина и 5,1-г триэтиламина в 50 мл I , 2--дихлорэтана добавляют в течение 15 мин при температуре в пределах от.21 до 26°С небольшими порциями 3,8 г хлоргидрата 7-хлорформил-З- -(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1ти- азола. Полученную суспензию перемешивают в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 300 мл хлористого метилена и 100 мл дистиллированной воды. Водную фазу отбрасьюают, а- органическую фазу промывают 15 0,063 мм), Элюирование осуществляют

2 порциями (всего -200 мл) дистиллированной воды, 3 порциями (ззсего 240 мл) 1 н,водного раствора гидрата окиси натрия и 3 порциями (всего 300 мл) дистиллированной воды, шат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, филь™ труют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт,ст.,2,7 кПа) и температуре около , полз чая 5,3 г неочищенного продукта. Этот продукт растворяют в 35 мл кипящего изопропа- нола. К полученному раствору добавля- .ют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до jv 4 °С в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 3 порциями (всего

15мл) изопропанола, охлажденного до w4°C и 3 порциями (всего 30 мл) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,

2,7 кПа) и температуре fv в присутствии гидрата окиси калия в таб- ., летках.

Таким, способом получают i,7 г . М-(4-метоксифенил)-3-СЗ-пиридил), ЗН-пирролС1,2-с1тиазол-7-карбоксами- да в виде кристаллов кремового цвета с Т.ПЛ-. 120°С,.

Пример 23. К раствору 3,2 г 3-хлоранилина и 5,1 г триэтиламина в 50 мл I,2-дихлорэтана добавляют в течение I5 мин при температуре в . пределах от 22 до 28°С небольшими порциями 3,8 г хлоргидрата 7-хлор- формш1-3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррсл I,2-с тиазола. Полученную суспензию перемешивают при в течение

16ч. Затем к реакционной смеси добавляют 300 мл J,2-дихлорэтана и

100 мл дистиллированной воды. Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу

20

25

30

35

этилацетатом под давлением 0,5 бара (51 кПа), собирая при этом Лракции по 100 мл. Первые 2 фракций отбрасывают, следующие 8 фракций объединяют и концентрируют досуха, при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре а/50°С. Таким способом получают 3,5 г продукта, который растворяют в 25 мл кипящего изопропа- нола. К полученному раствору добавля ют 0,5 г растительной фильтру ют его в горячем состоянии. Фильтрат ох.паж,цают в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют филь трованием, промывают 2 порциями (все го 10 мл) изопропанола, охлажденного до 4°С и 3 порциями (всего 15 мл) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) и температуре -20°С в при- .сутствии гидрата окиси калля в таблетках,,..

Таким образом получают 2,2 г И-(З 40 хлорфенил )-3- (З-пиридил )-1 Н, ЗН-пир ролС 1 ,2-сЗ.тиазол -7-карбоксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т,пл, .

П р и м е р .24, К раствору 2,7 г 0-толуидина и 5,1 т триэтиламина в 50 МП 1,2-дихлорэтана добавляют в течение 15 мин -при температуре в пре делах от 21 до 27 С небольшими циями 3j8 г хлоргидрата 7-хлорформил

° -3- (3-п.нридил )- Ш, ЗН-пиррол 1 ,2-еD тиазола. Полученную суспензию перемешивают при v20 C в течение 3 сут. Затем к реакционной смеси добавляют 300 мл 1,2-дихлорэтана и 100 мя ди стиллированиой воды. Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу промывают 2 порциями (всего 200 мл) ди- стиллированной воды, 3 порциями (все45263

22

to

промывают 3 порциями (всего 300 мл дистиллированной воды, 3 порциями

(всего 240 мл) 1н.водного раствора гидрата окиси натрия и затем 3 порциями (всего 300 мл ) дистиллированной воды5 сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении

(20 мм pT.CTi, 2,7 кПа) и температуре-« 60 С, Таким способом получают 5,5 г продукта, который хроматографи- руют на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04

этилацетатом под давлением 0,5 бара (51 кПа), собирая при этом Лракции по 100 мл. Первые 2 фракций отбрасывают, следующие 8 фракций объединяют и концентрируют досуха, при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре а/50°С. Таким способом получают 3,5 г продукта, который растворяют в 25 мл кипящего изопропа- нола. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной фильтру-: ют его в горячем состоянии. Фильтрат ох.паж,цают в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают 2 порциями (всего 10 мл) изопропанола, охлажденного до 4°С и 3 порциями (всего 15 мл) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре -20°С в при- .сутствии гидрата окиси калля в таблетках,,..

Таким образом получают 2,2 г И-(З- 40 хлорфенил )-3- (З-пиридил )-1 Н, ЗН-пир- ролС 1 ,2-сЗ.тиазол -7-карбоксамида в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т,пл, .

П р и м е р .24, К раствору 2,7 г 0-толуидина и 5,1 т триэтиламина в 50 МП 1,2-дихлорэтана добавляют в течение 15 мин -при температуре в пределах от 21 до 27 С небольшими циями 3j8 г хлоргидрата 7-хлорформил ° -3- (3-п.нридил )- Ш, ЗН-пиррол 1 ,2-еD тиазола. Полученную суспензию перемешивают при v20 C в течение 3 сут. Затем к реакционной смеси добавляют 300 мл 1,2-дихлорэтана и 100 мя ди стиллированиой воды. Водную фазу отбрасывают, а органическую фазу промывают 2 порциями (всего 200 мл) ди- . стиллированной воды, 3 порциями (всего 240 MJi) н.водного раствора гидрата окиси натрия и 3 порциями (всего 300 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния добавляют 0,5 г растительной сажи, 5 фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа ) и температуре 50°С. Таким способом получают 4,6 г продукта, который хроматографируют на колонке 10 диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм). Элюи- рование осуществляют этилацетатом под давлением 0,5 бара (51 кПа), собирая при этом фракции по 100 мл, 15 пер- 15 вых фракций отбрасывают, следующие 12 фракций, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре около 50°С. Таким способом полу- 20 чают 2,9 г неочищенного продукта, имеющего температуру плавления 85°С. Этот продукт растворяют в 25 мл кипящего изопропанола. К полученному раствору добавляют 0,5 г раститель- 25 ной ;сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают при л4°С в течение ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промьтают 2 порциями (всего 10 мл) 30 изопропанола, охлажденного До температуры около 4°С и 3 порциями (всего 15 мп) окиси изопропила, после чего сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температу- г ре 20 С Б присутствии гидрата окиси калия в таблеткахо

.

Таким способом получают 1,8 г N- (о-толил )-3- (З-пиридил )-1Н, ЗН-пир- ролП,2-с1тиазол-7-карбоксамида в 0 виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 101°С.

Пример 25. К суспензии 6,7 г хлоргидрата K,N -диметил-ь-фенилчден- амина и 13,1 г триэтиламина в 150 мл 1,2-дихлорэтана добавляют в течение 15 мин при температуре в пределах от 21 до 28°С небольшими порциями 4,8 г хлоргидрата 7-хлорформш1-1Н, ЗН-пиргидрата окиси натрия и 3 порциями (всего 300 мл) дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50 С. Таким способом получают 6,8 г неочищенного продукта, который растворяют в 90 мл кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4°С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают 3 порциями (всего 30 мл) ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4 ;С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 3 г N-(4- -HjM -диметиламйнофенил)-3-(З-пири- дил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-сТ тиазол-7- -карбоксамида в виде кристаллов свет- ло-коричневого цвета, имеющих т,пд, 196 С.

. Прим е-.р 26. Раствор 2 г 3- -(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1ти- азол-7-карбоновой кислоты и 2,1 г ,И,К -карбонилдиимидазода в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 10 мин при температуре в пределах от 20 до 25°С раствор 2,Э г 1-(4-меток- сцфенил ) пиперазина в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 30 мл дистиллированной воды и отгоняют растворитель при по- н щенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50°С. Получаемый при этом маслообразный остаток извлекают 80 мл дйстиллиро- ванной воды и экстрагируют 3 лорциярол 1,2-с тиазола. Полученную суспен- 0 (всего 200 мл) этилацетата. Орга- зию перемешивают в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляют 300 МП 1,2-дихлорэтана и 100 мл дистиллированной воды. Водную фазу от- ;брасывают, а органическую .фазу про™ мывают 2 порциями (200 мл всего) дистиллированной воды, 2 порциями ; (200 мл всего) 1 н.водного раствора

55

ничёские экстракты объединяют, промывают 3 порциями (всего 240 мл) ди-. стиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре 50°С, получая 4,5 г

гидрата окиси натрия и 3 порциями (всего 300 мл) дистиллированной воды сушат над безводным сульфатом магния добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50 С. Таким способом получают 6,8 г неочищенного продукта, который растворяют в 90 мл кипящего ацетонитрила. К полученному раствору добавляют 0,5 г растительной сажи и фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлаждают до температуры около 4°С в течение 1 ч. Образующиеся при этом кристаллы отделяют фильтрованием, промьшают 3 порциями (всего 30 мл) ацетонитрила, охлажденного до температуры около 4 ;С, и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре 20°С в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 3 г N-(4- -HjM -диметиламйнофенил)-3-(З-пири- дил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-сТ тиазол-7- -карбоксамида в виде кристаллов свет ло-коричневого цвета, имеющих т,пд, 196 С.

. Прим е-.р 26. Раствор 2 г 3- -(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 1,2-с1ти- азол-7-карбоновой кислоты и 2,1 г ,И,К -карбонилдиимидазода в 50 мл безводного тетрагидрофурана перемешиваю в атмосфере сухого азота в течение 10 мин при температуре в пределах от 20 до 25°С раствор 2,Э г 1-(4-меток- сцфенил ) пиперазина в 50 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 30 мл дистиллированной воды и отгоняют растворитель при по- н щенном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 50°С. Получаемый при этом маслообразный остаток извлекают 80 мл дйстиллиро- ванной воды и экстрагируют 3 лорция (всего 200 мл) этилацетата. Орга-

(всего 200 мл) этилацетата. Орга-

ничёские экстракты объединяют, промывают 3 порциями (всего 240 мл) ди-. стиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст,, 2,7 кПа) и температуре 50°С, получая 4,5 г

неочищенного продукта, который растворяют в 45 мл кипящей смеси цикло- гексана- и этилацетата (50:50 по объему). Полученный раствор после добавления к нему 0,5 г растительной сажи фильтруют в горячем состоянии. Фщгь- трат охлаждают до С в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промьюают 2 порциями (всего 10 мл) смеси этилацетата и циклогексана (50:50 по объему) и сушат при пониженном давлении (20 мм р т.ст., 2,7 кПа) и температуре в присутствии гидрата окиси калия в таблетках.

Таким образом получают 2,1 Г 7- - (4-метоксифенил )-1-пиперазинилкар- .бонил - 3-(З-пиридил )-1Н5 ЗН-пиррол .1,2-с тиазола в виде кристаллов кремового цвета, имеющих т.пл. 131 С.

Пример 27. Раствор 4,9 г 3- (З- пиридил )-1Н-ЗН-пиррол 1 ,2-с1тиа- зол-7-карбрновой кислоты и 4,9 г NjW -карбонилдиимидазола в 80 мл безводного тетрагидрофурана перемешивают в атмосфере сухого азота в течение 2 ч при , после чего добавляют в течение 5 мин при температуре от 25 до 29 С раствор 3 г 4-метилпиперазина.в 20 мл безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор перемешивают при м20 С в течени е 16 ч, после чего фильтруют его и-концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре , Получающийся при этом маслообразньй остаток, подвергают хроматографированию на колонке диаметром 6 см, содержащей 480 г двуоки- си кремния (0,04-0,063 мм) Элюирова- ние осуществляют смесью хлористого метилена и метанола (90:10 по объему) под давлением 0,5 бара (51 кПа), собирая при этом фракции по 100 мл. Первые 12 фракций отбрасывают, следующие 3,фракции объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около 45°С. Таким способом получают 3,7 г неочищенного продукта, который растворяют в 20 мл этанола. К полученному раствору добавляют 7 мл этанольного раствора 5 н,газообразного хлористого водорода и 140мл диэтилового эфира. Верхний слой отбрасывают, а маслообразный остаток растворяют при лх50 С в 60 мл этанольного 5 н.раствора газообразного хло- ;

ристого водорода. Полученный раствор охлам дают в течение 1 ч. Обра;.ую1циеся кристаллы отделяют фильтрованием, промываю т 2 порциями

(всего 10 мл) этанола и 3 порциями (всего 60 мл.) диэтилового эфира, после чего сушат при пониженном , давлении (20 мм рт.ст,-, 2,7 кПа) и температуре около в присутст-

ВИИ гидрата окиси калия в таблетках, способом получают 2,65 г продукта с т,.пл., 170°С 2, 4 г этого продукта переводят в суспензию в 12 мл этaнoльнo o раствора (4,5 н, )

газообразного хлористого водорода. Полученную суспензию перемешивают при Л 20°С в течение 30 мин. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрованием., промьтают 2 порциями всего

6 мл) этанола и 4 порциями (всего 40 мл) диэтилового эфира, после че-. го сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) и температуре около в присутствии гидрата окиси калия,

.Таким образом, получают 2,7 г 7- (4-метилпиперазинил )-карбонил1- -3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пирролClv -cl. тиазола в виде формы трихлоргидрата,

в виде белых кристаллов, имеющих

но

0

Пример 28. Как в примере 6,

заменяя метиламин аммиаком, можно получать 3-(З-пиридил )-1Н, ЗН-пиррол 5 С1- 2-с -7-тиазол-карбоксамид в форме белых кристаллов с точкой плавления при 210 °С,

Пример 29. Как в примере 11, но заменяя аШклмн имидазолом, можно получать 7-(I-имидазолил-карбонил) 3-(3 пиридил ) 1Н, ЗН-пиррол 1,2-сЗ тиазол в форме кристаллов кремового цвета с точкой плавления при 117. С;

а) Изучение in vitro ингибирова- ния тромбоцитной агрегации, вызванной 1-О-октадецил-2-0-ацетил-3-ns- -глицерофосфорилхолин.ом (PAP Acether).

Агрегацию тромбоцитов плазмы, богатой тромбоцитами, у кролика, вызваннллю раствором PAF-Acether при , , при перемешивании измеряют по.выЕ1ением передачи света через смесь о Лимоннокислую и свежую кровь кролика, центрифугируют при 100-Gr 5 в течение 20 мин при 15°С. При этом получают плазму, богатую тромбоцитами, которая содержит минимально 500 000 тромбоцитов/мм.

S

0

7.1

Вводят 0,2 см

полученной плазмы

в пробирку из полистирола, содержащую -стержень из мягкого, железа, покрытого силиконом, и добавляют 0,025 см буферного раствора трис- НС1 6,05 М (рН 7,4)„ Пр-обирку-силь но перемешивают и содержимое подпер.гают инкубации в течение 10 мин при З7 с, затем добавляют 0,025 раствора РАР-АС ether, при 0,1 мг/л. Передачу света плазмой измеряют в агре гаметре в течение 5 мин. Вычисляют разность ЛТМ между передачей света плазмы перед началом агрегации и передачей света, плазмы, которая наблюдалась за время t максимума передачи на кривой агрегации.

Для исследования тормозящей активности продукта по отношению к агрегации тромбоцитов, вызванд1ой PAF- Acether, заменяют 0,025 .см буферного раствора трис-НС1 0,J5 М (рН 7,4).на 0,025 см исследуемого

10

45263 -28

продукта, растворенного в том же буферном растворе. После 10 мин предварительной инкубации при 37°С добавляют раствор PAF-Acether.

Для каждой концентрации с исследуемого продукта вычисляют разность ДТр (передача света перед началом агрега ции минус передача света во время t )о Затем вычерчивают кривую, дающую зависимооть лТ от с, выраженную в мг/л реактивной среды. Точка кривой ЛТр f(c), ордината кото«ьТМрои равна -;г ,-а абсцисса соответZ ,

ствует с LC/50, представляет концентрацию продукта, вызьшающую торможение 50% агрегации, вызванной PAF-Acether.

б) Токсичность. Определяют дозу продукта ICjo которая, введенная мышам перорально, вызьшает гибель 50% из них. Данные испытаний представлены в таблице.

20