Способ получения производных пиррола или их оптических изомеров либо фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1990 года по МПК C07D209/46 C07D403/02 

СМ

Изобретение касается гетероциклических веществ и, в частности, получения производных пиррола общей формулы @ , где Y - нафтиридинил, замещенный галогеном, C₁-C₄-алкилом

R₁ - C₂-C₆-алкил (возможно замещенный ди-C₁-C₄-алкиламиногруппой, C₁-C₄-алкилкарбониламиногруппой, возможно замещенной по аминофрагменту C₁-C₄-алкилом или 2,6-диметилпиперидиногруппой, или R₁ - 3- или 4-пиперидиногруппа, или их оптических изомеров, либо фармацевтически приемлемых солей, обладающих анксиолитической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и миорелаксантной активностью, которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения - создание новых, более активных и селективных соединений указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения формулы @ , с кислотой формулы R₁-COOH в присутствии конденсирующего агента - 1,8-диазабицикло[5,4,0]-7 ундецена, в среде диметилформамида при 20°С. Целевой продукт выделяют в виде оптического изомера или переводят в фармацевтически приемлемую соль. Новые соединения проявляют указанную активность без седативного действия. 1 табл.

Изобретение относится к способу получепния новых производных пиррола общей формулы

О

гЛх-у

OCJP.

где Y - нафтиридинил, замещенный

атомом галогена, кильным радикалом;

R) Cg-Cg-алкил, возможно заме- щенный ди(С,-С4.)-алкиламино группой, С -С4-алкилкарбони. аминогруппой, аминогруппа которого может быть замещен Ci-C4 алкильной группой,

2,6-диметилпиперидиногруп- пой, или R - 3- или 4-пи- перидилогруппа, замещенная С(.-алкильным радикалом или их оптических изомеров, или фар мацевтически приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами, проявляющимися в анксио- литической, гипнотической, антиконвульсивной, антиэпилептической и мио ,релаксантной активности.

1Цель изобретения - получение новых производных пиррола,имею1 щх большую селективность действия в сравнении с известным структурт}ым аналогом.

Пример 1. В раствор 16,5 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил 1-изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, поддерживаемый

в атмосфере аргона, добавляют при температуре, близкой к 2П°С, 8,2 г хлоргидрата 3-диметиламинопропионо- вой кислоты и 16,7 г 1,8-диазабицик- ло-(5,4,0)-7-ундецена и полученную суспензию перемешивают в течение 24 при температуре, близкой к 20 с. Затем добавляют 200 см дистиллированной воды и 200 см дихлорметана. Водную суспензию разделяют путем декан- тации, затем снова экстрагируют 3 раза по 50 см дихлорметаном. Органические фазы объединяют, промывают

2раза по 50 см дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, от

фильтровывают, затем концентрируют

досуха при пониженном давлении

(2,7 кПа) при 80°С. Полученный остаток растворяют в 100 см дихлорметана и раствор экстрагируют 2 раза по 100 см водного 1 н.раствора соляной кислоты. Водные фазы объединяют, промывают 50 см дихлорметана, подщелачивают 10 н.раствором гидроксида натрия до рН, близкого к 11., и экстрагируют 2 раза 150 см дихлорметана. Органические фазы объединяют, промывают 2 раза 30 см дистиллирован- ной воды, сушат над сульфатом магния

5 10

15 20

25

о

.,,

.

35

50

5

отфильтровьгаают, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60°С. После двух последовательных перекристаллизации полученного продукта-из этанола получают 2,9 г (2-(7-хлор-1,8-нафтири- дин-2-ил)-3-оксо-1-изоиндолинил |-3- диметиламинопропионата, т.пл. 150 с. 3-Хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин- 2-ил)-1-изоиндапинон может быть получен следующим образом.

К 15,5 г З-окси-2- (7-метокси-1,8- нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона при перемешивании прикапывают 200см сульфинилхлорида. Реакционную смесь при перемешивании кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем добавляют 10,5 см диметилформамида и снова ки.;;5.тят с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего охлаждают до температуры, близ- кой к 60 С, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С. К полученному остатку добавляют 100 см дихлорметана и смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при . К полученному остаточному твердому веществу добавляют 100 см дихлорметана и перемеиквают в течение 10 мин. Нерастворимый продукт отфильтровывают и промывают 15 см дихлорметана, затем 2 раза п 25 см диизопропилово- го эфира и г:ысушивают на воздухе. Таким образом получают 12,4 г 3-хлор- 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1- изоиндолинона, не плавящегося при 300°С.

З-Окси-2-(7-метокси-1,8-нафтири- дин-2-ил)-1-изоиндолинон может быть известным способом.

Пример 2. Аналогично примеру 1 из 8,25 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8- нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона, 4,25 г хлоргидрата 4-диметиламино- бутановой кислоты и 7,6 г 1,8-диаза- бицикло-(5 4 ,0)-7-ундецена получают 4,1 г 2-(7-хлор-1,8-нaфтиpидин-2-ил)- 3-oкco-1-изoиндoлинил-4-димeтилaми- нoбyтaнoaтa, т.пл. .

Пример 3. В раствор 6,6 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2- ил)-1-изоиндолинона в 60 см безводного диметилформамида, поддерживаемый в атмосфере аргона, добавляют при температуре, близкой к ,

П р и м е р 4. Аналогично примеру 1 из 9,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8- нафтиридин-2-ил)-изоиндалинона в 100 см безводного диметилформами- да, 5,4 г хлоргидрата 1-метил-З-пи- перидинкарбоновой кислоты и 10,7 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена после осаждения в 1000 см воды, фильтрации и высуишвания на воздухе получают 11,3 г продукта т.пл. 70 С). Полученное твердое вещество растворяют в 40 см этанола. К нагретому полученному раствору добавляют раствор 3 г фумаровой кислоты в 30 см этанола. Полученный выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают, промывают 15 см этанола и высушивают при пониженном давлении (0,07 кПа) при 45 с, получая 9,8 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 -рк- с о-1 -и 3 ои нд ОЛИ НИЛ ) -1 -метил -3 -пип ери- динкарбоксилат (кислого) фумарата, т.пл. 211°С.

Хлоргидрат (1-метил-3-пиперидин)- карбоновой кислоты может быть получен следующим образом. 17,1 г этил- (1-метил-3-пиперидин)карбоксилата растворяют в 67 см водного 6 и.раствора соляной кислоты. Спустя 6 ч ки6165156

пячения с обратным холодильником раствор концентрируют досуха и остаток перекристаллизовыяают из ацетона, Получают 15,7 г хлоргидрата (1-метил- 3-пиперидин) -карбоновой кислоты, т.пл 186°С.

Пример 5. Аналогично примеру 1 из 9,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-наф Q . тиридин-2-ил)-1-изоиндапинона в

100 см безводного диметилформамида,. 5,4 г хлоргидрата 1-метил-4-пипери- динкарбоновой кислоты и 10,7 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундеце15 после двух последовательных перекристаллизации полученного остатка из этанола, а затем из ацетонит- рила, получают 5,6 г (2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил) -3-оксо- 1 -изоиндо20 линил)-1-метил-4-пиперидинкарбоксил- ата, плавящегося при 136°С, затем

25

30

35

40

45

50

55

при 15;°С,

Хлоргидрат 1-метил-4-пиперидин- карбоновой кислоты может быть получен аналогично примеру 4 (получение хлоргидрата 1-метил-З-пиперидин- карбоновой кислоты), из 8,6 г (этил)- 1-метил-4-пиперидинкарбоксилата и 33 см водного 6 н.раствора соляной кислоты. После перекристаллизации из ацетона получают 6,5 г хлоргидрата 1-метил-4-пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 23l c.

Этил-1-метил-4-пиперидинкарбокси.- лат может быть получен следующим образом. В раствор 15,7 г (этил)-4-пипе- ридинкарбоксилата в 8 см воды, поддерживаемый при TeMi ppaType, близкой к 5 С, в течение 15 мин при той же температуре добавляют 20,3 см 37%-ного (масУоб. ) раствора формальдегида, затем снова в течение 15 мин добавляют 11,5 г муравьиной кислоты. Кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают и смесь доводят до значения рН, близкого к 10, с помощью водного Юн.раствора гидроксида натрия. После экстракции 3 раза по 150 см метиленхлори- да, промывки водой органических экстрактов, высуиивания и концентрирования досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 7С°С получают 13,5 г (этил)-1-метил-4-пиперидинкар- боксилата в виде масла, используемого сырьт в последующих синтезах.

П р и м е р 6. Аналогично примеру 1 из 6,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил)-1-иэoиндoлинoнa в

70 см безводного диметилформами- да, 4,4 г хлоргидрэта 3-диизопропил- аминопропионовой кислоты и 7,45 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена и после последовательной перекристаллизации полученного остатка сначала из ацетонитрила, а затем из этанола, получают 2,7 г 3-(7-хлор-1,8-нaфти- pндин-2-ил)-3-oкco-1-изoиндoлинил)-3 диизoпpoпилaминoпpoпиoнaтa, т.пл. .

Хлоргидрат 3-диизопропиламинопро- пионовой кислоты может быть получен аналогично примеру 4 (получение 1-ме тил-3-пиперидинкарбоновой кислоты) из 5 г (этил)-З-диизопропиламинопро- пионата и 35 см водного 6 н.раствора соляной кислоты. После перекристаллизации полученного продукта из ацетона получают 2,3 г хлоргидрата 3-диазопропиламинопропионовой кислоты, т.пл. 170 с.

(Этил)-З-диизопропиламинопропио- нат может быть получен следующим образом. Вводят по каплям в течение 30 мин 18,1 г (этил)-З-бромпропиона- та в раствор 28,5 см диизопропил- амина и 40 см этанси а, поддерживае- мьЙ при . Полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывают 100 см воды и 70 см водного 4н. раствора соляной кислоты.

После промывки продукта с помощью 100 см дизтилового эфира подщелачивают до значения рН, близкого к 9, с помощью водного 4 н.раствора гидроксида натрия. Образовавшееся масло экстрагируют 3 раза по 150 см метиленхлорида. После промывки 2 раза по 100 см воды и высушивания полученный метиленхлоридный раствор концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при . Получают 11,6 г (этил)-3-диизопропш1- аминопропионата в виде масла, используемого сырым в последуюпщх синтезах.

J

Пример 7. Аналогично примеру 1 из 9,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-нaф- тиpидин-2-ил)-1-изoиндoлинoнa в 100 см безводного диметилформамида, 3,9 г 5-метилгексановой кислоты и 4,6 г 1,8-диaзaбициклo-(5,4,0)-7-yн- дeцeнa и после перекриста лпизации из этанола получают 8 г ,2-(7-хлор- 1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксо-1-изойндолинил -5-метилгексаноата, т.пл. 132°С.

П р и м е р 8. Аналогично примеру 1 из 29,7 г З-хлор-1,8-нaфтиpидин-2- ил)-1-изoиндoлинoнa в 300 см безводного диметилформамида, 13,1 г 4-ацет- амидомасляной кислоты и 13,7 г 1,8-- диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена получают, после перекристаллизации из ацетонитрила, 18 г (2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил)-3-oкco-1-изoиндo- линил) -4-ацетамидобутирата, плавящегося при .

CПример9. Аналогично примеру

1 из 9,9 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8- нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 6,7 г хлоргидрата 3-(2,6-диметилQ пиперидино)пропионоБой кислоты и 10,7 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7- ундецена получают после перекристаллизации из этанола, 6 г 2-(7-хлор-1,8 нaфтиpидин-2-ил)-3-oкco-1-изoиндo- 5 линил)-3-(2,6-диметилпиперидино)-про- пионата, т.пл. 159 С.

Хлоргидрат 3-(2,6-диметилпипери- диио)пропиЬновой кислоты может быть - получен аналогично примеру 4 (полу0 чение хлоргидрата 1-метил-З-пипери- динкарбоновой кислоты) из 12,5 г хлоргидрата (этил),6-диметил- пиперидинсЛпропионата и 35 см водного 6н. раствора соляной кислоты. Получают Хлоргидрат 3-(2,6-диметил- пиперидино)пропионовой кислоты, т.пл. .

Хлоргидрат (этшт)-3-(2,6-диметил- пиперидино)пропионата может быть

J получен аналогично примеру 6 (получение (этил)-З-диизопропиламинопро- пионата) из 18,1 г этил-3-бромпропи- оната, 27 см 2,6-диметилпиперидина и 30 см этанола. Реакционную смесь

- концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) и полученный остаток обрабатывают 50 см воды и 30 см водного 4 н.раствора соляной кислоты. Водную фазу промывают 2 раза 80 см диэтилового эфира и нейтрализуют 40 см водного 4н.раствора гидроксида натрия. Нерастворимое масло экстрагируют 3 раза 120 см диэтилового эфира, органические экстракты затем промывают 2 раза 80 см воды

5

5

и концентрируют досуха при понижен- ном давлении (2,7 кПа) при 40 с. Остаток растворяют в 190 см диэтилового эфира. В полученный раствор до91

бавляют 13,4 см 4,5н.раствора газообразного хлороводорода в диэтилогюм эфире. Продукт осаждается. отделяют фильтрованием, промывают и высушивают на воздухе, 14,4 г хлоргидрата (этил)-3-(2,6-диметилпи- перидино)пропионата, т.гш. 146 С.

Пример 1 0.Аналогично примеру 1 из 9,9 г З-у.пор-2-(7-хлор-1 ,8-наф- тиридин-2-ил)-1-изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 4,8 г 4-пропионамидобутановой кислоты и А,6 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)- 7-ундецена получают после перекрис- таллиза1щи из ацетонитрила 6,6 г 2-(7-хлор-1,8-иафтиридин-2-ил)-3- оксо-1-изоиндолинил1-4-пропионамидо- бутирата, т.пл. 179°С.

4-Пропионамидобутановая кислота может быть получена следующим образом. В течение 15 мин 10,3 г 4-амино бутановой кислоты добавляют в 10 см пропионового ангидрида при температуре, близкой к 2() с, затем 5 капель концентрированной серной кислоты (d 1,83) и нагревают при температуре около 100°С в течение 2 ч. охлаждения выкристаллизовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают 5 раз 100 см дизтилового эфира и высушивают. Получают 9,8 г 4-пропионамидобутановой кислоты, т.пл. 85-90 с.

Пример 11. Аналогично примеру 1 из 6,6 г 3-хлор-2-(7-хлор- 1,8-нафтиридин-2-ил)-1-изоиндолин- она в 60 см безводного диметилфор- мамида, 4,3 г хлоргидрата 1-изопро- пил-4-пиперидинкарбоновой кислоты и 7,1 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)- 7-ундецена получают после перекристаллизации из ацетонитрила 4,1 г твердого BenjecTBa, которое растворяют в 120 см этанола при температуре кипения с обратным холодильником (добавляют 1,03 г фумаровой кислоты в виде раствора в 20 см этанола) . После кристаллизации из ацетонитрила получают 4,9 г фумара- та 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)- 3-оксо-1-изоиндапинил-( 1 -изопропил- 4-пиперидил)-карбокислоты, т.пл. 184 С.

Хлоргидрат 1-изопропил-4-пипери- динкарбоновой кислоты может быть получен аналогично примеру 4 (получение хлоргидрата 1-метил-3-пиперидин- карбоновой кислоты) из 6,5 г хлор

10

)5

20

25

30

35

40

45

50

55

510

гидрата этил-1-изопропил-4-пипери- динкарбоксилата и 18,6 см водного 6н.раствора соляной кислоты. Псшуча- ют 4,5 г хлоргидрата 1-изопропил-4- пиперидинкарбоновой кислоты, т.пл. 260-266°С.

Хлоргидрат (этил) -1 -изопроп1п-4- пиперидинкарбоксилата может быть, получен следую1 1им образом. К раствору 6,15 г 2-бромпропана в 50 см прр- панола добавляют за 10 мин 15,7 г этил-4-пиперидинкарбоксилата при тем- ператхфе около 25 С. Реакционную смесь кипятят с обр атным холодильником в течение 48 ч, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). (Остаток обрабатывают 50 см водного 1,5н.раствора соляной кислоть и полученный раствор промывают 2 раза 100 см диэтило- гюго эфира . Водную фазу подщелачивают до рН, близкого к 9, с помощью водного 4н.расгпора ги/фоксида натрия и экстрагируют 3 раза 100 см ме- тиленулор-ида . Органическую фазу промывают , сушэт и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 40°С. Полу сенный остаток растворяют в 30 см этанола. К пол-ученному раствору добавляют 12 см 4 , 5н.раствора газообразного хлороводоро.па в диэтиловом эфире. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промыпают и высушивают. Получают 6,9 г хлоргидрата этил-1-йзопро- пил-4-пипериди11капбокситата т .пл. 195-200°С.

Пример 12. В раствор 3,9 г N-aцeтил-/3-aлaнинa в 66 см диметил- формамида добавляют 6,6 г 3-хлор- 2 -(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1- изоиндолинона. К полученной суспен- яии бежевого цвета прикапывают 3,8 г 1 8-диазабицикло-(5,4,0-)-7-ундецена и перемеишиают в течение 18 ч при температуре около 20°С. Снова добавляют 1 г N-аиетил - -аланина, затем 1 г 1 ,8-диaз:lбиIц :лo-(5,4 ,0)- 7-ундецена и перемешивают при температуре около 20 с в течение 24 ч. Реакционную смесь затем выливак/т в 1 30 см иоды. Полученное твердое вещество отделяют путем фильтрации, промывают 3 раза 25 см воды и очищают хроматографией под давлением (50 кПа) на 500 г диоксида кремния, содержа- вдхся в коло)1ке диаметром 5 см (элю- ирующее средство дихлорметан - мета

нсхп при соотношении 95:5 по объему) собирая фракции по 75 см . Фрак1щи 7-9 объединяют и концентрируют досух при пониженном давпении (2,7 кПа). После перекристаллизации полученного твердого вещества из ацетонитрила получают 3,9 г 2-(7-хлор-1,8-нафти- ридин-2-ил)-З-оксо-1-иЗОИидолмнил- 3-ацетамидопропионата, т.пл. 220 с. Ы-Ацетил-А-аланин может быть по- луче н аналогично примеру 10 (получение 4-пропионамидобутановой кислоты) из 8,9 г |3-аланина, 9,6 г уксусного ангидрида. Получают 12,9 г К-ацетил-А-аланина в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах.

Пример 13. Аналогично примеру 1 из 5 г 5-ацетамидопропионовой кислоты в 66 см диметилформамида, 6,6 г 3-хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтири- дин-2-ил)-изоиндолинона и 4,7 см 1,8-диазабицикло 45, ,0)-7-ундецена после перекристаллизации из ацетонитрила получают 3,3 г 2-(7-хлор-1,8- нaфтиpидин-2-ил)-3-oкco-1-изoиндoли- нил-5-aцeтaмидoпeнтaнoaтa, т.пл. 185 С.

5-Ацетамидопентановая кислота модет быть получена аналогично примеру 10 (пол чение 4-пропионамидобу- тановой кислоты) из 11,7 г 5-амино- пентановой кислоты и 12,6 г уксусного ангидрида. Реакционную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении (0,05 кПа), получая 6 г 5-аце- тамидопентановой кислоты в виде масла, используемого сьфым в последующих синтезах.

Пример 14. Аналогично примеру 1 получение ведут из 9,9 г 3- хлор-2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)- 1-изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 5,2 г 4-изобу- тирилбутановой кислоты и 4,6 г 1,8- диазабицикло- (5, 4 ,0)-7-увдецена. Полученный остаток перекриста.плизо-. вывают -из ацетонитрила, а затем очищают хроматографией на 130 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 3 см (элю- ирующее средство: смесь метиленхпори- да с метанолом, взятых 98:2 по объему) , собирая фракции по 25 см. Фракции 79-85 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). Полученньй остаток крис-, таллизуют путем перемешивания в дй651512

изопропиловом эфире, получая 5,5 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-ок- со-1-изоиндолинил-4-изобутирилс- ми- нобутирата, т.пл. 208°С.

4-Изобутириламинобутановая кислота может быть получена аналогично примеру 10 (йолучение 4-пропионамидо- бутановой кислоты) из 10,3 г 4-амино- Q бутановой кислоты и 15,8 г изомасля- ного ангидрида. Получают 15,5 г 4- 1 изобутириламинобутановой (масляной) i кислоты в виде масла, используемого сьгоым в последующих синтезах. J5Пример15. Аналогично примеру 1 получение ведут из 9,9 г 3-хлор- 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1- изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 6 г 1-бутиридил-4- 20 пиперидинкарбоновой кислоты и 4,6 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена. Полученный остаток очищают хроматографией на 250 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм), содержащихся в колон- 25 ке диаметром 4,2 см (элгеирумодее средство: смесь метиленхлорида с метанолом, взятым 99:1 по объему), со- бирая фракции по 70 см . Фракции 82-110 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа). полученный остаток обрабатывают при перемешивании дииэопро- пиловым эфиром, затем отфильтровывают и высуцгивают, получая 6 г 2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-ок- 5 со-1-изоиндолинил-(1-бутирил-4-пипе- ридин)-карбоксилата, т.пл. 165°С.

(1-Бутирил-4-пиперидш1)-карбоно- вап кислота может быть получена аналогично примеру 10 (получение 4- пропионамидобутановой (масляной) кислоты), из 12,9 г 4-пиперидилкар- боновой кислоты и 15,8 г масляного ангидрида. Получают 16 г (1-буТирил- 4-пиперидил)карбоновой кислоты в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах

I Пример 16. Аналогично примеру 1, получение ведут из 9,9 г 3-хлор- Q 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-1- изоиндолинона в 100 см безводного диметилформамида, 4,8 г 4-(К-метил- ацетамид)-бутановой кислоты и 4,6 г 1,8-диазабицикло-(5,4,0)-7-ундецена. Полученный маслянистый остаток очищают путем хроматографирования на 150 г диоксида кремния (0,063 - 0,2 мм), содержащихся в колонке диаметром 3 см (элюирующее средство:

0

5

5

метиленхлорид - метанол, 99,1 по объему), собирая фракции по 30 см Фракции 76-175 концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа) при 60 С и после кристаллизации из диэтипового эфира получают 3,1 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- оксо-1-изоиндолинил-4-(Ы-метипацета мидо)бутирата , т.пл. 1 .

4-(Ы-Метилацетамидо)бутановая (масляная) кислота можут быть получена следующим образом. К раствору 15,4 г хлоргидрата 4-(1 -метилзмино) бутановой (масляной) кислоты в 200 см водного 2,5н.раствора гидро сида натрия, поддерживаемому при температуре около , в течение 1 добавляют 11,8 г ацетипхлорида. Смесь снова перемешивают в течение 30 мин при , а затем подкисляют до рН, близкого к 1, с помощью водного 12н. раствора соляной кислоты, Смесь концентрируют досуха при при пониженном давлении (2,7 кПа) и полученный остаток обрабатывают 150 см эй-анола. Твердое вещество отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении при 60°С, затем остаток обрабатывают 151) см метилен- хлорида. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при и пониженном давлении (2,7 кПа) . Получают 19 г 4- (N-метилацетамидо)бутановой (масляной) кислоты в виде масла, используемого сырым в последующих синтезах

Примеры 17-21. Аналогично примеру 16, но с соответствующими исходными веществами, получают следующие продукты.

(7-Хпор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3- оксо-1-изоиндолинил-З-метилбутират, т.пл. (пример 17);

2-(7-Хпор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 оксо-1-изоиндолинилбутират, т.пл. (пример 18);

2-(7-Бром-1,8-нафтиридин-2-ил)- 3-оксо-1-изоиндопинил-5-метилгексан оат, т.пл. (пример 19);

2-(7-Метил-1-,8-нафтиридин-2-ил) - 3-оксо-1-изондолинип-5-метилгексан- оат, т.пл. I44 c (пример 20);

2-(7-Фтор-1,8-нафтиридин-2-ил)- 1-изоиндапинил-4-метилпентаноат, т.пл. (пример 21);

Пример 22. Раствор 25 мг С2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ш1)0

5

0

5

3-оксо-1-изоинлолинил -4-ацетамидо- бутирата в 10 см смеси гексана и этанола (50:50 об./об.) хроматогра- фируют в стационарной фазе, состоящей из адсорбированной (трис-фенилкар- бамат)целлюлозы на микропористор окиси кремния, находящейся в колонке диаметром 2,2 мм к длиной 25 см. Элюирование осуществляют смесью гек- гана с этанолом (50-50 об./об.) с последующим детектированием ультрафиолетовыми лучами с длиной волны 360 пт. Расход составляет 9 см /мин Постзе 20 мин элюируют лероврап(ающий , затем правовращаюп1ий изомер. Соответствующие элюаты концентрируют досуха при уменьшенном давлении (2,7 кПа) при 45 с. Получают 8 мг (7-хлор-1,8-нафтиридинил-2)- 3-оксо-1-изоинп,олинил J-4-aцeтaмидo- бyтиpaтa (-), плавящегося при 199°С, и 7 мг (7-хлор-1,8-нафтиридинил- 2)-3-оксо-1-изоиндолинил -4-ацета- милобутирата (+), плавящегося при 200 С. Рацемический (7-хлор-1,8- нaфтиpидинил-2)-3-oкco-1-изoиндo- линил T-4-aцeтaмидoбyтиpaт может быть получен аналогично примеру 8.

0

5

0

5

0 .

5

Пример 23. Аналогично примеру 22 получение ведут из 25 мг 2-(7-хлор-1,8-нафтирилинил-2)-3- оксо-1 -изоиндол11нил -4-пропионамидо- бутирата. Получают В мг 2-(7-x.riop- 1 ,8-нафтиридинил-2-)-З-оксо-1-изо- индалинил -4-пропионамидобутирата (), плавяп(егося при 205°С, и 8 мг Г2-(7-хлор-1,8-нафтирндинил-2)-3-ок- со-1 -изои1здолинил |-4-пропионамидо- бутирата (+), плавящегося при 204 С. Рацемический 2-(7-хлор-1,8-нафтири- динил-2) -З-оксо-1 -изоинд олинил 1-4-про- пионамидобутират может быть получен аналогично примеру 10.

Проводят биатогические тесты для определения токсичности.

Определяют максимальную дозу продукта (), которая, введенная мышам перорально, вызывает смерть 30% из них.

При проведении теста на сродство к центральным рецепторным участкам бензодиазепинов измеряют Р присутствии изучаемого продукта специфическую фиксацию лиганда бензодиазепино- вых рецепторов меченого тритием флу- китразепама. Если продукт обладает сродством к рецепторным участкам бензодиазепинов, специфическая фиксация лиганда уменьшается.

Эксперимент проводят следующим образом. Сменшнают промытый гомоге- нат (два центрифугирования при 50000g) всей коры головного мозга самца крысы (CD, COBS, Charlis River France) в 50 мМ буфере трис- НС1 рН 7,4 (конечная концентрация

0,1 мг протеина на 1 мл) с изучаемым продуктом в различных концентрпциях и меченым тритием флунитразепамом (конечная концентраи 1я 1,5 нМ) . Неспецифическая фиксация определяет- ся в присутствии диазепама (10 нИ) . После инкубации в течение 120 мин при 0°С каждый образец фильтруют на фильтре из стекловолокна (фильтр WHATMAN/GF/B) и удержанную фильтром радиоактивность измеряют в сцинтил- лирующей жидкости.

Таким образом определяют ClgQ , т.е. концентра1р1ю изучаемого продукта, которая ингибирует 50% специ- фической фиксации лиганда.

Для проведения теста на химические конвульсии за счет пентетразола используют мышей весом по 18-22 г. Все мыиш получают подкожно фиксиро- ванную дозу 150 мг/кг пентетразола (единичная доза, содержащаяся в 25 МП раствора на 1 кг веса мыши). Изучаемые продукты вводят перораль- но за 45 мин или за 1,5 ч до пентетразола, причем единичные дозы содержатся в объеме 25 мп на 1 кг веса мьши. Используют по 5 мышей на дозу и по 3 дозы на продукт.

После инъек11 1и пентетразола мьше

помещают в камеру, разделенную на 15 секций со стороной 13 см так, что каждая мышь остается изолированной в течение всей продолжи- тельности наблкдения. Эти камеры покрывают прозрачной пластинкой Rhodoid.Все контрольные мыши, получившие дозу 150 мг/мг подкожно пент рязола, меньше, чем в 15 мин, имеют более или менее сильные конвульсии, которые быстро становятся смертельными. Мьш1ей наблкдают в течение 30 мин после инъекции пентетразола. Считают любую мьпиь защищенную проти конвульсий, которая в интервал 30 ми не имеет конвульсий. ЭД-д продукта представляет собой дозу, которая,в апогее своего эффекта,уничтожает ко

О

0

j Q

5

вульсии, вызванные пентетразолом у 50% животных.

Проводят тест на зацепление. Этот метод состоит в подвешивании мьшш передними лапами на горизонтально натянутой металлической проволоке. В качестве мьши с депрессивным нервно-мышечным действием рассматривают всякое животное, которое не старается зацепиться после 3 попыток или которое, если оно прицепилось к проволоке, падает через 5 с или менее, чем через 5 с. Все контрольные животные легко цепляются к проволоке, остаются там прицепленными и даже совершают за 5 с или менее, чем за 5 с подтягивание, которое приводит, по крайней мере, одну из их задних лап в соприкосновение с проволокой .

Используют по 6 мьш1ей на дозу и 4-5 доз на продукт.

ЭДсд продукта представляет собой дозу, которая в апогее своего эффекта развивает депрессивную нервно-мышечную активность у 50% животных.

Полученные результаты сведены в таблицу и сравниваются с наиболее активным известным продуктом.

Из даннь х приведенных в таблице, видно что предлагаемые соединения в тесте на сродство к рецепторным участкам бензодиазепина и в тесте на конвульсию, наведенную пентетразолом, проявляют аналогичные активности, в некоторых случаях вьш1е или ниже сравниваемого продукта . Существенные отличия предлагаемых соединений От известного заключаются в невысокой седативной активности. Эту активность определяют в тесте на зацепление. Так, чем больше соотношение зацепления: ДЕ пентетразола, тем меньше седативность соединений. Поэтому предлагаемые соединения более интересны, чем известный продукт, так как будучи транквилизаторами они не дают депрессивного нервно-мышечного эффекта, которьш нежелателен для такого рода соединений.

Формула изобретения

Способ получения производных пиррола общей формулы

I /

N-Y

OCORi

Y - нафтиридинил, замещенный атомом галогена, алкильным радикалом; R 4 - C2-Cg-aлкил, возможно замещенный ди(Г,-С4)-алкил- аминогруппой, С -С4-алкил- карбониламиногруппой, аминогруппа которого может быть замещена С -С -алкильной группой, 2,6-диметилпипериди- ногруппой, или R -3- или 4-пиперидиногруппа, замещенная .-алкильным радикалом ,

их оптических изомеров, или фарвтически приемлемых солей, о т16

16515

личающийс ту общей формулы

R , - СООН,

где R имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

to

N-Y

где Y имеет указанные значения в присутствии агента конденсации, такого, как 1,8-диaзaбициклo-(5,4,0) 7-yндeцeн, в среде диметилформамида при 20 С, полученный продукт затем вьщеляют в виде оптических изомеров или переводят в фармацевтически приемлемую соль.